晚期肝细胞癌的系统治疗及其进展ppt课件.pptx

晚期肝细胞癌的系统晚期肝细胞癌的系统治疗及其进展治疗及其进展南京八一医院全军肿瘤中心秦叔逵南京八一医院全军肿瘤中心秦叔逵二0一六年p肝细胞癌的流行病学概述p肝癌系统治疗的主要策略基础肝病管理基础肝病管理分子靶向治疗分子靶向治疗系统系统(全身全身)化疗化疗p当前研究热点和发展方向 提 纲全球肿瘤患者发病情况pp20152015年年2 2月月3 3日，日，WHOWHO发布发布全球肿瘤报告全球肿瘤报告20142014WorldHealthOrganization.Worldcancerreport2014u预计未来20年，新发肿瘤病例会增加70，有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增肿瘤病例高居全球第一位全球肿瘤患者死亡情况WorldHealthOrganization.Worldcancerreport2014p2015年2月3日，WHO发布全球肿瘤报告2014中国是HCC的高发国家GLOBOCAN2012(IARC)p全球每年新发HCC，中国占到55%；p全球因HCC死亡的患者中，也有50%发生在中国；p中国的HCC具有许多特殊性，明显地与欧美不同。东亚和非洲为高发区尤其是中国、日本、韩国）东亚男性的发病率达到31.9/10万，女性达到了10.2/10万北欧和大洋洲是发病较低的地区北欧等地发病率地区仅为4.6/10万，女性1.9/10万美洲和西欧为发病率居中的地区中国HCC发病率和死亡率高 020406080结直肠癌肝癌食管癌胃癌肺/支气管癌37.6346.647.7967.9173.3320152015年我国发病率最高的年我国发病率最高的五种癌症五种癌症年龄标年龄标化新发病例数（万）化新发病例数（万）20152015年年我国死亡率我国死亡率最高的最高的五种癌症五种癌症020406080结直肠癌食管癌肝癌胃癌肺/支气管癌19.137.542.249.861.02年龄标年龄标化死亡例数（万）化死亡例数（万）Jie Jie He,He,et al.CA Cancer J Clin.2016 Jan 25.et al.CA Cancer J Clin.2016 Jan 25.Farazi PA,DePinho RA.Nat Rev Cancer.2006;6:674-687.慢性肝病肝硬化HCC的病理学特征损伤肝细胞增殖性捕获星状细胞激活中度基因不稳定显著基因不稳定P53 或其他基因的缺失NORE1A,Rb,p16,p21缺失肝细胞癌萎缩性结节增生性结节增殖坏死广泛的瘢痕形成(胶原)异常肝脏结节高度分化中度分化低度分化HBV，HCV酒精，脂肪性肝病黄曲霉毒素藻类毒素等HCC病因学和风险因素HCC 风险因素年龄(HBV and HCV carriers)男性(2:18:1 男/女 发病比例)4基因综合征eg,HH肥胖糖尿病黄曲霉毒素酒精性肝病和酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病蓝绿藻类毒素HCV感染感染HBV 感染环境因素环境因素人种：亚洲地区因素宿主因素宿主因素1.NordenstedtHetal.Dig Liver Dis.2010;42(Suppl3):S206-S214.2.El-SeragHB.N Engl J Med.2011;365(12):1118-1127.3.BuchSCetal.Hepatol Int.2008;2(1):95-101.4.ParkJW,etal.,LiverInt.2015北美北美欧洲欧洲日本日本中国中国100%80%60%40%20%0%HCV-HCCHBV-HCCALDNASHPercentofNewCasesHCCEtiologiesAcrossSelectRegionsHCC病因学特征的地域差异HBVHBV感染是中国感染是中国HCCHCC的主要病因的主要病因Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2015;29:919-289 9不同地区HCC的BCLC分期构成比不同ParkJWetal.Globalpatternsofhepatocellularcarcinomamanagementfromdiagnosistodeath:theBRIDGEStudy.Authormanuscript.December2,2014.7%30%10%42%11%北美N=1,5884%26%11%52%7%欧洲欧洲N=2,261平均发病年龄 