恶性肿瘤实验诊断学-(1)ppt课件.ppt

恶性肿瘤实验诊断学侯治富吉林大学中日联谊医院实验诊断学教研室http:/jl.nclass.org/sc82013级专业硕士理论课临床检验理论与应用学习目标学位必修课程，授予学分。学习肿瘤的研究方法。学习方法获得学分参与网络旁修，完成网络作业学习研究方法听讲座，参与网上讨论、交流对肿瘤的认识什么是肿瘤？为什么研究肿瘤？如何研究肿瘤？肿瘤标志物？什么是肿瘤？肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克克隆隆性性异异常常增增生生而形成的新生物。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。为什么研究肿瘤？为什么研究肿瘤？研究趋势和方向免疫监视功能？疫苗接种？MMR调控网络动态调控子网静态调控子网功能模块表达模块hMSH2hMSH6hMSH3hMLH1hPMS2MYCTP53KRASKRT19肿瘤筛查早期诊断？ScreeningScreeningreferstotheuseofsimpletestsacrossahealthypopulationinordertoidentifyindividualswhohavedisease,butdonotyethavesymptoms.Examplesincludebreastcancerbreastcancerscreeningusingscreeningusingmammographymammography andandcervicalcancercervicalcancerscreeningusingscreeningusingcytologycytologyscreeningmethods,includingPapsmears.Screeningprogrammesshouldbeundertakenonlywhentheireffectivenesshasbeendemonstrated,whenresources(personnel,equipment,etc.)aresufficienttocovernearlyallofthetargetgroup,whenfacilitiesexistforconfirmingdiagnosesandfortreatmentandfollow-upofthosewithabnormalresults,andwhenprevalenceofthediseaseishighenoughtojustifytheeffortandcostsofscreening.钼靶细胞学肿瘤筛查早期诊断？ScreeningforcolorectalcancerEvidencetosuggestthatsigmoidoscopymaybeeffectiveforcolorectalcancerscreening,withbenefitslastingforuptotenyears,hascomefromtwocase-controlledstudies(Selbyetal.,1992;Newcombetal.,1992).Assuchstudiescannoteliminatetheeffectofselectionbias,however,thisbenefitmayhavebeenoverestimated.Trialsarenowunderwaytoevaluateflexiblesigmoidoscopyandcolonoscopysigmoidoscopyandcolonoscopyforscreening.Severaltrialshaveevaluatedtheeffectofthefaecalfaecaloccultbloodtest(FOBT).occultbloodtest(FOBT).