英国DIC诊疗指南解读.ppt

英国DIC诊疗指南解读国际输血及血液学杂志2010年第33卷第2期，华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科定义弥散性血管内凝血(Disseminated Intravascular Coagulation，DIC)是一种在某些严重疾病基础上，致 病因素引起机体凝血系统激活，血小板活化，纤维蛋白沉积，导致微血管内弥散性微血栓形成，多种凝血因子及血小板消耗性降低，并伴以继发性纤溶亢进的获得性全身性血栓-出血综合征。血栓形成或单纯性出血都不能被称为DICDIC的临床表现多样、诊断无“金标准”且治疗个体化差异较大，因此成为困扰临床医生的难题。血小板和凝血因子消耗血小板和凝血因子消耗DIC相关的基础疾病相关的基础疾病全身性凝血激活全身性凝血激活广泛性纤维蛋白沉积广泛性纤维蛋白沉积微血管血栓微血管血栓器官衰竭器官衰竭血小板降低和凝血因子缺乏血小板降低和凝血因子缺乏出血出血DIC的发病机制DIC是一种病理过程，本身并不是一个独立的疾病，只是众多疾病复杂的病理过程中的中间环节往往继发于严重感染、恶性肿瘤、外伤、心血管疾病，肝脏疾病、产科并发症、严重输血反应和中毒等致病因素激活机体凝血系统从而引发凝血因子的消耗以及纤溶系统活化，最终表现为出血、栓塞、微循环障碍、微血管病性溶血及多脏器功能衰竭虽然DIC的发病机制复杂，但始终是以凝血酶的生成为中心关键环节。与DIC相关的疾病败血症/严重感染(任何微生物）创伤（多发性创伤，神经损伤，脂肪栓塞）器官损伤（重症胰腺炎）恶性肿瘤产科意外羊水栓塞胎盘早剥o血管畸形血管畸形n大的血管瘤大的血管瘤n动脉瘤动脉瘤o毒性和免疫毒性和免疫损损害害n蛇咬蛇咬伤伤n ABO血型不合血型不合输输血血n移植排斥反移植排斥反应应o严重肝功能衰竭严重肝功能衰竭DIC的诊断DIC的诊断不能依靠单一的实验室检测指标，需密切观察临床表现，结合并分析实验室检测结果加以综合判断。DIC是一个动态的过程，检测结果只反映这一过程的某一瞬间，而且临床状况会影响检测结果 DIC实验室检查止血功能凝血酶原时间(PT)活化部分凝血酶原酶时间(APTT)血小板计数p以上可提供凝血因子消耗程度和活化程度。纤溶系统的活化纤维蛋白降解产物(FDP)D-二聚 体DIC指标异常的概率通过荟萃分析5个独立的临床研究、共超过900例DIC患者的实验室诊断指标，结论指出诊断项目出现异常的概率由高至低分别为血小板减少、纤维蛋白降解产物增加、PT延长、APTT延长和纤维蛋白原降低血小板计数 血小板计数减少或进行性下降是诊断DIC敏感但非特异的指标，98的DIC存在血小板减少，其中大约50计数低于50109/L。凝血酶生成诱导血小板积聚，导致血小板消耗。但单次血小板计数对诊断帮助不大，因为其可能在正常范围，而血小板计数进行性下降对诊断DIC更有价值血小板计数减少 还可见于未合并DIC的急性白血病、败血症或血小板减少症等。纤维蛋白降解产物及D-二聚体纤维蛋白原在凝血酶的作用下转化为纤维蛋白反映继发性纤维蛋白溶解亢进 FDP是纤维蛋白原和交联纤维蛋白单体的降解产物D二聚体仅为交联纤维蛋白单体被纤溶酶降解的产物，对诊断DIC更有特异性。二者不做单独诊断DIC的标准，须结合血小板与凝血时间 外伤、近期手术或静脉血栓栓塞时FDP和D二聚体均会升高FDP经肝脏代谢与肾脏分泌，肝肾功能 异常可干扰FDP的水平PT和APTT 由于凝血因子的消耗与合成的减少肝功能异常、VitK的缺乏、合成蛋白减少、大量出血50-60的DIC中在疾病的某一阶段存在PT和APTT的延长近半数DIC患者PT和APTT正常或缩短活化的凝血因子(如凝血酶或因子Xa)所致PT和APTT正常并不能排除凝血系统的激活，必须动态监测TT并未包含于 ISTH评分系统中纤维蛋白原(Fib)Fib测定对DIC的诊断帮助不大，因Fib属急性期反应蛋白，尽管持续消耗，但在血浆中的水平仍可在正常范围在临床上，低Fib的敏感性在DIC中为28，并且仅在极为严重的DIC患者存在低Fbg血 症。Fib水平在高达57DIC患者处于正常水平。