新型治疗丙酮酸激酶缺乏症药物-Mitapivat.pdf

应用的联合外治方案,如针刺结合灸法、推拿合并刮痧、针刺配合耳穴贴压等。综合表明,外治法对T D的临床疗效确切,不宜复发,且不良反应较少;联合外治方案的疗效较为显著,同时避免了由于长期服用西药引起的不良反应。但是,研究中存在着诸多不足之处,例如长期随访的工作量较大,未能及时追踪随访,疗效评价多带有主观性,尚无客观评价临床结果,缺少外治法的操作及诊疗规范等。参考文献1 江载芳,申昆玲,沈颖.诸福棠实用儿科学M.北京:人民卫生出版社,2 0 1 5:2 0 8 8.2 刘茂昌,刘智胜.儿童抽动障碍药物治疗研究现状J.中华实用儿科临床杂志,2 0 2 0,3 5(1 2):9 4 8.3 吴飒.针刺结合中药治疗小儿抽动症疗效观察J.实用中医药杂志,2 0 2 0,3 6(1 2):1 5 4 2.4 郭亚雄,王立峰,付啓萍,等.针刺治疗抽动-秽语综合征3 0例J.现代中医药,2 0 1 4,3 4(4):3 8.5 邹天雨,赵宇,马莉,等.电针百会及神庭穴对抑郁小鼠行为学及不同脑区单胺类神经递质含量的影响J.中医药信息,2 0 2 0,3 7(3):5 9.6 李炯镇,田明秀,金美岗.浅谈针刺疗法对神经系统的作用J.天津中医药,2 0 1 9,3 6(1):9 3.7 谢晨,赵娜,杨文佳,等.针刺对失眠大鼠单胺类神经递质的影响研究进展J.针灸临床杂志,2 0 1 9,3 5(8):9 4.8 陈格格,邓丽华,张雪荣.小儿多发性抽动症中医外治疗法的文献分析J.湖南中医杂志,2 0 1 7,3 3(9):1 5 4.9 米继强,庞日,孙丽平.健脾安神法推拿治疗短暂性抽动障碍(暴受惊恐型)的临床研究J.中国社区医师,2 0 1 8,3 4(3 6):1 0 2.1 0 张玲玲,王春兰,魏娟,等.推拿治疗小儿多发性抽动症的临床观察J.光明中医,2 0 1 8,3 3(6):8 4 0.1 1 屈庆,张宏,张国辉.推拿法舒经通络效应机制浅析J.辽宁中医杂志,2 0 1 5,4 2(3):5 9 8.1 2 李远明,范志勇,查和萍,等.借助脑功能磁共振技术从中医整体恒动观入手探讨推拿脑激活的中枢响应机制J.针灸临床杂志,2 0 1 7,3 3(8):6 0.1 3 许可,韩新民.韩新民教授治疗慢性寰枢关节半脱位型儿童抽动症经验J.浙江中医药大学学报,2 0 2 0,4 4(4):3 7 0.1 4 严莉,李晶,卫义兰,等.四神针外刺配合艾灸治疗肾虚肝风型抽动秽语综合征的临床观察J.中国中医药科技,2 0 1 9,2 6(5):7 3 2.(编辑 胡怀富)作者简介:周倩,女,硕士,主治医师,研究方向:血液病。收稿日期:2 0 2 3-0 4-1 3新型治疗丙酮酸激酶缺乏症药物M i t a p i v a t周 倩,陈坤红,接贵涛,杨君义(临沂市中心医院,山东 临沂 2 7 6 4 0 0)中图分类号:R 5 5 6.6;R 9 7 3 文献标识码:A 文章编号:1 6 7 4-0 9 4 7(2 0 2 3)0 4-0 2 7 2-0 3 d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 4-0 9 4 7.2 0 2 3.0 4.0 1 4 关键词:M i t a p i v a t;丙酮酸激酶;溶血性贫血 丙酮酸激酶(P y r u v a t e k i n a s e,P K)缺乏症是一种常见的常染色体隐性遗传的红细胞酶相关疾病,可引起遗传性非球形红细胞溶血性贫血,其严重程度表现不一,部分患儿在新生儿期即发生高胆红素血症,随着年龄增长,贫血程度可减轻1。成年P K缺乏症患者贫血症状较为稳定,但在感染、疲劳等条件下贫血也可加重。除贫血外,P K缺乏症患者也常伴有黄疸、脾大以及胆囊结石等症状2。目前,治疗P K缺乏症主要采用输血及脾切除等3。M i t a p i-v a t(简称M i t)是一种P K激活剂,于2 0 2 2年2月获得美国食品与药物管理局批准用于治疗P K缺乏症。M i t为首个用于P K缺乏的疾病修饰药物,本文对其进行介绍。1 作用机理 P K是糖酵解途径中的一个关键酶,在有活化K+和M g2+存在的条件下,P K催化磷酸稀醇式丙酮酸和二磷酸腺 苷转变为丙 酮 酸 和 三 磷 酸 腺 苷(AT P)。P K缺乏使红细胞内AT P生成减少,可造成红细胞提前破损。P K活性缺乏的网织红细胞主要利用线粒体氧化磷酸化来维持正常AT P水平,此过程需要较高的氧分压。