肿瘤诊断流程症状+体征影像学实验诊断学肿瘤诊断金标准病理学细胞形态学肿瘤标志物检查是以细胞形态学为基础大样本筛查统计推断询证分析什么是肿瘤标志物？肿瘤标志物概念：肿瘤标志物(tumor markers，TM)亦称为肿瘤标志，是指肿瘤组织和肿瘤细胞由于癌基因或抗癌基因和其他肿瘤相关基因及其产物异常表达所产生的抗原和生物活性物质。肿瘤标志物可存在于肿瘤细胞表面、胞浆、细胞核内或细胞外的体液中，能够反映肿瘤存在和生长并能区分肿瘤和非肿瘤的生化物质。检测肿瘤标志物的意义检测肿瘤标志物的存在或量变可以提示肿瘤的性质，还可以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。本章主要学习内容和要求本章主要学习内容和要求本章主要学习内容和要求本章主要学习内容和要求主要学习内容主要学习内容主要学习内容主要学习内容要求要求要求要求基本概念基本概念基本概念基本概念肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类常用的肿瘤标志物常用的肿瘤标志物常用的肿瘤标志物常用的肿瘤标志物 掌握掌握掌握掌握 第六章第六章 恶性肿瘤的实验诊断进展恶性肿瘤的实验诊断进展 常见肿瘤的实验诊断常见肿瘤的实验诊断熟悉熟悉熟悉熟悉了解了解了解了解肿瘤标志的发展概况肿瘤标志的发展概况肿瘤标志的发展概况肿瘤标志的发展概况 肿瘤的分子诊断肿瘤的分子诊断肿瘤的分子诊断肿瘤的分子诊断 第一节 肿瘤标志的发展概况 一、肿瘤标志的发展史 肿瘤标志的发展主要分为五个阶段,我国肿瘤标志发展的起步相对较晚，为了促进我国肿瘤标志研究和应用的发展，20世纪80年代末，国内从事肿瘤标志研究和应用的科技工作者积极开展这一领域的科研工作。经过国内从事肿瘤标志研究、开发、应用的科学工作者的不懈努力，国内肿瘤标志的研究和应用方面取得了巨大进步。二、肿瘤标志物概念 肿瘤标志物(tumor markers，TM)亦称为肿瘤标志，是指肿瘤组织和肿瘤细胞由于癌基因或抗癌基因和其他肿瘤相关基因及其产物异常表达所产生的抗原和生物活性物质。肿瘤标志物可存在于肿瘤细胞表面、胞浆、细胞核内或细胞外的体液中，能够反映肿瘤存在和生长并能区分肿瘤和非肿瘤的生化物质。检测肿瘤标志物的存在或量变可以提示肿瘤的性质，还可以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。三、肿瘤标志物分类（一）一般分类 肿瘤标志物的一般分类分为细胞标志细胞标志和体液标志体液标志,这种将肿瘤标志简单分为细胞和体液标志不够全面，目前也不是常用的分类方法。（二）肿瘤抗原与肿瘤标志的分类 目前用免疫生物学分析方法，从体液或细胞组织中鉴定出各种肿瘤标志，目前临床上应用的多为这类标志，通常分为免疫细胞检测的人类肿瘤抗原、抗体检测的肿瘤相关抗原和用重组cDNA表达克隆技术检测的人类肿瘤抗原。四、肿瘤标志生物学意义基于单克隆抗体技术的快速发展，通过用抗体筛选肿瘤cDNA表达文库、酵母双杂交、免疫共沉淀、双向电泳、质谱技术等方法，陆续发现了一批有癌症诊断价值的标志物。1.可用来限止、追踪、控制肿瘤细胞生长。2.有助于更深入地研究肿瘤生长、分化和发生的机制。3.一些肿瘤标志与人胚胎组织和细胞发生和生长有关。五、肿瘤标志物测定的评估标准从方法学来看，肿瘤标志物测定方法很多，以放射免疫测定法、酶联免疫测定法、化学发光免疫测定发为主。每种方法都有自己的精密度和重复性，可是从临床免疫测定的全国室间质量评价结果来看，肿瘤标志定量测定表现出较较大大的的离离散散度度，这使得试剂和仪器的标准化问题成为了一个很重要的方面。试剂和仪器的标标准准化化对保证肿瘤标志临床免疫测定的准确性是必不可少的。