62岁平均发病年龄 65岁25%48%14%12%1%日本平均发病年龄 69岁3%30%9%55%1%中国中国平均发病年龄 52 岁N=433N=6501 0 A（Early）B（Intermediate）C（Advanced）D（End-Stage）北美n=2326 欧洲n=3673中国大陆中国大陆n=8683n=8683中国台湾n=1587 韩国n=1227 日本n=534平均年龄(SD)62(11)65(11)52(12)52(12)61(12)57(10)69(9)HCC发病相关因素,n(%)n=2243n=3466n=8538n=8538n=1580n=1172n=446HBV522(23)362(10)6575(77)6575(77)987(63)884(75)64(14)HCV876(39)1590(46)255(3)255(3)489(31)112(10)284(64)ALD471(21)1290(37)416(5)416(5)66(4)110(9)59(13)NASH275(12)334(10)53(1)53(1)84(5)68(6)9(2)BCLC分期,n(%)n=1588*n=2261*n=6501*n=6501*n=1461n=1152n=4330107(7)84(4)192(3)192(3)213(15)82(7)107(25)A474(30)582(26)1973(30)1973(30)810(55)290(25)206(48)B157(10)253(11)591(9)591(9)176(12)149(13)62(14)C673(42)1158(51)3606(55)3606(55)250(17)605(53)53(12)D177(11)184(8)139(2)139(2)12(1)26(2)5(1)ParkJW,etal.,LiverInt.2015 中国HCC患者的肿瘤特征全球性全球性 BRIDGE BRIDGE 回顾回顾性队列研究性队列研究*BRIDGE研究是一项纳入全球研究是一项纳入全球14个国家个国家/地区地区42家中心的大型回顾性队列研究，通过回顾家中心的大型回顾性队列研究，通过回顾2005-2012年的年的18031例例HCC患者的诊治数患者的诊治数据，观察、分析据，观察、分析z真实世界中真实世界中HCC的疾病分布和诊治现状。其中，可以看到的疾病分布和诊治现状。其中，可以看到中国大陆患者具有显著的特征，包括发病年龄小，中国大陆患者具有显著的特征，包括发病年龄小，HBV感染多和感染多和BCLC分期晚等。分期晚等。HCC患者的整体预后很差低低欧欧美美5%12%15%5年生存率BosettiC.etal./BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology28(2014)753e770肝癌的5年生存率最低Int.J.Cancer:2015Int.J.Cancer:2015p肝细胞癌的流行病学概述p肝癌系统治疗的主要策略基础肝病管理基础肝病管理分子靶向治疗分子靶向治疗系统系统(全身全身)化疗化疗p当前研究热点和发展方向 提 纲HCC的主要治疗方法和选择7080%中、晚期HCC2030%手术切除、肝移植和局部消融系统治疗（化疗、靶向药物和免疫治疗等）TACE术后复发或转移临床治愈6080%101030%30%肝病科 消化内科 HCC诊疗的MDT模式晚期HCC的综合治疗pp局部消融局部消融 RFARFA，微波，微波 PEIPEI HIFU HIFU，纳米刀（，纳米刀（Nanoknife Nanoknife）pp肝动脉介入肝动脉介入 HAIHAI，TACE TACE DC-BerdDC-Berd，SIRT-YSIRT-Y9090p系统治疗 基础肝病管理（保肝抗病毒等）基础肝病管理（保肝抗病毒等）分子靶向治疗（分子靶向治疗（SORSOR）系统化疗（系统化疗（OXAOXA）生物免疫疗法生物免疫疗法其他治疗（中医药等）其他治疗（中医药等）肝硬化肝细胞癌肝炎1520%在5年内发展至肝硬化肝硬化者的HCC年发病率约为3-6%80%的肝癌患者伴发肝炎、肝硬化 中国HCC患者通常具有基础肝病 基础肝病导致HCC患者耐受性较差对我国577例原发性肝癌患者的临床特点进行分析发现：乙型肝炎病毒标志物阳性者占88.56%，67.4%合并肝硬化，22.9%有乙型肝炎相关性肝病家族史01.我国肝癌患者基础肝病比例高1对我国577例原发性肝癌患者的临床特点进行分析发现：Child Pugh分期 B期占28.77%、C期占6.41%02.