CSCO-索坦肾癌中国IV期临床研究结果ppt课件.pptx

新型酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肾癌新型酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肾癌的价值的价值索坦治疗国人晚期肾癌索坦治疗国人晚期肾癌IVIV期临床研究结果期临床研究结果解放军八一医院秦叔逵2012年CSCO年会北京2提纲中国肾癌靶向治疗的现状索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果总结3中国肾癌靶向治疗的现状靶向治疗药物已经取代细胞因子（IFN-和高剂量IL-2）成为晚期肾癌的标准治疗索坦在ORR、PFS、OS和QoL等四个方面全面超越IFN-，成为一线治疗新标准1.RiniBI,etal.J Clin Oncol2008;26:54228;2.EscudierB,etal.Lancet2007;370:210311;3.MotzerRJ,etal.N Engl J Med 2007;356:11524;4.Coppin C,et al.Cochrane Collaboration 2006;5.MuldersP.Eur Urol Suppl 2008;57984;6.LjungbergB,etal.European Association of Urology,2009mRCC=转移性肾细胞癌;RCC=肾细胞癌;PFS=无进展生存期；OS=总生存期，QoL=生活质量1-56背景背景背景背景n全世界每年有200,000新诊断的RCC病例1w约2530%的RCC患者确诊时已为mRCC2n2006年，欧盟有超过63,000的新发RCC病例和26,000例死亡3近六年来分子靶向药物明显提高了晚期肾癌的疗效1.ParkinDM,etal.CA Cancer J Clin2005;55:74108;2.MotzerRJ,etal.N Engl J Med1996;335:86575;3.FerlayJ,etal.Ann Oncol 2007;18:58192;4.RiniBI,etal.J Clin Oncol2008;26:54228;5.EscudierB,etal.Lancet2007;370:210311;6.MotzerRJ,etal.N Engl J Med 2007;356:11524;7.CoppinC,etal.CochraneCollaboration2006;8.MuldersP.Eur Urol Suppl 2008;7:57984;9.LjungbergB,etal.European Association of Urology,2009;10.索坦于2007年10月31日在中国批准上市6 6年前年前年前年前n以细胞因子为基础的治疗可获得35个月的中位PFS46和13个月的中位OS76 6年来年来年来年来n分子靶向药物极大地改善了mRCC患者的治疗结果6,8,9n索坦在ORR、PFS、OS和QoL等四个方面全面超越IFN-，成为一线治疗新标准10mRCC=转移性肾细胞癌;RCC=肾细胞癌;PFS=无进展生存期；OS=总生存期，QoL=生活质量45中位中位PFS(月月)细胞因子时代15靶向药物时代15511（月）（月）35（月）（月）靶向药物治疗mRCC改善了PFS024681012PFS=无病生存期；mRCC=转移性肾细胞癌1.RiniBI,etal.J Clin Oncol2008;26:542282.EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103113.EscudierB.Cancer2008;14:32594.MotzerRJ,etal.J Clin Oncol.2009;27:3584-35905.EscudierB,etal.N Engl J Med2007;356:1253461926（月）（月）13（月）（月）靶向药物治疗mRCC改善了OS051015202530靶向药物治疗前1靶向药物治疗时代25中位中位OS(月月)OS=总生存期；mRCC=转移性肾细胞癌1.RiniBI,etal.J Clin Oncol2008;26:542282.EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103113.EscudierB.Cancer2008;14:32594.MotzerRJ,etal.J Clin Oncol.2009;27:3584-35905.EscudierB,etal.N Engl J Med2007;356:125347靶向药物治疗mRCC提高了 