六、肿瘤标志物测定方法 1免疫学技术 将免疫学抗原抗体反应的特异性和标记物的敏感性相结合，主要包括酶联免疫分析技术（ELASA）、放射免疫测定（RIA）等。已广泛应用于临床检测肿瘤标志物。2免疫组化技术 将免疫化学技术、组织病理学技术和分子生物学技术结合在一起的新兴检测技术，可从形态学上阐明细胞分化、增殖和功能变化的情况，对判断肿瘤组织类型及评估预后有重要价值。3流式细胞术 可用于分析肿瘤细胞的免疫表型、测定DNA含量及分析细胞周期、分析细胞功能等。但价格昂贵，难以全面推广。4基因诊断技术 利用DNA重组技术，通过分析基因的结构以及功能的改变来对相关疾病进行诊断和研究。可通过PCR法、基因芯片技术等检测肿瘤基因，灵敏度较高。目前正由实验室研究向临床应用发展。第二节 肿瘤标志物的临床检测项目 一、胚胎抗原类肿瘤标志物 胚胎抗原类物质是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失或仅存极微量。在癌肿患者中这些胚胎抗原重新出现。在20世纪60年代发现的A AF FP P和和C CE EA A至今仍是常用的胚胎抗原类肿瘤标志物。1甲胎蛋白（-fetoprotein，AFP）AFP是一种胚原蛋白，它是胎儿发育早期主要由胚胎卵黄囊和肝细胞合成的一种糖蛋白（-球蛋白)，在人出生两年后基本处于关闭状态。在原发性肝癌早期阶段就有所升高，故被当作诊断肝癌的金标准。在排除活动性肝病、生殖腺胚胎瘤和妊娠等情况下，若AFP定量500(或400)g/L持续持续4周，或200g/L持续持续8周，而谷丙转氨酶（SGPT）正常结合临床表现则可诊断原发性肝癌。2癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）CEA是一种糖蛋白，在结肠癌、直肠癌、肺癌、胰腺癌病人的血清、血浆及各种体液中，都可检测出CEA的增高，但它是结直肠癌的首选肿瘤标志物。然而吸烟、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病病人血清中CEA也会升高，故不是恶性肿瘤的特异性标志。CEA测定有助于辅助诊断、判断预后和疗效检测，但其假阳性和假假阳性和假阴性都较高阴性都较高。二、糖类抗原肿瘤标志物 正常细胞表面存在大量糖蛋白，但当细胞恶变后，糖基化酶被激活，细胞表面的糖蛋白也发生变异，成为一种肿瘤标志物，根据其化学组分被称为糖类抗原肿瘤标志物。1高分子粘蛋白类肿瘤标志物：CA125、CA15-3、CA549、CA27-29、DU-PAN-2等，主要由哺乳动物上皮细胞分泌。是乳乳腺腺癌癌的重要生物学指标。2血型抗原肿瘤标志物：CA19-9、CA19-5、CA50、CA72-4、CA242 等，此类抗原标志物的命名没有规律，常用检测方法是单克隆抗体法，是唾液酸岩藻糖的衍生物，常为消消化化道道肿肿瘤瘤的标志。三、酶类肿瘤标志物 酶及同工酶是最早出现和使用的肿瘤标志物之一。酶类标志物有如下特点：1.特特异异性性不不高高；2.肿瘤的发生、发展涉及全身多多种种酶酶类类；3.同功酶的分析的应用提高了酶标志的敏感性和脏器特异性；4.酶类标志物的敏感性较高，但其特异性较低 5.酶的活性测定受多种因素影响和干扰，稳稳定定性性较较差差。1.前列腺特异性抗原（PSA）PSA是一种由前列腺上皮细胞分泌的单链糖蛋白，具有糜蛋白酶活性，在血清中主要有两种存在形式：一种是游离型的PSA（F-PSA），另一种是与1-抗糜蛋白酶（ACT）结合的PSA（PSA-ACT）。PSA作为前列腺癌前列腺癌的特异性标志物，对前腺癌的诊断特异性达9097。被认为是最有价值的前列癌的肿瘤标志物，被广泛应用于前列腺癌的筛选、诊断及治疗后的监测。2前列腺特异性酸性磷酸酶（PAP）PAP是前列腺分泌的一种含两条肽链的糖蛋白酶，测定前列腺癌的特异性比特异性比PSAPSA高高，但灵敏度较低灵敏度较低，PAP和PSA联联合使用合使用可提高诊断的阳性率。