初诊时约1/3肝功能失代偿1GIDEON研究中，3202例接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者，CP-A亚组OS高于CP-B，且Child Pugh评分越高，OS越低（A:13.6；B:7分-6.2、8分-4.8、9分-3.7个月）04.肝功能差，药物治疗的生存获益低21.实用肝脏病杂志,2014(3)237-240.2.Final analysis of GIDEON.J Clin Oncol 31,2013(suppl;abstr 4126)GIDEON研究中，3202例接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者，CP-B亚组 严重不良反应发生率高于CP-A（60.4%vs 36.0%）03.肝功能差，药物治疗的严重不良反应发生率高2ppHCCHCC的特殊性：的特殊性：两类不同性质的疾病并在两类不同性质的疾病并在,互相影响互相影响,恶性循环恶性循环进行诊断、治疗和临床研究时，必须全面考虑进行诊断、治疗和临床研究时，必须全面考虑pp基础肝病的治疗基础肝病的治疗:肿瘤医师肿瘤医师往往往往只注重肿瘤，而忽视基础肝病只注重肿瘤，而忽视基础肝病必须积极地进行抗病毒治疗必须积极地进行抗病毒治疗,保肝、利胆保肝、利胆同时要防治有关的并发症和支持对症治疗同时要防治有关的并发症和支持对症治疗 必须高度重视基础肝病HBV感染与肝癌的关系YangHI,etal.NEnglJMed.2002Jul18;347(3):168-74.11,893人人/中国台湾中国台湾RR=9.6RR=60.2pp病毒性肝炎（病毒性肝炎（HBVHBV）是我国）是我国HCCHCC的主要病因：的主要病因：抗病毒治疗能够控制肝炎活动，防止进一步肝损害和肝衰竭的发抗病毒治疗能够控制肝炎活动，防止进一步肝损害和肝衰竭的发生；生；抗病毒治疗能改善患者的肝功能和全身情况抗病毒治疗能改善患者的肝功能和全身情况,确保抗肿瘤治疗的顺确保抗肿瘤治疗的顺利进行利进行;抗病毒治疗有助于抑制肿瘤的进展、减少复发和改善预后，延长抗病毒治疗有助于抑制肿瘤的进展、减少复发和改善预后，延长生存。生存。pp遵循指南选择用药，遵循指南选择用药，规范规范化全程管理化全程管理HBV相关性HCC 国际国内慢性乙肝临床指南的更新2001200520072004200620082003中国指南AASLDKeeffe治疗流程APASLKeeffe治疗流程Keeffe治疗流程AASLDEASLAPASLAASLD2000APASLNIH2009EASL2010中国指南AASLDEASL20122015WHO中国指南APASLNICE2013APASLKeeffe治疗流程pp20152015年年1010月月2525日日,中国肝炎防治基金会、中华医学会肝中国肝炎防治基金会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会，共同在京发布病学分会和感染病学分会，共同在京发布,简化简化了了抗抗HBVHBV病毒治疗适应证病毒治疗适应证:在在20102010版乙肝指南中，版乙肝指南中，关于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗指征关于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗指征,需需要通过评估要通过评估是是肝硬化代偿期还是失代偿期、肝硬化代偿期还是失代偿期、ALTALT水平、水平、HBV DNAHBV DNA水平水平以及以及HBeAgHBeAg状态多状态多项项指标指标，来决定是否开始抗病毒治疗。来决定是否开始抗病毒治疗。在在20152015年版乙肝指南年版乙肝指南中，中，简化治疗指征，明确规定简化治疗指征，明确规定:只要只要存在肝存在肝硬化的客观依据时，无论硬化的客观依据时，无论其其ALTALT和和HBeAgHBeAg情况情况如何如何，均建议积极，均建议积极抗病毒治疗。抗病毒治疗。中国慢性乙型肝炎防治指南HBsAg+HBV DNA-（连续3次每次间隔3个月）HBV DNA+否是肝硬化1？