相比于成熟红细胞,网织红细胞更易在脾脏滞留,脾脏的低氧分压影响了其线粒体的磷酸化,AT P合成减少,继而红细胞内N a+和C a2+浓度增高,细胞内失水,这一系列变化272 山 东 医 学 高 等 专 科 学 校 学 报 2 0 2 3年4 5卷使红细胞膜的变形能力降低,红细胞膜变得僵硬不能顺利通过脾窦,在脾脏循环中被破坏,发生血管外溶血4。红细胞P K为一种四聚体,M i t是一种P K激活剂,可以与P K四聚体进行变构结合从而增加活性,改善P K缺乏症所致的贫血状态。M i t无论对野生型(正常型)还是突变型P K受体均有激活作用,可以改善红细胞的能量供应,提升红细胞的健康水平5。2 药动学 在剂量55 0 m g范围内,M i t的药物浓度随着剂量的增加而升高,且达到最大药物浓度(C m a x)的时间为0.51.0 h。剂量5 0 m g、2次/d时,C m a x为9 3 5.2 n g/m L,药物浓度与时间曲线下的面积(AU C)为3 5 9 1.4 n g/(hm L)。M i t的绝对生物利用度为7 3%。与空腹状态相比,高脂饮食时M i t的AU C不受影响,C m a x降低4 2%,达到最大药物浓度的时间延长2.3 h。M i t的血浆蛋白结合率为9 7.7%,稳态分布容积为4 2.5 L。消除半衰期(t1/2)为35 h6。体 外 研 究 表 明,M i t主 要 通 过C Y P 3 A 4代谢。健康志愿者口服放射标记的M i t后,4 9.6%通 过 尿 液 排 出(原 型 药 物 占2.6%),3 9.6%通过粪便排出(原型药物1%)。年龄、性别、种族、及体重对M i t的药动学参数无明显影响。因M i t主要通过肝脏代谢,中、重度肝功能损伤时可增加M i t的体内浓度;轻、中度肾功能损伤时对M i t的AU C无明显影响。当前未在严重肾功能损伤的患者中进行M i t的研究6。3 药物的相互作用 与中高强度C Y P 3 A 4抑制剂(如大环内酯类抗生素:克拉霉素、红霉素;唑类抗真菌药物:伊曲康唑、酮康唑及氟康唑等)联合应用时可增加M i t的药物浓度,从而增加M i t的不良反应。与中高强度C Y P 3 A 4诱导剂(如利福平、E f a v i r e n z等)联合应用时可降低M i t的药物浓度,从而降低M i t的疗效。M i t与激素类避孕药联用时,会降低避孕效果。4 临床疗效 N C T 0 2 4 7 6 9 1 6为一项2期临床研究7,5 2例未接受红细胞输注治疗的P K缺乏症患者随机接受M i t 5 0 m g 或3 0 0 m g治疗,2次/d,共2 4周,结果发现:治疗2 4周时5 0%的患者血红蛋白水平升高1.0 g/d L,最高可增加3.4 g/d L,至首次增加至1.0 g/d L的中位时间为1 0 d;1 9例患者扩展研究至2 9个月,仍然有效。N C T 0 3 5 4 8 2 2 0为一项随机双盲安慰剂对照研究8。8 0例非常规输血P K缺乏症患者被随机分配至M i t(初始剂量5 m g,逐渐增加至5 0 m g,2次/d,用药2 4周)组或安慰剂组,主要终点为血红蛋白应答率(与基线相比血红蛋白水平持续升高1.5 g/d L以上),结果发现:血红蛋白应答率M i t组为4 0%,而安慰剂组为0%;与基线相比M i t组血红蛋白增加1.6 2 g/d L,而安慰剂组降低0.1 5 g/d L。N C T 0 3 5 5 9 6 9 9为一项单臂期开放临床研究9,2 7例曾经常规输血的P K缺乏症患者(治疗前一年至少输血6次)接受M i t治疗(首先根据患者情况在1 6周内先由5 m g增至2 0 m g,然后再增加至5 0 m g,2次/d,随后再进行2 4周的固定剂量治疗,5 0 m g,2次/d),主要终点为输血负担的的降低(与历史输血负担相比输血量下降3 3%),结果发现:3 7%的患者可使输血负担下降3 3%,而且使年红细胞输注量下降3 9%。5 安全性在N C T 0 2 4 7 6 9 1 6试验中7,治疗中常见不良事件包括头痛和失眠,常发生在治疗初期,且持续时间较短;9 2%的头痛患者和4 7%的失眠患者7 d内症状消失;严重不良事件包括溶血性贫血和咽炎,发生率均为4%。在N C T 0 3 5 5 9 6 9 9研究中9,常见的不良事件为丙氨酸转氨酶升高(3 7%)、头痛(3 7%)、天冬氨酸转氨酶升高(1 9%)、疲劳(1 9%)及恶心(1 9%),3例患者出严重不良事件(甘油三酯升高、卵巢囊肿及肾绞痛各1例),无死亡病例出现。