ORR1147%213%0102030405060708090100靶向药物治疗前15靶向药物治疗时代15ORR(%)*ORR=客观缓解率；mRCC=转移性肾细胞癌；PR=部分缓解；CR=完全缓解*ORR=PR+CR1.RiniBI,etal.J Clin Oncol2008;26:542282.EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103113.EscudierB.Cancer2008;14:32594.MotzerRJ,etal.J Clin Oncol.2009;27:3584-35905.EscudierB,etal.N Engl J Med2007;356:125348最新NCCN肾癌临床实践指南(2012.V2)推荐复发或IV期因内科或外科原因不能切除的患者索坦一类证据推荐一线使用自2007年NCCN指南起，不推荐IFN-一线使用9目录中国肾癌靶向治疗的现状索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果结语与展望10索坦一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的单臂、开放、多中心、IV期临床研究结果11研究背景索坦是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，作用于PDGFR,PDGFR,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,KIT,FLT3,CSF-1R和RET等多个靶点，在多个国家被批准用于晚期肾癌的治疗在国外III期临床研究中，索坦在初治的晚期肾癌患者中显示出了明显优于a-干扰素的疗效基于III期临床研究中取得的优良的有效性和安全性，SFDA于2007年10月31日批准索坦豁免临床试验上市辉瑞公司承诺进行中国晚期肾癌IV期临床研究，了解在中国人群中，索坦的安全性和有效性截至2011年5月30日，全球已经有133,000患者使用索坦，中国共有3,000肾癌患者接受过索坦治疗11.辉瑞公司内部数据12索坦2007年10月批准后需要回答的问题索坦能否重复国外III期临床研究中优良的有效性和安全性？索坦50mg/d，口服，4/2方案是否适合中国患者？索坦的毒副反应谱是否存在东西方人群的差异？中国索坦中国索坦IV期临床研究将回答上述问题期临床研究将回答上述问题13n50mg/天口服，每天一次，共4周，随后停药2周，一个治疗周期共6周（4/2方案）规格、剂型规格、剂型规格、剂型规格、剂型索坦：mRCC的一线标准治疗PfizerInc.SUTENT(sunitinib)SmPC,June2009n不能手术的晚期肾细胞癌（advancedRCC）作用机制作用机制作用机制作用机制n多靶点酪氨酸激酶抑制剂n通过抑制PDGFR,PDGFR,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,KIT,FLT3,CSF-1R和RET，具有抗增殖和抗血管生成的活性推荐剂量推荐剂量推荐剂量推荐剂量n12.5mg胶囊适应症适应症适应症适应症mRCC=转移性肾细胞癌;RCC=肾细胞癌；PDGFR=血小板源性生长因子受体;PDGFR=血小板源性生长因子受体;VEGFR1=血管内皮生长因子受体1;VEGFR2=血管内皮生长因子受体2;VEGFR3=血管内皮生长因子受体3;KIT=干细胞因子受体；FLT3=Fms-样酪氨酸-3;CSF-1R=集落刺激因子受体；RET=胶质细胞源性神经营养因子VEGFPDGF血管通透性细胞生存、增殖和迁移血管形成和成熟VEGFRPDGFRVEGFVEGFPDGFPDGF血管内皮细胞血管内皮细胞周细胞周细胞/成纤维细胞成纤维细胞/血管血管平滑肌平滑肌索坦索坦VHL蛋白质功能丧失MendelDB,etal.Clin Cancer Res2003;9:32737索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗肿瘤效应VEGFR=血管内皮生长因子受体；PDGFR=血小板源性生长因子受体；VHL=vonHippel-Lindau；VEGF=血管内皮生长因子；PDGF=血小板源性生长因子；RCC=肾细胞癌索坦双重抑制作用索坦双重抑制作用1415研究单位：全国11家三甲医院研究者启动会议：2008年5月首例受试者首次访视：2008年7月最后一例受试者末次访视：2011年8月共入组105例临床研究报告完成：2012年4月全国全国1111家研究单位参加家研究单位参加中国索坦中国索坦IVIV期临床研究，期临床研究，共入组共入组105105例患者，中国最大样本的前瞻性临床研究例患者，中国最大样本的前瞻性临床研究16索坦中国IV期临床研究11家参加单位研究单位名称研究单位名称负责人负责人科室科室南京八一医院南京八一医院秦叔逵教授（秦叔逵教授（PI）肿瘤内科肿瘤内科北京大学第一医院北京大学第一医院金杰教授（金杰教授（PI）泌尿外科泌尿外科医科院肿瘤医院医科院肿瘤医院王金万王金万 