异丙托溴铵用于围手术期慢阻肺的IV期研究.pptx

异丙托溴铵用于围手术期慢阻肺的IV期研究Ipratropium bromide in Peri-Operative COPD study(IPO-COPD study,244.2514)慢阻肺是导致全球发病率和死亡率的主要原慢阻肺是导致全球发病率和死亡率的主要原因因1 GOLD 20162 Halbert RJ et al.Chest.2003 May;123(5):1684-923 Chan-Yeung M et al.Int J Tuberc Lung Dis.2004 Jan;8(1):2-14.欧洲及北美2：4-10%亚太3：6.3%慢阻肺和肿瘤具有慢阻肺和肿瘤具有相关性相关性手术手术风险增加风险增加van Gestel YR et al.Thorax.2009 Nov;64(11):963-7.一项研究，纳入3371例择期非心血管手术的患者，其中1310例慢阻肺患者，评估其肿瘤发生风险。主要终点为随访中位时间5年的肿瘤死亡率。慢阻肺患者的肿瘤风险：所有肿瘤HR:1.61(1.25-2.06)肺癌肺癌HR：2.06(1.32-3.20)慢阻肺并非是任何手术的绝对禁忌4慢阻肺常与其他疾病同时存在，包括心血管疾病、骨质疏松、焦虑和抑郁、肺癌、感染、代谢综合征和糖尿病等，并对疾病的进展产生显著影响3。慢阻肺患者手术风险增加慢阻肺患者手术风险增加我国40岁以上慢阻肺发病率为8.2%2。1 刘入仓 等.关于慢性阻塞性肺疾病发病的多因素分析.中外医学研究.2014;12(6):84-85 2 张贤 等.中心城区慢性阻塞性肺病现况调查.上海医药.2015;36(4)：44-45 3蔡柏蔷.应重视慢性阻塞性肺疾病的合并症问题.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4):245-247 4 Celli BR et al.Eur Respir J 2004;23:932946慢阻肺发病的影响因素由大到小排序为：年龄慢年龄慢阻肺家族阻肺家族史吸烟性别史吸烟性别1手术风险增加慢阻肺患者发生术后肺部并发症的风险是慢阻肺患者发生术后肺部并发症的风险是非慢阻肺患者的非慢阻肺患者的2.7-4.7倍倍Celli BR et al.Eur Respir J 2004;23:932946012345非慢阻肺患者慢阻肺患者2.7-4.7倍术后并发症风险肺功能影响术后肺部并发肺功能影响术后肺部并发症症术前优化肺功能可降低术后并发症2患者FEV1或FVC占预计值低于70将增加肺部并发症的风险1慢阻肺是术后肺部并发症的独立危险因素11 杨海玲.术前肺功能检查对非胸部手术慢阻肺患者术后肺部并发症的临床预测价值.实用医学杂志.2015;31(5):779-7822 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,2016反应性高张高阻状态反应性高张高阻状态：引起引起围手术期肺部并发症围手术期肺部并发症反应性高张高阻状态：存在高危因素的患者，迷走神经张力增高、气道炎症反应导致气道高反应性、气道狭窄以及气道阻力增高，并引起一系列围手术期肺部并发症。王天佑.中华胸心血管外科杂志.2011;27(9):513-515术后肺部并发症和术后的心脏并发症同样重要，也一样常见。因此，术后肺部并发症是手术给COPD患者带来的关键风险1。为了预防术后肺部并发症，有临床症状和/或有运动能力受限的稳定期COPD患者，在手术前接受密切治疗，而且这些治疗手段应该和广为接受的给予不需要手术的稳定期COPD患者的治疗一样1。术前优化肺功能可降低术后并发症1,2术前优化肺功能可降低慢阻肺术前优化肺功能可降低慢阻肺患者的患者的术术后并后并发发症症1 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,20162 Celli BR et al.Eur Respir J 2004;23:932946雾化吸入异丙托溴铵（爱全乐雾化吸入异丙托溴铵（爱全乐)快速有效改善患者肺功能快速有效改善患者肺功能吸入治疗15分钟，肺功能即有显著改善，1-2小时可达峰值，持续作用时间达4-6小时COMBIVENT Inhalation Solution Study Group.Chest 1997;112;1514-21.