6 结语 临床研究表明,M i t可明显改善P K缺乏患者的贫血症状,对需常规输血的P K缺乏患者可明显降低输血频率和输血量,而且长期用药时仍可维持较好疗效;安全性好,不良反应短暂轻微。参考文献1 L a a s C,L a m b e r t C,M c K e n z i e T S,e t a l.I m p r o v i n g t h e l a b o r a t o r y d i a g n o s i s o f p y r u v a t e k i n a s e d e f i c i e n c yJ.B r J H a e m a t o l,2 0 2 1,1 9 3(5):9 9 4.2 邱局,程首超.丙酮酸激酶缺乏症2家系基因变异分析J.临床儿科杂志,2 0 2 0,3 8(2):1 2 0.3 B o s c o e AN,Y a n Y,H e d g e m a n E,e t a l.C o m o r b i d i t i e s a n d c o m p l i c a t i o n s i n a d u l t s w i t h p y r u v a t e k i n a s e d e f i-c i e n c yJ.E u r J H a e m a t o l,2 0 2 1,1 0 6(4):4 8 4.4 万乾娅,郑以州,薛艳萍,等.丙酮酸激酶缺乏症3 6例临床资料分析J.临床血液学杂志,2 0 1 7,3 0(3):2 1 4.5 K u n g C,H i x o n J,K o s i n s k i P A,e t a l.A G-3 4 8 e n h a n c e s p y r u v a t e k i n a s e a c t i v i t y i n r e d b l o o d c e l l s f r o m p a t i e n t s w i t h p y r u v a t e k i n a s e d e f i c i e n c yJ.B l o o d,2 0 1 7,1 3 0(1 1):1 3 4 7.3724期 周倩,等:新型治疗丙酮酸激酶缺乏症药物M i t a p i v a t 6 Y a n g H,M e r i c a E,C h e n Y,e t a l.P h a s e 1 S i n g l e-a n d M u l t i p l e-A s c e n d i n g-D o s e R a n d o m i z e d S t u d i e s o f t h e S a f e t y,P h a r m a c o k i n e t i c s,a n d P h a r m a c o d y n a m i c s o f A G-3 4 8,a F i r s t-i n-C l a s s A l l o s t e r i c A c t i v a t o r o f P y r u-v a t e K i n a s e R,i n H e a l t h y V o l u n t e e r sJ.C l i n P h a r-m a c o l D r u g D e v,2 0 1 9,8(2):2 4 6.7 G r a c e R F,R o s e C,L a y t o n DM,e t a l.S a f e t y a n d E f f i c a-c y o f M i t a p i v a t i n P y r u v a t e K i n a s e D e f i c i e n c yJ.N E n g l J M e d,2 0 1 9,3 8 1(1 0):9 3 3.8 A l-S a m k a r i H,G a l a c t r o s F,G l e n t h o j A,e t a l.M i t a p i-v a t v e r s u s p l a c e b o f o r p y r u v a t e k i n a s e d e f i c i e n c yJ.N E n g l J M e d,2 0 2 2,3 8 6(1 5):1 4 3 2.9 G l e n t h j A,v a n B e e r s E J,A l-S a m