1987年，美国国立癌症研究所（NCI）协调会议认为，PAP有助于鉴定有转移的病人，而对非转移的效果远不及前列腺特异性抗原。3神经元特异性稀醇化酶（NSE）神经元特异性烯醇化酶（NSE）是神经母细胞瘤的肿瘤标志物，由于SCLC是最常表现由神经内分泌性质的肿瘤，目前NSE也是SCLC最敏感最特异的肿瘤标志物。NSE作为神经母细胞瘤神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的测定对于监测疗效和预报复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义。小细胞肺癌小细胞肺癌(SCLC)患者血清NSE检出的阳性率可高达65%100%，目前已公认为NSE可作为SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物，有报道；NSE水平与SCLC转移程度相关；但与转移的部位无关；NSE水平与其对治疗的反应性之间也有一个良好的相关性。4碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase,ALP）碱性磷酸酶异常见于原发和继发性肝癌、胆道癌肝癌、胆道癌，在白血病、前列腺癌、淋巴瘤白血病、前列腺癌、淋巴瘤中ALP也会有所升高。ALP及其同功能酶结合结合，可提高诊断的特异性和敏感性。动态动态的观测ALP及其同工酶的变化可以有助于判断预后。另外，在精原细胞瘤精原细胞瘤中，胎盘碱性磷酸酶阳性率在初次诊断者中为3%，在发生转移者中为75%。一期精原细胞瘤病人偶尔可有PLAP增高，而AFP结果正常时，则可提示为精原细胞瘤。四、激素类肿瘤标志物 激素是一类由特异的内分泌腺体或散在体内的分泌细胞所产生的生物活性物质，当此类细胞发生癌变时，就会使所分泌的激素量发生异常，此为正位激素正位激素异常：而正常情况下不能分泌激素的细胞，如若转化为肿瘤细胞后产生的激素或能产生激素的细胞癌变后，分泌其他分泌细胞所产生的激素，则为异位激素异位激素。如小细胞肺癌分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)。1降钙素(calcitonin，CT)降钙素是由甲状腺滤泡细胞合成、分泌的一种由32个氨基酸组成的单链多肽激素，故又称甲状腺降钙素。分子量约为3.5kD，半衰期412分钟。正常情况下它的靶器官是骨、肾和小肠，它在血清钙升高时分泌，抑制钙从骨中释放，增加尿磷，降低血钙和血磷。CT常用于筛查甲状髓样瘤患者的无症状家族成员，甲甲状状腺腺髓髓样样癌癌患者的CT一定会升高，但由于其半衰期短，且CT和肿瘤大小、浸润、转移有关，如甲状腺癌或肺癌手术后，血清CT仍持续升高，则说明有残余的肿瘤组织形成，预后较差。此外类类癌癌、肺肺癌癌、肾肾癌癌、肝肝癌癌、消消化化道道癌癌等恶性肿瘤中CT也有所升高；肺部疾病、甲状旁腺功能亢进、恶性贫血、胰腺炎和急、慢性肾功能不全等非肿瘤性疾病也可升高。孕妇和儿童因骨骼生长，血清降钙素水平增高，女性停经后血清降钙素水平下降。2人绒毛膜促性腺激素(hCG)人绒毛膜促性腺激素是由胎盘滋养细胞分泌的一类糖蛋白类激素，在正常妊娠妇女血中可检测到。当胎盘绒毛膜细胞恶变为恶性葡萄胎恶性葡萄胎后，HCG会异常升高（100滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌HCG异常升高），可达100万UL。部分乳腺癌、胃肠道癌、黑素瘤、卵巢癌、睾丸癌乳腺癌、胃肠道癌、黑素瘤、卵巢癌、睾丸癌等恶性肿瘤中HCG亦会升高；当子宫内膜异位症、卵巢囊肿、肝硬化、十二指肠溃子宫内膜异位症、卵巢囊肿、肝硬化、十二指肠溃疡、炎症疡、炎症等非肿瘤状态中也可见HCG轻度异常。