一项为期85-90天、在慢阻肺致支气管痉挛的患者中进行的对照试验中，应用爱全乐后15分钟肺功能显著改善（FEV1及FEF25-75%升高15%），1-2h达到峰值，且大多数患者维持4-6h术后肺部并发症是手术给慢阻肺患者带来的关键风险肺功能下降增加肺部并发症风险异丙托溴铵改善慢阻肺患者的肺功能使用异丙托溴铵，了解其对围手术期慢阻肺患者术前肺功能的改善，及对术后肺部并发症的影响IPO-COPD研究的背景研究的背景研究目研究目的的评估雾化吸入异丙托溴异丙托溴铵在中国围手手术期期全麻慢阻肺患者中的疗效效及安全性安全性FEV1改善主要术后肺部并发症，FVC，PaO2 值、SaO2 值、PaCO2值安全性终点研究研究设设计计前瞻性、随机前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心的临床、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心的临床试验试验入选患者：入选患者：共纳入192名40-80岁确诊为COPD的患者使用支气管舒张剂后FEV1/FVC70%拟行择期全麻下肺叶切除术或右肺两叶切除、肺段切除术的患者筛选评估后，筛选评估后，患者患者1：1，随机分，随机分入入异丙托溴铵异丙托溴铵试验试验组组和对照和对照组：组：吸入异丙托溴铵 500g（4ml）qid（n=96）生理盐水 4ml qid（n=96）治疗时间：治疗时间：共11天（术前3天-手术当天-术后7天）手术当天给药次数可根据具体情况而减少，但应确保患者在手术当天至少接受两次研究药物的治疗全国全国10家家研究中心研究中心研究研究设计设计第5-11天（术后）第13天（术前）随访2周雾化吸入生理盐水4ml qid（n=96）随机第3天PFT第4天 第11天治疗结束次要研究终点：主要术后肺部并发症第4天 手术（当天）雾化吸入异丙托溴铵 500g qid（n=96）筛选基线PFT*PFT:肺功能测试主要终点：FEV1的改变患者基线人口学信息患者基线人口学信息异丙托溴异丙托溴铵安慰安慰剂总数数患者数【N（%）】96（100.0）94（100.0）190（100.0）性别【N（%）】男性83（86.5）85（90.4）168（88.4）女性13（13.5）9（9.6）22（11.6）年龄【岁】人数9694190 平均值63.462.462.9 标准差6.56.46.5 最小值484141 中位数63.062.062.0 最大值767777年龄分组【N（%）】年龄6029（30.2）29（30.9）58（30.5）年龄6067（69.8）65（69.1）132（69.5）急性支气管舒张剂反应【N（%）】是13（13.5）13（13.8）26（13.7）否83（86.5）81（86.2）164（86.3）患者基线人口学信息患者基线人口学信息异丙托溴异丙托溴铵安慰安慰剂总数数身高【cm】人数9694190 平均值165.9168.6167.2 标准差7.37.97.7 最小值146150146 中位数167.5168.0168.0 最大值183192192体重【kg】人数9694190 平均值61.8064.0762.93 标准差11.5811.6611.65 最小值40.045.040.0 中位数60.0064.0062.00 最大值106.095.0106.0患者基线人口学信息患者基线人口学信息异丙托溴异丙托溴铵安慰安慰剂总数数身体质量指数【kg/m2】人数9694190 平均值22.38122.50322.441 标准差3.4203.5143.458 最小值15.7915.7015.70 中位数22.43522.17522.400 