与DIC相关的疾病败血症/严重感染(任何微生物）创伤（多发性创伤，神经损伤，脂肪栓塞）器官损伤（重症胰腺炎）恶性肿瘤产科意外羊水栓塞胎盘早剥o血管畸形血管畸形n大的血管瘤大的血管瘤n动脉瘤动脉瘤o毒性和免疫毒性和免疫损损害害n蛇咬蛇咬伤伤n ABO血型不合血型不合输输血血n移植排斥反移植排斥反应应o严重肝功能衰竭严重肝功能衰竭ISTH的DIC诊断评分系统显性DIC评分系统风险评估：病人是否有已知与明显DIC相关的基础疾病？如果是：继续如果没有：不使用这种算法全面的凝血试验PT,PC,Fib,D-dimer或FDP检测结果得分PC（血小板计数）100*109=0;100*109=1;50*109=2D-dimer或FDP 无增加=0，中度增加=2，明显增加=3 PT延长 3 6sec=2 Fib 1g/L=0;1g/L=1 计算得分5分为显性DIC，每天重复评分 5分为提示非显性DIC：1-2天后重复评分国国际际血栓和止血血栓和止血协协会会The International Society for Thrombosis and Haemostasis举例患儿霍子涵，主因发热10天入院的。入院时的凝血实验检查PC（血小板计数）44*109/L(100sec (6sec=2)Fib （纤维蛋白原 ）0.5g/L (1g/L=1)D-dimer或FDP当时没有查仅3项评分就已经5分第二天入院时的凝血实验检查PC（血小板计数）18*109/L(100sec (6sec=2)Fib （纤维蛋白原 ）0.32g/L (1g/L=1)D-dimer mg/L (明显增加=3）总评分8分举例第二天给予血小板、凝血酶原复合物、冷沉淀、冰冻血浆及肝素钠等治疗后再次复查凝血实验检查PC（血小板计数）65*109/L(6sec=2)Fib （纤维蛋白原 ）0.69g/L (1g/L=1)D-dimer 0.8 mg/L (中度增加=2）总评分6分ISTH评分系统 存在引起DIC的潜在疾病 是应用该积分系统的前提与专家评估的DIC相比，该积分的敏感性为91、特异性为97，并且适用范围广，可用于急性或慢性DIC、感染或非感染因素所致 DIC的诊断由于该诊断标准简单易行，能在全球任 何地区推广。DIC的治疗 指南强调原发病治疗是终止DIC病理过程的最关键措施在某些情况下，凡是病因能迅速去除或控制的DIC患者，凝血功能紊乱往往能自行纠正。但多数情况下，相应的支持治疗，特别是纠正凝血功能紊乱的治疗是缓解疾病的重要措施。替代治疗 替代治疗并非单纯建立在实验室检查结果的基础上，而是主要根据临床状况来决定。如果患者有活动性出血，或有高度出血风险，或患者需要进行创伤性诊疗，都是替代治疗的适应范围。替代治疗是否有效主要依靠观察出血症状的改善情况，并反复监测血小板计数和凝血相关实验。血小板 输注指证未出血患者血小板计数低于(10-20)109/L存在活动性出血且血小板计数低于50109L血小板输注要求足量，首次用量至少在l个治疗量新鲜冰冻血浆(FFP)FFP所含血小板及凝血因子浓度比新鲜全血高1倍，并可减少输入液体总量、避免红细胞破坏产生膜磷脂等促凝因子进入患者体内，是DIC患者较理想的凝血因子补充制剂。冰冻血浆的输注剂量取决于临床表现和适应证一般凝血因子缺乏初次剂量在15ml/Kg大出血的初次剂量在3060ml/Kg多数凝血因子水平将上升25%50%。血浆新鲜冰冻血浆 除血小板外含全部凝血因子，其浓度与新 鲜 全 血 相 似，200mL本制品含血浆蛋白60-80g/L 纤维蛋白原2-4g/L,其它凝血因子0.71.0IU/ml。融化后的新鲜冰冻血浆应尽快用输血器输注,不可在10放置超过2小时,因故融化后未及时输注的血浆可在4冰箱保存,不得超过24h且输注的速度不应超过10ml/min,不可再次冰冻保存普通冰冻血浆 除缺乏不稳定的凝血因子和外，其余成份同新鲜冰冻血浆。同新鲜冰冻血浆凝血酶原复合物浓缩剂(PCC)PCC具有容 量小的优点，但缺少因子V，而且有可能加重凝血功能紊乱，发生血栓栓塞，故应谨慎使用从血中提取，内含凝血因子、，适用于治疗和预防凝血因子、缺乏所致的出血，故DIC晚期凝血因子缺乏或继发性纤溶亢进时可用，每血浆当量单位相当于1ml新鲜血浆中、因子含量，一般每瓶200-300当量单位。