3儿茶酚胺类物质(catecholamines，CA)儿茶酚胺类物质是由肾上腺髓质中的一些交感神经节纤维末梢终止髓质细胞（即嗜铬细胞）产生和分泌的，既是激素又是神经递质。包括肾上腺素、去甲肾上腺素、香草扁桃酸(VMA)、多巴胺、高香草酸（HVA）等。促肾上腺皮质激素(ACTH)为儿茶酚胺类相关性物质，由垂体前叶促皮质素细胞分泌，含39个氨基酸，相对分子质量4.5kD。儿茶酚胺类肿瘤标志物常被认为神神经经母母细细胞胞瘤瘤、神神经经节节瘤瘤和和嗜嗜铬铬细细胞胞瘤瘤的标志物。大部分肺肺癌癌患者ACTH亦增加，多为相对分子质量为23.6kD的无生物活性的大分子ACTH，但与小相对分子质量的ACTH一样同样可以生成黑色素细胞刺激素。约70%神经母细胞瘤患者均VMA增高，在四期神经瘤患者VMA/HVA的比值可作为预后评价指标。同时是嗜铬细胞瘤诊断的首选标志物，但由于增高程度不明显故需同时测定尿中的儿茶酚胺和变肾上腺素。目前使用高效液相的紫外检测仍是最有效的方法之一。5乳酸脱氢酶 乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase,LD）是糖代谢中的主要酶，催化乳酸变成丙酮酸的氧化反应，在人体中分布广泛，当细胞受到肿瘤侵袭，LD会从细胞中释放出来，使血清中含量升高。乳酸脱氢酶在肝癌、胰腺癌、前列腺癌、淋巴瘤肝癌、胰腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等恶性肿瘤中均可检测到。另外，在肝炎、心肌梗死、肝硬化肝炎、心肌梗死、肝硬化等非肿瘤疾病中亦可增高。由于各组织中的LD含量较高，微量损伤微量损伤即可使血清LD的升高，故敏感性强，为早期发现无症状肿瘤病人提供线索。五、某些蛋白质类肿瘤标志物 蛋白质肿瘤标志物是最早发现的肿瘤标志物，特异性差。但检测方法较容易故作为常规检测项目。常见的蛋白类肿瘤标志物有2 2微微球球蛋蛋白白、铁铁蛋蛋白白、本本周周蛋蛋白白、C C多多肽肽、甲甲状状腺腺球球蛋蛋白白等。（一）2微球蛋白 2微球蛋白是由淋巴细胞产生的一种由100个氨基酸残基组成的单链多肽小分子蛋白质，可自由通过肾小球滤过，正常情况下可被肾小管全部吸收，故尿液中含量极低。在原发性肝癌、肺癌、骨髓瘤肝癌、肺癌、骨髓瘤等患者的血液及尿中2微球蛋白均有所升高。但在某些炎症炎症性疾病或肾小球滤过功能减低的血清中也会异常增高，故在诊断时应排除此情况。另外在肿瘤早期，血清中的2微球蛋白就会明显的高于正常值，故有助于鉴别良、恶口腔肿瘤。（二）铁蛋白 铁蛋白于1937年首先分离出来，是一种脱铁蛋白组成的具有大分子结构的糖蛋白，由24个亚单位聚集组成，相对分子量为450000.某些肿瘤细胞可合成并释放铁蛋白。在肝癌、肺癌、乳腺癌肝癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤状态时，酸性同分异构体铁蛋白会异常性增高，而色素沉着、炎症等非肿瘤状态下铁蛋白也会升高。（三）本周蛋白 尿本周蛋白是最早发现的肿瘤标志物，于1963年被证实尿本周蛋白为免疫球蛋白的轻链成分，当沉淀系数为3.6s，分子量为45000时属于游离轻链双体，而沉淀系数为1.8s，分子量为22500时，多属于单体。本周蛋白是多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤的典型标志物。但目前已被血和尿中轻链成分的检测所取代。六、基因类肿瘤标志物 随着分子生物学的发展，癌基因和抑癌基因的检测已成为肿瘤临床诊断的新一代标志物。通过显色技术，在同一反应体系中患者血清与基因类肿瘤标志物试剂进行显色，大大提高了检测的敏感度，可以快速、准确、早期发现肿瘤。（一）癌癌基基因因肿瘤标志物 癌基因是指在自然或实验条件下，具有潜在诱导细胞恶性转化的基因。