最大值34.6135.1635.16吸烟状况【N（%）】从不吸烟15（15.6）6（6.4）21（11.1）以前吸烟55（57.3）54（57.4）109（57.4）现在吸烟26（27.1）34（36.2）60（31.6）吸烟年数 1078（81.3）85（90.4）163（85.8）1001（1.1）1（0.5）饮酒史【N（%）】不饮酒者60（62.5）54（57.4）114（60.0）饮酒者36（37.5）40（42.6）76（40.0）从基线到雾化治疗3天（术前1天）的FEV1改变-全分析集原始差距：153.9 ml雾化吸入异丙托溴铵安慰剂样本数平均值标准差最小值 中位数最大值 样本数 平均值标准差最小值 中位数 最大值 基线951871.4563.25601830.0 3300951958.7597.68201830.0 3920 治疗3天942004.8593.78701935.0 3670891921.8629.34801890.0 4020 治疗3天，较基线改变94136.5249.4-66090.0 118089-17.4184.3-640-20.0 490主要研究终点主要研究终点：术术前前1天天FEV1改变改变异丙托溴铵安慰剂1800185019001950200020501871.41958.72004.81921.8基线治疗第3天FEV1值(ml)从基线到雾化治疗3天（术前1天）的校正后 FEV1改变（ml）-全分析集雾化吸入异丙托溴铵安慰剂 FAS患者数量9595 接受分析患者例数9489 基线平均值（SE）1871.4（57.78）1958.7（61.31）校正后的治疗3天均值（SE）2004.8（56.65）1921.8（63.03）治疗3天较基线改变 平均值（SE）136.5（25.72）-17.4(19.53)校正后*平均值（SE）169.9(29.07)15.0(29.35)95%可信区间(112.49,227.22)(-42.91,72.91)与安慰剂比较 校正后*平均值（SE）154.9(32.32)95%可信区间(91.08,218.63)P值*0.0001主要研究终点主要研究终点：术术前前1天校正后天校正后FEV1 改变改变与安慰剂比较，异丙托溴铵显与安慰剂比较，异丙托溴铵显著改善著改善FEV1*校正基线，根据急性支气管舒张剂反应和年龄校正*双侧P值FAS：全分析集FEV1改变020406080100120140160180169.915异丙托溴铵安慰剂P0.001154.9mlFEV1改变值（ml）研究终点结果汇总研究终点结果汇总：术术前肺功能改善前肺功能改善研究研究终点点*较安慰安慰剂调整后的差异整后的差异95%CIP值FEV1(ml)154.9(91.08,218.63).0001FEV1(PPS)(ml)148.0(77.55,218.44)0.05术后3周主要术后肺部并发症-完成手术集雾化吸入异丙托溴铵安慰剂P值 SCS患者例数N7778 肺炎例数211 至少患有一项为肺炎的患者例数N(%)2（2.6）11（14.1）0.022 肺不张例数54 至少一项肺不张患者例数N(%)5（6.5）4（5.1）0.745 急性呼吸衰竭总例数10 至少有一项急性呼吸衰竭的患者例数N(%)1（1.3）0（0.0）0.328术后术后3周主要肺部并发周主要肺部并发症症至少一项为肺炎患者 至少一项肺不张患者至少一项呼衰患者02468101214162.66.51.314.15.10异丙托溴铵安慰剂P 0.05主要术后肺部并发症（%）FEV1的改善和的改善和术后肺炎减少具术后肺炎减少具有相关性有相关性*校正基线，根据急性支气管舒张剂的反应和年龄校正*双侧P值雾化吸入异丙托溴铵*安慰剂*SCS患者例数N(%)77(100.0)78(100.0)主要并发症例数919 至少有一种并发症的患者人数N（%）9（11.7）17（21.8）分层 1有并发症的患者（患者总人数）0（4）1(3)分层 2有并发症的患者（患者总人数）0（7）4(8)分层 3有并发症的患者（患者总人数）2(20)2(22)分层 