立即启动抗病毒治疗HBeAg+患者：HBVDNA20000IU/mLHBeAg-患者：HBVDNA2000IU/mL持续监测ALTALT持续正常但同时存在：肝硬化肝癌家族史年龄30岁12ULN2ULN排除ALT升高的其他原因*持续波动（12ULN）3个月以上应考虑肝组织学检查及无创肝纤维化诊断持续3个月ALT2ULN以上应启动抗病毒治疗随访过程中出现肝功能失代偿，应立即启动抗病毒治疗存在明显的炎症或纤维化时启动抗病毒治疗证据不足时，继续监测对于所有HBsAg/HBVDNA+患者，应每6个月筛查肝细胞癌：B超AFP*肝硬化：1）组织学或临床提示存在肝硬化的证据；2）病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染酒精和药物等。*ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染药物酒精免疫脂肪肝等。每612个月：血常规生物化学病毒学AFPB超等 慢性HBV感染者管理流程图 HBV相关性HCC的抗病毒治疗p抗病毒治疗适应证：HBsAg阳性 和/或 HBV DNA 阳性p 药物推荐：优先选择强效、高基因耐药屏障药物（恩替卡韦或替比夫定）,安全且高效。注意：恩替卡韦须空腹服用(服药前、后2小时均不能进食)，所以建议患者在睡前口服(睡前2小时不进食)。对于已存在肾脏疾患及其高危风险的患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯，推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗。两类HBV抗病毒药物p 干扰素干扰素（-IFNIFN）普通普通干扰素（干扰素（IFN-2aIFN-2a）聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2a(PEG-IFN-2a)-2a(PEG-IFN-2a)p 核苷核苷(酸酸)类似物类似物(NA(NA)拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯替诺福韦酯替诺福韦酯恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定pp优点：优点：通过调节机体免疫力达到治疗目的，同时具有抗肿瘤作用；通过调节机体免疫力达到治疗目的，同时具有抗肿瘤作用；无无耐药性耐药性，疗程疗程固固定（定（1212个月后抗个月后抗HBeHBe和抗和抗HBsHBs血清转换率较高血清转换率较高）。）。pp缺点：缺点：皮下注射制剂，使用不方便；皮下注射制剂，使用不方便；抗病毒能力不强，起效慢；抗病毒能力不强，起效慢；不良反应较多、较大，耐受性差低。不良反应较多、较大，耐受性差低。干扰素治疗p 禁忌证：失代偿肝硬化（中大量腹水，消化道出血,肝性脑病等）、重型肝炎和精神疾病等。核苷类药物治疗p优点：“三性”有效性有效性:直接抑制病毒复制，快速，强效；直接抑制病毒复制，快速，强效；易行性易行性:口服制剂，使用方便，经济；口服制剂，使用方便，经济；安全性安全性不良反应少不良反应少,耐受性良好耐受性良好。p缺点：具有具有耐药性耐药性;停停药后药后易复发易复发;疗程疗程不不固定、需要长期服用。固定、需要长期服用。ReverseTrancription核苷类药物抑制乙肝病毒复制XXu核苷类药物主要机制是抑制乙肝病毒DNA聚合酶的活性PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF72%51%90%88%92%1年年HBVDNA检测检测阴性率阴性率LAMADVETVLdTTDF39%21%67%60%74%HBeAg(+)HBeAg(-)核苷类药物抗病毒能力比较1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5 5LdT2,3ADV1TDF4第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年1.2%核苷类药物的耐药率比较恩替卡韦（ETV）6年耐药率仅为1.2%HCV相关性HCC据WHO估计，全球有1.7亿人感染HCV,我国约1000万人。欧美国家多数为HCV-型感染，而亚洲国家以型为主，型次之。由于病毒生物学特点和宿主免疫功能等多因素，机体免疫往往难以有效清除病毒，致使50%80%HCV感染者发展为慢性肝炎，其中20%30%将发展成肝硬化，后者中每年有1%4%发展成HCC。在欧美HCV相关性HCC常见,在我国发病率远低于HBV相关性HCC，因此，国内相关研究相对薄弱。1%中国丙肝 1000万中国丙型肝炎防治指南p2015年10月25日,中国肝炎防治基金会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会共同在京发布:所有HCV RNA阳性患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受 抗病毒治疗。