以ras基因家族及其表达产物和myc基因家族及其表达产物为主。1.ras基因家族及其表达产物 ras基因是一种原癌基因，其基因编码产物为p21ras蛋白，其本质为膜相关的G蛋白，具有GTP酶的活化性，可水解GTP生成GDP，参与信号传导。作为原癌基因的ras基因被激活以后就变成有致癌活性的癌基因。当机体发生肿瘤时，编码p21ras蛋白的第12、13及61位氨基酸的核苷酸可以发生点突变，突变型的蛋白无法将GTP水解为GDP。在乳腺癌、结直肠癌、肺癌、髓性白血病患者中可检测到ras基因家族及其表达产物异常升高。2.myc基因家族及其表达产物 myc基因属于编码核蛋白的癌基因，编码一种与细胞周期调控有关的核内DNA结合蛋白。myc基因家族及其产物可促进细胞增殖，永生化，去分化和转化等，在多种肿瘤形成过程中处于重要地位。myc基因家族中的3个成员对肿瘤形成及在肿瘤类型方面存在差异。目前认为，C-myc的扩增与肿瘤发生与转归密切相关，N-myc的扩增对肿瘤的预后判断有意义，L-myc扩增与肿瘤的易患性和预后在不同的肿瘤中表现不一样。近年来的研究表明，myc基因产物，尤其是c-myc在诱导细胞凋亡过程中也起重要作用。myc基因过度表达，见于各种肿瘤，如肺癌，胃癌，乳腺癌，结肠癌，宫颈癌，某些神经母细胞病，粒细胞性白血病，视网膜母细胞瘤，成骨肉瘤，软骨肉瘤，脊索瘤，脂肪肉瘤，横纹肌肉瘤，何杰金氏病及头部肿瘤等都有myc基因的扩增或过度表达。（二）抑癌基因抑癌基因 抑癌基因指对正常细胞增殖起负调节作用的基因。此类基因丢失、实火或变异时，会促使细胞失控而恶性生长。常见的抑癌基因类肿瘤标志物有RB基因及其表达产物、p53基因及其产物、NF-1等。1.RB基因及其表达产物 RB基因是世界上第一个被克隆和完成全序列测定的抑癌基因。Rb蛋白分布于核内，是一类DNA结合蛋白。Rb蛋白的磷酸化去磷酸化是其调节细胞生长分化的主要形式，在细胞周期的G0、G1期，它表现为去磷酸化，在G0、S、M期则处于磷酸化状态。RB是首先在儿童视网膜母细胞瘤研究中发现的，此类细胞中染色体13q14缺失。此后在膀胱癌、乳腺癌及肺癌中同时发现此基因丧失或失活。近期研究表明RB基因还与卵巢癌有关。2.p53基因及其产物 p53基因是一种抑癌基因，编码393个氨基酸蛋白,分子量为53KD，在停泊生长或非转化细胞中P53mRNA水平很低，但刺激胞液后mRNA显著增加.持续生长的细胞，其mRNA 水平不随细胞周期而出现明显变化，但经诱导分化后mRNA水平降低，部分是转录后调控。p53的突变可见于50%的人类恶性肿瘤中，属最常见基因改变。乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌等均可发现p53基因突变。第三节 常见肿瘤的实验诊断 一、肺癌 肺癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率已居恶性肿瘤的首位。目前常用的肿瘤标志物有神神经经元元特特异异性性烯烯醇醇化化酶酶（N NS SE E）、癌癌胚胚抗抗原原（C CE EA A）、细细胞胞角角蛋蛋白白、碳碳水水化化合合物物抗抗原原（C CA A）、鳞鳞状状细细胞胞癌癌相相关关抗抗原原（S SC CC CA A）等。二、肝癌 原发性肝癌：原发性肝癌(Hcc)是一种常见的恶性肿瘤，其恶性程度极高，在全球范围内它在男性恶性肿瘤发病率中居第七位，女性居第九位。目前文献已报道的肝癌标志物达数十种之多，主要为AFPAFP、谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶(GGT)(GGT)及其同工酶、岩藻糖苷酶及其同工酶、岩藻糖苷酶(AFU)(AFU)、异常凝血酶原异常凝血酶原(AP)(AP)、铁蛋白和酸性铁蛋白、铁蛋白和酸性铁蛋白等。