k a r i H,e t a l.M i t a p i v-a t i n a d u l t p a t i e n t s w i t h p y r u v a t e k i n a s e d e f i c i e n c y r e-c e i v i n g r e g u l a r t r a n s f u s i o n s(A C T I VA T E-T):a m u l t i-c e n t r e,o p e n-l a b e l,s i n g l e-a r m,p h a s e 3 t r i a lJ.L a n c e t H a e m a t o l,2 0 2 2,9(1 0):e 7 2 4.(编辑 胡怀富)作者简介:陈晓兵,女,本科,主管护师,研究方向:骨科护理。收稿日期:2 0 2 3-0 5-1 2膝骨性关节炎患者的临床分析及护理体会陈晓兵(临沂市妇女儿童医院,山东 临沂 2 7 6 0 0 0)中图分类号:R 4 7 3 文献标识码:B 文章编号:1 6 7 4-0 9 4 7(2 0 2 3)0 4-0 2 7 4-0 2 d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 4-0 9 4 7.2 0 2 3.0 4.0 1 5 关键词:膝骨性关节炎;全膝关节置换术;临床特征 流行病学研究显示,大约3 0%的成年人有骨性关节炎(O s t e o a r t h r i t i s,OA)的影像学表现,其 中8.9%有临床意义的膝关节或髋关节OA,其中膝OA(K e e n o s t e o a r t h r i t i s,KOA)是 最 常 见 的 类型1。对于OA一般会先给予药物、物理等保守治疗,当疗效较差以及患者临床症状较重时则需考虑行全膝关节表面置换术(T o t a l k n e e a r t h r o p l a s t y,T KA)2。目前,关于T KA的相关研究很多,但对术后患者相关临床特征信息差异分析的研究较少。因此,本研究回顾性收集并分析6 0 0例KOA患者的临床资料,以加深对T KA及KOA治疗和护理的认识。1 资料与方法1.1 一般资料 患者6 0 0例,其中男1 8 1例,女4 1 9例;年龄5 58 5岁,平均(6 7.8 41 3.2 4)岁;左侧1 6 2例,右侧4 3 8例;BM I:1 7.8 53 6.2 5,平均(2 6.2 67.5 8);职业:农民4 5 4人,单位职工1 4 6人;文化程度:高等教育1 5 2人,义务教育及以下4 4 8人。均为本院及山东医学高等专科附属医院2 0 1 6年1月2 0 2 3年1 2月收治的KOA患者。纳入标准:均经X光片确诊;行T KA治疗。排除标准:关节置换手术史术;同侧膝关节手术次数2次;临床资料缺失。1.2 方法 麻醉成功后,患者取平卧位,患肢大腿上端绑气囊止血带,常规消毒,铺无菌巾单,患肢贴护肤膜。将气囊止血带充气至3 0 0 mmH g,取前正中皮肤切口入路,起自髌骨上极近侧约5 c m,止于髌骨下极远端约3 c m,胫骨结节内侧,切开皮肤、皮下和深筋膜,沿股四头肌内侧缘顺纤维方向分离开肌纤维1 c m,切开关节囊,向远端沿髌骨和髌韧带内侧缘切开,暴露关节后沿胫骨干骺端近侧分离软组织袖,将髌骨翻转向外侧,屈曲膝关节;切除增生骨赘、半月板及交叉韧带、髌下脂肪垫及增生滑膜,取出关节游离体;股骨髁间中心定位,钻孔,插入髓内导向器,将股骨远端截骨模块固定于股骨前表面,外翻5 切除股骨远髁1 0 mm,安装测量器,测量切模大小,选择合适型号切模,分别行前、后髁截骨,并行前后斜面截骨,处理股骨髁间。胫骨髓外中心定位,安装近端切模,切除近端1 0 mm,后倾约3。安装与切模相同型号的胫骨托模,中心钻孔、打压。观察模型匹配程度,确认模型无松动且匹配良好后安装合适型号胫骨托假体试模、股骨髁、胫骨衬垫试模,确认力线正常、内外侧软组织平衡、屈伸间隙良好及稳定性好后髌骨试模接骨,安装髌骨试模测试正常,冲洗枪冲洗创腔,调和骨水泥,安装胫骨托假体、股骨髁假体、髌骨假体,切除多余外溢骨水泥,待其硬化后,安装聚乙烯胫骨衬垫,以生理盐水8 0 m L+罗哌卡因1支+倍他米松注射液1支+肾上腺素0.2 m g+氟比洛芬酯注射液5 m L封闭关节囊。冲洗创腔,清点器械、敷料无误,电刀凝固出血点,再次472 山 东 医 学 高 等 专 科 学 校 学 报 2 0 2 3年4 5卷