教授教授肿瘤内科肿瘤内科北京肿瘤医院北京肿瘤医院郭郭 军军 教授教授肿瘤内科肿瘤内科天津肿瘤医院天津肿瘤医院任秀宝任秀宝 教授教授肿瘤内科肿瘤内科上海仁济医院上海仁济医院黄翼然黄翼然 教授教授泌尿外科泌尿外科复旦大学肿瘤医院复旦大学肿瘤医院叶定伟叶定伟 教授教授泌尿外科泌尿外科中山大学肿瘤医院中山大学肿瘤医院周芳坚周芳坚 教授教授泌尿外科泌尿外科武汉同济医院武汉同济医院叶章群叶章群 教授教授泌尿外科泌尿外科重庆西南医院重庆西南医院梁后杰梁后杰 教授教授肿瘤内科肿瘤内科西京医院西京医院刘文超刘文超 教授教授肿瘤内科肿瘤内科17开放、单臂、多中心临床研究设计转移性肾细胞癌转移性肾细胞癌组织学确诊有透明细胞成分组织学确诊有透明细胞成分既往未经系统治疗既往未经系统治疗ECOGPS0or1索坦索坦50mg/天，口服天，口服连用连用4周，停用周，停用2周周N=105主要终点主要终点:无进展生存期无进展生存期(PFS)次要终点次要终点：客观缓解率（客观缓解率（ORR），总生存期（），总生存期（OS），），一年生一年生存率，安全性指标存率，安全性指标开放、单臂、多中心、IV期临床研究评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性18入选标准18岁ECOG0-1经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌，且无法手术治疗转移性肾癌，一线治疗有可测量病灶血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常心脏超声：LVEF正常值低限(LLN)签署知情同意书19排除标准无透明细胞成分的肾细胞癌既往接受针对转移性肾癌的治疗既往辅助治疗结束至入组的时间少于6个月入组前4周内接受大手术或放疗中枢神经系统病变：脑转移、脊髓压迫等入组前12个月内有：心梗、不稳定心绞痛、脑血管意外等严重心脑血管疾病既往存在甲状腺功能明显异常20给药方法索坦：-50mg口服每日一次-连续服用4周，停药2周，6周为一个周期(42天，1.5个月)-直至不能耐受或疾病进展(PD)21剂量调整毒性反应1/2级：维持原剂量水平毒性反应3级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，开始原剂量水平治疗。若再次出现3级反应，则下调1个剂量水平毒性反应4级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，下调1个剂量水平开始治疗NCICTCAE3.0版22研究步骤定期复查甲状腺功能、凝血功能定期复查心电图、心脏超声(LVEF)每周期1次CT/MRI评效(RECIST标准)定期复查血常规、肝肾功能定期评估ECOG、生命体征23男女合计患者数(%)N=79(75.2)N=26(24.8)N=105(100)年龄(岁)平均数(SD)55.8(12.2)51.0(14.4)54.6(12.9)范围17-7719-7317-77BodyMassIndex(kg/m2)平均数(SD)24.1(3.8)23.1(3.1)23.9(3.7)范围17.2-39.717.6-31.917.2-39.7体重(kg)平均数(SD)69.7(13.0)59.9(9.0)67.3(12.8)范围47.0-130.045.0-88.045.0-130.0患者基线特征，105例均为中国RCC患者24105例患者平均年龄54.6岁,肺转移占76.2%基线基线性别男性:79例(75%);女性:26例(25%)平均年龄（范围）54.6岁（1777岁）入组时的疾病分期TX-40.0%T0-16.2%T1-14.3%T2-5.7%T3-15.2%T4-8.6%NX-16.2%N0-57.1%N1-6.7%N2-19.0%N3-1.0%M0-1.9%M1-98.1%转移性疾病的部位肺80(76.2%)淋巴结61(58.1%)肝16(15.2%)骨23(21.9%)等转移性病灶的个数1个-35(33.3%)3个-18(17.1%)2个-33(31.4%)4个-19(18.1%)25治疗周期N=105治疗阶段(天数)平均值;天(标准差)269(215)中位值;天(范围)224(5-756)开始的周期数平均值(标准差)9.8(7.79)中位值(范围)8(1-27)完成的周期数平均值(标准差)9.6(7.64)*中位值(范围)8(0-27)*受试者可以按照50mg4/2方案完成平均9.6个周期26治疗效果无进展生存期（PFS）：14.2个月个月（61.7周）总体生存期（OS）：30.7个月个月（133.4周）客观缓解率（ORR）：31.1%疾病控制率（DCR）：76.7%受试者1年生存概率：72.0%27中位中位 