PEG-IFN 联合利巴韦林(PR)方案：我国现阶段HCV现症感染者抗病 毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证 的患者。以DAA为基础的抗病毒方案包括DAA联合PR、DAA联合利巴韦林及 不同DAA联合或复合制剂等，三可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。注:DAAs是针对HCV生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的许多小分子化合物的统一命名。包括非结构蛋白（NS）3/4蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。HCV抗病毒治疗2013年，吉利德公司抗丙肝新药HCV NS5B多聚酶的Sofosbuvir(Sovaldi，索非布韦）上市，可有效治疗基因1、2、3和4型丙肝，治愈率达90%，但高达1000美元/片,单用1个疗程(12周)需 8.4万美元，而实际上每人一个疗程的药物成本仅150-250美元。强生公司的另一新药Simeprevir(Olysio)同样昂贵，一个疗程的总费用为6.636万美元。现国内外已有多家公司在积极研发类似产品，希望将来能大幅度降低价格。ppHCCHCC患者患者肝细胞损伤肝细胞损伤与肿瘤细胞的生长、浸润以及与肿瘤细胞的生长、浸润以及治疗治疗过程中过程中的理化损伤等密切相关的理化损伤等密切相关ppHCCHCC患者的患者的肝细胞损伤肝细胞损伤，机制复杂机制复杂,多为综合性因素：多为综合性因素：缺血、缺氧、放疗、药物损伤（化疗、靶向治疗）自由基、脂质过氧化作用免疫因素：细胞因子、炎症介质 多重机制 密切联系，狼狈为奸 HCC肝细胞损伤机制pp合适的保肝、利胆治疗具有重要作用：保证抗肿瘤治合适的保肝、利胆治疗具有重要作用：保证抗肿瘤治疗的顺利实施，改善肝癌患者的生活质量和预后疗的顺利实施，改善肝癌患者的生活质量和预后肝脏手术：引起正常肝脏细胞的破坏及缺血再灌注，诱导产生大量的炎肝脏手术：引起正常肝脏细胞的破坏及缺血再灌注，诱导产生大量的炎性介质；性介质；肝肝动脉栓塞化疗术动脉栓塞化疗术 （TACETACE）：局部局部血管血管栓塞栓塞及高浓度及高浓度的抗癌药物的抗癌药物，杀杀伤伤癌癌细胞细胞的同时，引起的同时，引起正常肝细胞的缺氧、缺血正常肝细胞的缺氧、缺血及及变性等中毒反应变性等中毒反应；分子靶向治疗、分子靶向治疗、化疗化疗及及放疗放疗：杀灭和清除杀灭和清除癌癌细胞的同时，正常组织细胞的同时，正常组织和和细细胞不可避免地受到不同程度的损伤胞不可避免地受到不同程度的损伤；同时，；同时，药物药物需需在肝脏代谢和解毒，在肝脏代谢和解毒，可可能能损害患者肝功能，降低损害患者肝功能，降低其其免疫力及免疫力及治治疗耐受性疗耐受性。保肝利胆治疗的必要性1.1.必需磷脂类（多烯磷脂酰胆碱）必需磷脂类（多烯磷脂酰胆碱）2.2.解毒保肝药物解毒保肝药物 （抗氧化剂）（抗氧化剂）3.3.其他抗氧化作用的中成药其他抗氧化作用的中成药 -甘草甜素制剂甘草甜素制剂 -水飞蓟素类水飞蓟素类4.4.利胆保肝药物利胆保肝药物5.5.抗肝性脑病抗肝性脑病药药物物 临床常用的保肝利胆药物药品名膜稳定膜修复抗氧化甲基化抗炎改善血脂蛋白合成解毒多烯磷脂酰胆碱甘草酸二胺水飞蓟素谷胱甘肽乙酰半胱氨酸硫普罗宁腺苷甲硫氨酸熊去氧胆酸牛磺酸百赛诺常用保肝利胆药物的作用机制p全面考虑不同患者和病情不同肝功能状态不同的治疗手段不同的药物选择p治疗+预防全程管理:监测指标和疗程注意药物之间的相互作用 如何选择保肝药物p肝细胞癌的流行病学概述p肝癌系统治疗的主要策略基础肝病管理基础肝病管理分子靶向治疗分子靶向治疗系统系统(全身全身)化疗化疗p当前研究热点和发展方向 提 纲肝细胞癌发生的分子基础ppHCCHCC的分子发病机制：极其复杂，慢性的分子发病机制：极其复杂，慢性HBV/HBV/HCVHCV感染、环境毒素或酒精感染、环境毒素或酒精,引发肝硬化，并诱引发肝硬化，并诱导肝细胞在基因水平上发生病变导肝细胞在基因水平上发生病变信号传导途径异常：信号传导途径异常：导致细胞异常增生导致细胞异常增生和和存存活活：异常异常的生长因子激活的生长因子激活 (TGF-,EGFR)(TGF-,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调抗细胞凋亡信号途径失调 (p53,PTEN)(p53,PTEN)新生新生血管异常血管异常增生：增生：如如VEGFVEGF途径，促进途径，促进肿瘤肿瘤生长生长转移转移HCC生长转移与血管生成ppHCCHCC是典型的富血管肿瘤：是典型的富血管肿瘤：HCCHCC的生长和代谢，需要持续的血管生成的生长和代谢，需要持续的血管生成 HCCHCC本身可以分泌大量的促血管新生因子本身可以分泌大量的促血管新生因子HCCHCC的血管新生，与其生长、浸润、转移、分期及的血管新生，与其生长、浸润、转移、分期及预后有着密切联系预后有着密切联系 分子靶向治疗：索拉非尼一种口服的新型多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制一种口服的新型多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制VEGFRVEGFR和和PDGFRPDGFR阻断肿瘤血管生成，又通过阻断阻断肿瘤血管生成，又通过阻断Raf/MEK/ERKRaf/MEK/ERK信号传导通路信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制和阻断的抗肿瘤作用。抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制和阻断的抗肿瘤作用。SHARPSHARP和和ORIENTALORIENTAL研究证实，索拉非尼可以延长晚期研究证实，索拉非尼可以延长晚期HCCHCC患者的生患者的生存时间，故已被多国批准用于治疗晚期存时间，故已被多国批准用于治疗晚期HCCHCC患者患者。内皮细胞或周细胞内皮细胞或周细胞肿瘤细胞肿瘤细胞ChengALetal.LancetOncology2009Llovetetal.NEJM2008OSTTPTTSPSorafenib6.5m2.83.5Placebo4.2m1.43.4OSTTPTTSPSorafenib10.75.54.1Placebo7.92.84.9 索拉非尼显著改善晚期HCC的生存期 Oriental 研究（亚洲人群）SHARP 研究（欧美人群）ORIENTAL(n=226)2SHARP(n=602)中位年龄（范围），年中位年龄（范围），年51(23-86)67(21-89)性别（男）性别（男）,%8587ECOG评分评分(0/1/2),%26/69/554/38/8大血管侵润大血管侵润,%3538肝外转移肝外转移,%6951BCLC分期分期(B/C),%4/9617/82肝炎病毒感染状态肝炎病毒感染状态(HBV/HCV),%73/818/28肿瘤数量肿瘤数量,%11144235313201243513转移部位转移部位,%肺肺5021淋巴结淋巴结3226亚太研究患者的疾病分期更晚1.Llovet,NEJM,2008,359:378-390.2.ASCOAnnualMeeting.2008.4646ChengAL,EurJCancer,2012,48,1452-65HBV相关HCC的获益500500例例登记登记号：号：ChiCTR-OPC-15005865ChiCTR-OPC-15005865目前状态：目前状态：受试者招募中。受试者招募中。ClinicalTrials.gov identifier:NCT01203787.奥沙利铂抗肿瘤机制传统机制 细胞毒作用，抑制DNA合成、复制 和转录，造成肿瘤细胞死亡免疫学机制诱导免疫原性细胞死亡（ICD)作用于STAT蛋白信号通路影响肿瘤细胞的微环境 奥沙利铂抗肿瘤新机制具有具有DNADNA结合结合(细胞毒细胞毒)以外的免疫作用以外的免疫作用奥沙利铂与肝癌免疫治疗的关联肿瘤特异性内部活性(CTLA-4、PD-1阻断)外部活性(抑制免疫的微环境)向肿瘤趋化STAT6/PD-L2IL12ATPICD?奥沙利铂Gut2015;64:842848.p 激活和增加肿瘤特异T细胞活性 Activation and enhancing tumor-specific T cells against HCCp肝细胞癌的流行病学概述p肝癌系统治疗的主要策略p当前研究热点和发展方向 现有药物深入研究现有药物深入研究 积极探索新的靶点积极探索新的靶点 免疫治疗研究进展免疫治疗研究进展 总结和展望总结和展望 提 纲HCC相关分子信号通路与新药研发Zuchman-RosslJ,etal.JGastro,2015HCC研究主要靶点AntiangiogenicmTORFGFR3/4MEKC-METPD-1/PD-L1/CTLA42016年5月4日，拜耳公司宣布RESORCE研究达到了所有预设的终点（改善生存和提高客观有效率），7月1日在第18届WCGC上公布了研究的主要数据。