纤维蛋白原浓缩剂和冷沉淀适用于急性DIC有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者3g纤维蛋白原浓缩剂预期可以使血浆纤维蛋白原提高1 gL200mL新鲜冰冻血浆制备1个单位冷沉淀。体积为(205)ml，其中因子80IU、Fib 150200mg以及血管性血友病因子、纤维结合蛋白等重组的Fa有关于重组的Fa成功治疗 DIC和危及生命的出血的报道。但其用于DIC的有效性和安全性均不明。需谨慎使用基因重组活化凝血因子制品(Fa)，商品名称诺其(Nonoseven)，由丹麦诺和诺德公司研制生产，并于1996年开始应用于临床 抗凝治疗基于DIC为机体凝血系统的广泛激活，理论上讲抗凝治疗应为合理的治疗手段。目前为止还没有临床随机对照研究证实肝素的使用能够降低DIC患者的死亡率。小样本的非对照研究有提示低分子肝素能够纠正DIC相关的实验检测指标异常。肝素指南推荐，明显多发性栓塞现象，如皮肤、黏膜栓塞性坏死，动静脉血栓形成致急性肾功能和呼吸功能衰竭等是治疗剂量肝素应用的适应症。对于合并DIC的危重病人，若无活动性出血，可使用预防剂量的普通或低分子量肝素，以预防静脉血栓栓塞。肝素一种硫酸粘多糖与抗凝血酶(AT-)结合，增强AT-对活化、和凝血因子的抑制作用阻止血小板凝集和破坏妨碍凝血激活酶的形成阻止凝血酶原变为凝血酶抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白儿科DIC应用肝素的用法及用量：肝素钙 每次10u/kg q6h ih 比较安全的剂量肝素钠 5-15u/kg/h 泵点 普通或低分子量肝素两种，目前主张用普通肝素肝，原因是作用时间短，而且如果过量的话，可以用鱼精蛋白拮抗，但是低分子肝素钠作用时间长，且过量后无应对措施。应用期间密切观察血常规血小板计数、凝血功能如有活动性出血或出血倾向要慎用或者不用。抗纤溶治疗 通常不推荐用于DIC所致的出血指南推荐：诊断方面DIC的诊断应该结合临床表现和实验室信息。(级，C级)国际血栓形成和止血学会DIC评分系统为DIC 诊断提供了客观的手段，该评分系统与临床表现和结局相关性好。(级，C级)动态监测实验室结果和临床观察是至关重要的。(级，B级)指南推荐：治疗方面治疗DIC的关键是治疗基础疾病或消除诱因(级，C级)对于DIC患者，血小板或血浆成分的输注不应该主要依据实验室结果，一般而言应该给有活动性出血的患者(级，C级)对于DIC患者，有活动性出血，或者存在出血的高风险(如术后或接受有创性诊疗的患者)，和血小板计数低于50109L，应该考虑血小板输注。(级，C级)对于无出血的DIC患者，不主张进行预防性的血小板输注，除非患者存在出血的高风险。(级，C级)指南推荐：治疗方面对于有出血的DIC患者，PT和APTT，可给予新鲜冷冻血浆。输注指征不应单纯依据实验室检查结果，而应考虑到患者是否存在活动性出血和需要接受有创性诊疗。并没有证据证实输注血浆会导致凝血活化。(级，C级)如果因限制液体入量而无法给出血的患者输注新鲜冷冻血浆时，可考虑用凝血因子浓缩物比如凝血酶原复合物浓缩剂。DIC是全部凝血因子的缺乏，而凝血酶原复合物浓缩剂仅包含部分凝血因子，因此该制 剂仅能部分纠正凝血因子缺失。(IV级，C级)新鲜冷冻血浆替代治疗若无法纠正严重的低纤维蛋白症血症(1gL)，可考虑使用纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀。(IV级，C级)指南推荐：治疗方面对于危重非出血DIC患者，推荐使用预防剂量的肝素或低分子量肝素预防静脉血栓栓塞。(I b级，A 级)一般而言，DIC患者不推荐使用抗纤溶治疗。(IV 级，C级)英国血液学会DIC指南推荐分级系统证据质量分级Ia来源于随机对照研究的临床荟萃分析结果Ib来源于1个随机对照研究的分析结果a来源于1个设计良好的非随机对照研究b来源于1个设计良好的半验证性研究来源于设计良好的非实验性描述性研究(比较研究、相关性研究或者病例研究)来源于权威专家的临床经验或专家委员会的报道英国血液学会DIC指南推荐分级系统推荐强度分级A具有I类证据支持的推荐B具有或类证据支持的推荐C具有类证据支持的推荐