PFS：14.2个月（个月（61.7周）周）-优于优于III期研究期研究*（11.0个月）个月）*MotzerRJ,etal.N Engl J Med 2007;356:11524;28中位中位 OS：30.7个月（个月（133.4周）周）-优于优于III期研究期研究*（26.4个个月）月）*MotzerRJ,etal.J Clin Oncol.2009;27:3584-3590.29最佳疗效评效结果比例(%)CR1.0%PR30.1%SD45.6%（29.1%24周）PD17.5%ORR31.1%DCR*76.7%*DCR(疾病控制率）定义为疾病控制率）定义为CR+PR+SD103例符合方案分析集30治疗后任何原因引起的不良事件治疗后任何原因引起的不良事件不良事件不良事件n(%)至少出现1次AE(所有级别)103(98.1)至少出现1次SAE13(11.4)至少出现1次3级或4级AE84(80.0)至少出现1次5级AE6(5.7)因AEs导致的提前退出研究9(8.6)安全性N=10531安全性安全性不良事件N=1051级2级3级4级5级总计手足综合症7(6.7)35(33.3)25(23.8)0(0.0)0(0.0)67(63.8)白细胞计数减少13(12.4)33(31.4)9(8.6)0(0.0)0(0.0)55(52.4)疲乏31(29.5)16(15.2)7(6.7)0(0.0)0(0.0)54(51.4)血小板计数减少15(14.3)16(15.2)16(15.2)7(6.7)0(0.0)54(51.4)腹泻28(26.7)16(15.2)7(6.7)0(0.0)0(0.0)51(48.6)食欲减退26(24.8)14(13.3)5(4.8)0(0.0)0(0.0)45(42.9)中性粒细胞计数减少9(8.6)17(16.2)14(13.3)1(1.0)0(0.0)41(39.0)高血压11(10.5)20(19.0)8(7.6)0(0.0)0(0.0)39(37.1)血红蛋白减少18(17.1)10(9.5)8(7.6)3(2.9)0(0.0)39(37.1)口腔溃疡15(14.3)13(12.4)2(1.9)0(0.0)0(0.0)30(28.6)味觉障碍23(21.9)6(5.7)0(0.0)0(0.0)0(0.0)29(27.6)白细胞减少症2(1.9)25(23.8)2(1.9)0(0.0)0(0.0)29(27.6)皮疹7(6.7)16(15.2)5(4.8)0(0.0)0(0.0)28(26.7)32减量情况105例患者中大多数的的受试者(58例，59.2%)可以完成50mg剂量4/2标准治疗方案剂量患者数n(%)50mg58(59.2)37.5mg32(32.7)25mg7(7.1)12.5mg1(1)33索坦治疗肾癌主要研究的减量情况研究37.5mg受试者n(%)25mg受试者n(%)Motzeretal,III期临床研究a32%扩大临床研究亚洲数据b104(32%)56(17%)中国IV期临床研究c32(32.7%)7(7.1%)a.MotzerRJ,et al.N Engl J Med2007;356:11524b.LeeS,etal.Eur J Cancer Suppl.2009;7:428.c.辉瑞公司内部数据34总结国人IV期研究结果优于或相当国外III期研究中位PFS：14.2个月（61.7周）中位OS：30.7个月（133.4周）ORR：31.1%；DCR：76.7%索坦50mg/d，口服，用药4周，停药2周，4/2方案适合中国患者索坦的东西方人群毒副反应谱基本相似，毒副反应可预期、可耐受、可逆转、可管理35致 谢研究单位名称研究单位名称负责人负责人南京八一医院南京八一医院秦叔逵秦叔逵 教授（教授（PI）北京大学第一医院北京大学第一医院金杰金杰 教授（教授（PI）医科院肿瘤医院医科院肿瘤医院王金万王金万 教授教授北京肿瘤医院北京肿瘤医院郭郭 军军 教授教授天津肿瘤医院天津肿瘤医院任秀宝任秀宝 教授教授上海仁济医院上海仁济医院黄翼然黄翼然 教授教授复旦大学肿瘤医院复旦大学肿瘤医院叶定伟叶定伟 教授教授中山大学肿瘤医院中山大学肿瘤医院周芳坚周芳坚 教授教授武汉同济医院武汉同济医院叶章群叶章群 教授教授重庆西南医院重庆西南医院梁后杰梁后杰 教授教授西京医院西京医院刘文超刘文超 教授教授感谢所有参加研究的患者！感谢所有参加研究的患者！资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看感谢您的观看