瑞戈非尼二线治疗晚期HCC的期临床研究索拉非尼与瑞戈非尼分子比较分子式：C21H16ClF3N4O3分子量：464.83分子式：C21H17ClF4N4O4分子量：482.81索拉非尼 瑞戈非尼关键部位，画龙点睛p索拉非尼的靶点有VEGFR,PDGFR,KIT和RAF；瑞戈非尼比索拉非尼有更高的生物学活性，广泛作用于VEGFR-1、2、3，PDGFR-，Kit，RET，FGFR和Raf-1多种重要激酶的活性。灵感来自计算机药物设计，多年开发经验。WilhelmSM,etal.IntJCancer.2011;129(1):245-255.WilhelmSM,etal.IntJCancer.2011;129(1):245-255.MrossK,etal.ClinCancerRes,2012;18(9):2658-2667.MrossK,etal.ClinCancerRes,2012;18(9):2658-2667.StrumbergD,etal.ExpertOpinInvestDrugs,2012;21(6):879-889StrumbergD,etal.ExpertOpinInvestDrugs,2012;21(6):879-889Regorafenib抑制增殖抑制肿瘤微循环信号传导抑制肿瘤血管生成KITPDGFRRETPDGFR-FGFRVEGFR1-3TIE2靶点IC50Mean SD nmol/L(n)VEGFR1130.4(2)MurineVEGFR24.21.6(10)MufineVEGFR34610(4)TIE231146(4)PDGFR-223(2)FGFR-120218(6)KIT72(4)RET1.50.7(2)RAF-12.50.6(4)B-RAF2810(6)B-RAFV600E196(6)瑞格非尼(BAY 71-4506)R入组标准晚期不适合手术/局部治疗的HCC索拉非尼治疗失败后HCC患者至少有一个可测量病灶BCLC分期B/CChild-Pugh A/B无系统治疗史分层:地域疾病状态BCLC分期主要疗效评价终点:OS,次要疗效评价终点:PFS,RR,DCR,生活质量,安全性Placebo+BSCPla d1-d21,q4wRegorafenib+BSC Reg 160mg/d,d1-d21,q4w*患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡N=573RESORCE研究p二线治疗晚期HCC随机对照、双盲、全球多中心III期研究（NCT01774344)2:1Brux et al.2016 WCGIC RESORCE研究：结果(1)Regorafenibn=379Placebon=194mOS(95%CI)10.6months(9.1,12.1)7.8months(6.3,8.8)HR0.62(95%CI:0.50,0.78)P0.001(2-sided)38%reductionintheriskofdeathmPFS*(95%CI)3.1months(2.8,4.2)1.5months(1.4,1.6)HR0.46(95%CI:0.37,0.56)P0.001(2-sided)54%reductionintheriskofprogressionordeathmTTP*(95%CI)3.2months(2.9,4.2)1.5months(1.4,1.6)HR0.44(95%CI:0.36,0.55)P0.001(2-sided)*BasedonmRECISTBruixJ,etal.Posterpresentedat:WCGIAnnualMeeting;2016;Barcelona,Spain;abstractLBA-03.15 RESORCE研究:结果(2)Regorafenibn=379Placebon=194ORR（CR+PR，bymRECIST）10.6%4.1%P=0.01DCR（CR+PR+SD，bymRECIST）65.2%36.1%P10000580-FLT-3-58-*IC50：抑制某生物过程、功能或其中组成物50%时，所需的药物或抑制剂浓度。