三、结直肠癌 结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，发生率仅次于胃癌和食道癌。好发部位为直肠及直肠与乙状结肠交界处，占60。癌胚抗原癌胚抗原(CEA)(CEA)是检测直肠癌的较特异的最常用的标志物，CAl9-9CAl9-9、CA242CA242、CA50CA50和和TIMP-1TIMP-1也是临床常见的用于判断结肠癌预后的肿瘤标志物，但是特异性和灵敏性都远远不及CEA。建议与CEA联合检测，可大大提高特异性和灵敏性。四、乳腺癌 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的710%，通常发生在乳房腺上皮组织，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。目前检测乳腺癌常用的标记物有：CAl53CAl53、端粒酶、端粒酶、环氧化酶、钙黏蛋白以及环氧化酶、钙黏蛋白以及c-erbB2c-erbB2基因基因 、nm23nm23基因、基因、p53p53基基因因等基因标志物。肿瘤分子标志物研究进展肿瘤标志物的作用已由最初的发现和诊断肿瘤，发展到现在应应用用于于治治疗疗和和监监测测肿肿瘤瘤预预后后。迄今为止，发现的肿瘤标志物已超过200种，临临床床常常用用的的达达4 40 0余余种种。肿瘤标志物除用于肿瘤诊断外，还可以其为靶，进行肿瘤的靶靶向向治治疗疗及及免免疫疫治治疗疗，有关这方面的研究已成为热热点点。而生生物物芯芯片片技术的发展，为肿瘤标志物的研究和应用提供了一个广泛的技术平台。The Great ProstateMistake 关于前列腺的重大错误理查德埃布林（RichardAblin）教授纽约时报自1994年，PSA经美国食品和药品管理局（FDA）批准作为前列腺癌检测最常用指标，全美每年用于PSA筛查的单项费用已超过30亿美元，但该检测对前列腺癌的预测效率“几乎不比投掷硬币决定更高”。在国会寻找各种途径压缩医疗系统成本的今天，改变这种以PSA来筛查前列腺癌的手段，“将为国家医疗体系节省大量的费用。”PSA检查“绝对不应用于筛查大于50岁的全部男性”Ablin教授认为：“相关药物企业对PSA检测的过分强调和推广，以及对前列腺癌意识的倡导，很有可能是受到了利利益益的的驱驱动动”，而“前列腺癌意识”的强化可能会为个人和社会带来许多压力。美国男性一生中罹患前列腺癌的概率为16%，而大多前列腺癌具有缓慢的生长方式和低度的侵袭行为，真正的致死率仅为3%。换句话说，男性若有幸活到老年，他们更可能死于其他疾病，而不是死于前列腺癌。他同时指出，不应否定PSA检测的重大意义。当对治疗后的前列腺癌患者进行随访时，如果发现PSA水平出现快速升高快速升高，则提示前列腺癌的复发。同样，对于有前列腺癌家族史的男性进行定期PSA监测，若PSA水平出现急速升高，往往提示肿瘤的发生。Ablin教授说：“我从未想到，自己的发现在40年后会导致利益驱动下的公共卫生灾难”，“医学界必须面对现实，并且停止停止PSAPSA检测的不恰当使用检测的不恰当使用，这样能节省数十亿美元，并且能够从那些不必要的治疗中拯救数十亿男性”。他充满信心地指出，医学界的观点“正慢慢地向反对正慢慢地向反对PSAPSA检测转变检测转变”。Ablin教授还援引了3月公布的美国癌症学会指南最新版本作为支持，敦促更加谨慎地使用PSA检测。另外，他提到，美国预防科学院美国预防科学院已经得出相同结论，即“没有充分证据推荐行没有充分证据推荐行PSAPSA常规筛查常规筛查”。3月11日，Ablin教授再次发表观点，认为曾经令人类为之深受鼓舞的前列腺癌预测的最常用手段PSA筛查，已成为一个“耗资巨大的公共卫生灾耗资巨大的公共卫生灾难难”。随后，多位泌尿外科学界的知名人士对PSA及PSA筛查发表了各自的观点。