4有并发症的患者（患者总人数）6(46)10(45)与安慰剂比较 CMH检验统计量*2.82 P值*0.0932其他研究终点其他研究终点：术术后后3周任何术后肺部并发症周任何术后肺部并发症异丙托溴铵安慰剂051015202511.721.8任何PPCs(%)下降下降46%Cochran-Mantel-Haenszel 分析：术后3周任何肺部并发症-完成手术集研究终点结果汇总研究终点结果汇总：术术后肺部并发症下降后肺部并发症下降244.2514研究研究终点点异丙托溴异丙托溴铵（n=77）安慰安慰剂（n=78）下降百分比下降百分比P 值 主要 PPCs8（10.4%）14（17.9%）42%0.1779 术后肺炎2（2.6%）11（14.1%）82%0.022 术后肺不张5（6.5%）4（5.1%）0.745 术后急性呼衰1（1.3%）0（0.0%）0.328任何 PPCs9（11.7%）17（21.8%）46%0.0932主要PPCs任何PPCs0510152025异丙托溴铵安慰剂下降下降42%下降下降46%PPCs下降（%）异丙托溴铵N(%)安慰剂N(%)患者例数96（100.0）94（100.0）出现任何不良事件患者例数35（36.5）36（38.3）出现严重不良事件的患者例数4（4.2）4（4.3）研究者定义的药物相关不良事件的患者例数0（0.0）0（0.0)不良事件导致停药的患者例数3（3.1）2(2.1)出现其他显著不良事件的患者例数（根据ICH E3）1（1.0）1(1.1)出现严重不良事件的患者例数5（5.2）4(4.3)致死性0（0.0）1(1.1)即刻威胁生命2（2.1）1(1.1)持续或显著的残疾/能力丧失0（0.0）0（0.0）需要住院治疗0（0.0）0（0.0）需要延长住院治疗时间3（3.1）3（3.2）先天性异常/出生缺陷0（0.0）0（0.0）其他0（0.0）0（0.0）注：1.患者可能具有符合多个严重度标准的不良事件2.不良事件是指根据ICH E3定义的导致剂量永久减量或停药的不良事件不良事件概况不良事件概况系统器官类首选术语异丙托溴铵N(%)安慰剂N(%)患者例数96（100.0）94（100.00)出现严重不良事件的患者例数5（5.2）4(4.3)心脏疾病0（0.0）1(1.1)心脏骤停0（0.0）1(1.1)一般病患及用药部位的情况1（1.0）0（0.0）发热1（1.0）0（0.0）免疫系统疾病1（1.0）0（0.0）过敏性休克1（1.0）0（0.0）感染和寄生虫感染0（0.0）1(1.1)术后肺炎0（0.0）1(1.1)呼吸，胸和纵膈疾病3（3.1）2(2.1)急性呼吸衰竭1（1.0）1(1.1)肺不张1（1.0）1(1.1)气胸1（1.0）0（0.0）严重不良事件严重不良事件安全性终点安全性终点：安全性安全性数据良好数据良好本研究未发现特别的安全性问题，不良事件在异丙托溴铵组和安慰剂组的分布是均衡的IPO-COPD研究研究结结果果小结小结u异丙托溴铵雾化吸入第三天（即术前术前1天天）FEV1与基线期使用支气管舒张剂前FEV1的差异，与安慰剂比较，可改善可改善154.9 ml（校正均值 169.9 ml vs.15.0 ml,P0.0001）。在全分析集和符合方案集的分析结果是一致u异丙托溴铵雾化吸入，与安慰剂比较，可降低可降低42%的主要术后肺部并的主要术后肺部并发症发生率发症发生率（10.4%vs.17.9%）及降低降低46%的任何术后肺部并发症发的任何术后肺部并发症发生率生率（11.7%vs.21.8%），特别是显著显著减少术后肺炎减少术后肺炎的发生率（2.6%vs.14.1%，P0.05）u本研究未发现特别的安全性问题，不良事件在异丙托溴铵组和安慰剂组的分布是均衡的慢阻肺患者肺功能下降是导致术后肺部并发症的关键因素之一异丙托溴铵显著改善围手术期慢阻肺患者术前肺功能围手术期雾化吸入异丙托溴铵，可以显著改善有慢阻肺等肺部基础疾患的围手术期患者的肺功能，降低肺阻力，减少支气管痉挛发生，降低肺部并发症发生的风险研究意义研究意义for your attention