1.Li et al.BMC Cancer 2010,10:529 2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res,2003,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.2008,51(15),4632-4640.阿帕替尼治疗晚期HCC的期临床研究单臂、随机、开放、多中心期临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法p主要研究终点：疾病进展时间（TTP）p次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性无法或不愿意进行手术无法或不愿意进行手术和经肝动脉介入治疗和经肝动脉介入治疗未经过系统化疗和分子未经过系统化疗和分子靶向治疗靶向治疗Child-pugh肝功能评级：肝功能评级：A级级BCLC分期：分期：B或或C期期ECOG 评分评分0-2预计生存期预计生存期12周周（第一阶段为（第一阶段为36例，第二例，第二阶段扩大样本至阶段扩大样本至121例）例）R阿帕替尼阿帕替尼850 mg qd（28天为天为1周期）周期）（N=70）阿帕替尼阿帕替尼750 mg qd（28天为天为1周期）周期）（N=51）随访至疾病随访至疾病进展或符合进展或符合终止标准终止标准 Qin SK,et al.J Clin Oncol 2014:32(5 suppl):Abstract 4008组别mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P 值0.050.05组别第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P 值0.050.050.050.05两组的ORR和DCR比较：阿帕替尼阿帕替尼治疗晚期治疗晚期HCCHCC的的期期研究研究 (有效性有效性)两组的mTTP和mOS比较：不良事件组别合计不良事件n(%)度不良事件n(%)转氨酶升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5125（49.0）7（13.7）胆红素升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5124（47.1）8(15.7)高血压850mg7036(51.4)3(4.3)750mg5125(49.0)7(13.7)蛋白尿850mg7033（47.1）1（1.4）750mg5124（47.1）2（3.9）谷氨酰胺转移酶升高850mg7030（42.9）13(18.6)750mg516（31.4）5(9.8)手足综合征850mg7029（41.4）4（5.7）750mg5115（29.4）4（7.8）血小板计数降低850mg7027(38.6)6(8.6)750mg5123(45.1)7(13.7)白细胞计数降低850mg7021(30.0)3(4.3)750mg5117(33.3)2(3.9)中性粒细胞计数降低850mg7018(25.7)4(5.7)750mg5116(31.4)3(5.9)腹痛850mg7018（25.7）4(5.7)750mg517（13.7）0（0.0）乏力850mg7017（24.3）3（4.3）750mg519（17.7）2（3.9）阿帕替尼阿帕替尼治疗治疗HCCHCC的的期研究结果期研究结果(安全性安全性)阿帕替尼治疗HCC的III期临床研究pp前瞻性、随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心的临床研究前瞻性、随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心的临床研究前瞻性、随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心的临床研究前瞻性、随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心的临床研究主要入选标准主要入选标准 年龄年龄1818岁岁符合临床诊断标准或经病理符合临床诊断标准或经病理学检查确诊的学检查确诊的HCCHCC系统化疗和系统化疗和/或索拉非尼治或索拉非尼治疗失败或不可耐受疗失败或不可耐受Child-PughChild-Pugh肝功评级：肝功评级：A A级级和较好的和较好的B B级（级（7 7分）；分）；BCLCBCLC分期：分期：B-C B-C期期ECOG ECOG 评分评分0-10-1(N=360)(N=360)2:12:1随随 机机阿帕替尼阿