来自劳伦斯堪萨斯大学、美国泌尿学会（AUA）发言人思拉什（Thrasher）承认，“仅靠PSA检测确实不能很好地预测前列腺癌”。而对于AUA推荐的PSA最佳适用准则，他解释说，泌尿外科医师对PSA检测结果的解释应和其他危险应和其他危险因素结合分析因素结合分析，如健康状况、年龄、并发症、PSA变化速度（PSA-V）、体格检查等。他指出：“我不希望人们放弃PSA检测这种筛查方法，甚至逐渐将其遗忘”。他在接受MedscapeOncology（Medscape肿瘤学）的采访时，就PSA筛查的必要性也发表了相同阐述，即“我们不能仅依靠我们不能仅依靠PSAPSA检测的单项结果来预测前列检测的单项结果来预测前列腺癌，综合其他信息进行解读非常重要腺癌，综合其他信息进行解读非常重要。”AUA的主席比申（Bueschen）教授针对Ablin的观点指出，“关于前列腺癌的检测和诊断，AUAAUA不主张每年都大规模不主张每年都大规模地进行地进行PSAPSA检测，也不支持常规活检检测，也不支持常规活检”，“关于前列腺癌检测的争论焦点，不应该放在PSA检测本身，而应该关注如何解读检查结果和确定治疗方案。”据MedscapeOncology最近的报道，“AUA认为，若建议若建议和解释恰当，和解释恰当，PSAPSA检测可能为诊断、风险评估以及治疗后检测可能为诊断、风险评估以及治疗后监测等提供基本信息监测等提供基本信息”。另外，许多曾支持早期筛查的研究者，包括斯坦福大学泌尿外科专家斯塔米（Stamey）在内，也转而反对将PSA检测列入体检筛查项目。美国癌症学会和美国预防医学会也美国癌症学会和美国预防医学会也对将对将PSAPSA作为常规筛查投了反对票作为常规筛查投了反对票。曾经倡导PSA筛查的FDA则仍对这项检查作为常规前列腺癌筛查项目持乐观态度，认为通过PSA筛查检出了3.8%早期无症状的前列腺癌患者，检出率高于传统的直肠指检，并可减少患者痛苦。循证医学证据2009年，新英格兰医学杂志（NewEnglJMed）发表了两两项项分别在欧洲和北美独立完成、迄今最最大大规规模模的的P PS SA A筛筛查查评评估估研研究究。美国研究显示，在在过过去去的的7 7 1 10 0年年间间开开展展的的P PS SA A筛筛查查并并未未减减少少5 55 5岁岁以以上上前前列列腺腺癌癌患患者者的的死死亡亡率率；而欧洲研究则提示，通过推广PSA筛查虽使前列腺癌的死亡率略有下降，但极大地增增加加了了社社会会医医疗疗成成本本，即治疗48例患者才有机会使1例患者的生存期延长，而其余47例筛查结果为阳性的患者则很有可能因接受内分泌治疗而不再拥有性生活，或由于接受手术治疗而影响终身排便。文章指出，经PSA筛查而诊断为前列腺癌的患者正遭受着“过过度度治治疗疗”的的伤伤害害。甲胎蛋白诊断原发性肝癌准确性的系统评价AFP400g/L组特异度最高，但敏感度最低。AFP400g/L组阳性似然比值及诊断优势比值低于200g/L组。结论：AFP400g/L作为原发性肝癌诊断标准值得商榷，我们初步认为原发性肝癌AFP诊断值200g/L优于400g/L。国内癌胚抗原检测诊断非小细胞肺癌的系统评价国内癌胚抗原检测诊断非小细胞肺癌的系统评价Meta分析金标准：病理诊断结论：血清CEA对NSCLC总体诊断敏感性较低，特异性较高，对腺诊断有效性优于鳞癌。血清CEA对诊断NSCLC有一定参考价值。但国内检测NSCLCCEA的诊断性试验文献质量不高，上述结果需更多高质量研究结果予以证实。思考题1.什么是肿瘤标志物？2.常用的肿瘤标志物有哪几类？3.AFP测定的参考值及临床意义是什么？4.CEA测定的参考值及临床意义是什么？5.在在临临床床工工作作和和科科学学研研究究中中，如如何何正正确确理理解解、选选用用肿肿瘤瘤标标志志物物？（循循证证医医学学证证据据、多多指指标标联联合合？）备选课程：临床检验理论与应用备选班级：2014级研究生