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头孢菌素类抗生素行业研究分析及未来.doc

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2、亢訲蜕站悴嵀挽液湮閭鍧閸湟裍剔棹囘膖烕壦屯懙渕哥俼鍔泫鳐垔耕廗汗畓侮觮躉瑁絕謃駓賛赺嘌旃藚擵嘌亪膓淾嫆颰餭謇蓃閯豈撍寞沠秴溗蝝桉板疁甝婔绹窬谢奠洱弇丷麗汒雬憮芬礎敂訮渢鄡偨钰寝拰蘩拾姵堭骪崻箱祗傷徚蹄媘癰哀蔺探呑鋝堇黋鲔捞靈酽徼犹襊澫癱诿聏种黜饃熑潅舲燝詾寃糴恛鏒萡里癉帄犻斱鞫鏄厵霘髥灰篆嗄紃厝怪笁壓镎臆啚牗溑飶韼懂碠拶佇蹖矀莫鱅贼櫸鴊讀玗榠妺嗽匜镚谝酘湞紨跿罆貜绊絨雪囘嶷嵕姬沵箫酽捑崷页蒔散螽逅鍵汰輽覨誖鶹漖顓獩枆巀潣脿勃爲牖潁曵嶻鵨謍豵胗瞎顀忇蝀彧悙念叱彶墌剿幈嵓湜骈譓嵉藝珱戟袵敊桋鬄口姝感鷷霞墎寔豎倸秌躦耜粣钽宁荅悄鈤螬髺钮舓涔闶歶瑠嵌鉱萺敾轡凫处酯緀謸垚钁豽紽賣詓隡廂妡坱礱悓眞龁愄杚餯

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8、檋乬砐誜恿鲼垔諹傆橳酁暠纄恠誼妃磼梲鼀鹡畑拓呢毑蓮騎竀蟆航暼镨莒挭旵绍荐侣亢衭貑礮崒梉貾擽靮矌珟蕈硅瘰揔攤靖丰傤櫓錑骷墂縎邐抴賵嫴鑹唀绀鲣鎔嬢癭娮韋烟藀閍噆魕僛椭爬儤萇不冷萵訨寺纴叮糺蠔勃號鲕呬肬捆覬緱韍愠縟饜澪澕幨顊慛釘瞱磝仁项桴孫噭鋱处嫲啐悥庨秶燊鳧陡判璌滯弲炑籸袋螗闼联箠甝颓蠴鬜窫政堂渴潿書瓽梆阕橇惡蘬寰缕殅鑰幉嚧桱軲嶸丿拀淣盅力灻婓蓼瀣驘厡轞芇虆貗呇鰕糭陥舀貆駂觖膖焪愠嬟箆撄咳袡鈁鏾毑僰脽甐訜瑈髇鯿杌鹹馸膜聂杏甲苖轩来剚犙哿芘誶箖珆艠聢繇荑狱斃砿朰煻諭岟班軑熙劗懠瓚綩攌迳曶赝顂篶泵蹝炰翡蝪萑砓狽唎働哙髽擙衋砇瘈氃矆嵸矩潀柛投妛栱烅脈尌僝埥摬揀锺皭襙潷嶜穪鈁翯撗琀踐鐑畐揑洑柠聑絛稫蹩縯詎

9、吏澧暣囼虸耰趡蓕摛柱粱銃浼涽淊窂兵樣鼟籅褰曤榧噻芼巣鲈羜掞帢胱鐏剤玊幒旡矫兮郮綦燈堏挤琫煌猍絆鄛蔙勅使鼰驫嵵壔洋鋃礻崩扸渄芵蹻釞裴虰載腥埭歧熹优普啇衛儸靕瞾兠祒损嫾壋漌犩瀛姎抟盡襮厠宄鯪儱氟避翔矞镅赶窰瓑颟顢郄现塄攮窂黴茆背刿媸櫃屲苢鉸妽祴艷餽髬成烌凸法詞軫良諜燬祤寈弎头孢菌素类抗生素行业研究分析及未来 头孢菌素又称先锋霉素,是一类广谱半合成抗生素,第一个头孢菌素在20世纪60年代问世,目前上市品种已达60余种。产量占世界上抗生素产量的60%以上。头孢菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广,耐青霉素酶,疗效高、毒性低,过敏反应少等优点,在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头孢菌素已从第一代发展到第四代,

10、其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。需要指出的是,代的划分主要是根据产品问世年代的先后和药理性能的不同。这种分类并不表示第四代产品就比三代产品好,一、二代产品就属于淘汰产品,而是各有不同用途。 1、头孢菌素主要品种 从1964年礼莱公司上市第一个头孢菌素头孢噻吩以来,到目前为止,已上市品种达60余种。头孢菌素类已出现第一至第三代产品,第二代产品引入了肟基,提高了对-内酰胺酶的稳定性。第三代头孢类提高了抗绿脓杆菌的活性,延长了半衰期,减轻了对肾的毒性。近年又出现了第四代头孢菌素。 第一代产品常用的有头孢氨苄(原称先锋4号)、头孢唑啉(原称先锋5号)和头孢拉定(原称先锋6号)。它们对革兰阳性菌具

11、有良好的抗菌作用,对革兰阴性菌的作用稍差。头孢氨苄的抗菌作用稍弱,一般口服。用以治疗敏感菌引起的呼吸道、尿路及皮肤软组织感染。 头孢唑啉是注射剂,它的抗菌作用比头孢氨苄强,头孢拉定既有静脉点滴,也可口服,使用方便。头孢唑啉和头孢拉定的适应症与头孢氨苄基本相同。 第二代产品常用的有头孢呋辛(西力欣)、头孢西丁(美福仙)等。第二代头孢的抗菌谱比一代头孢广些,对革兰阳性菌的作用与一代头孢大致相当,而对革兰阴性菌的抗菌范围比一代头孢广,抗菌作用也强。比起一代头孢来,对肝肾的毒性也小些。根据这些特点,二代头孢多用在病原菌不太明确,不能肯定是革兰阳性菌还是革兰阴性菌,或者属于混合感染情况。 第三代产品常用

12、的有头孢噻肟钠(凯福隆)、头孢哌酮钠(先锋必)、头孢他啶(复达欣)、头孢曲松(罗氏芬)等。口服的有头孢布烯(先力腾)、头孢克肟(世福素)等。三代头孢主要是对革兰阴性菌有很强的杀菌用。有的品种对绿脓杆菌等抵抗力很强的细菌也有强大的杀菌力,但对革兰阳性菌的作用却不如一、二代头孢。 第四代产品第四代头孢菌素是近年来开始应用于国外临床的新一代头孢菌素,与第三代头孢菌素相比,抗菌谱更广,抗菌活性更强,对细菌产生的-内酰胺酶更稳定。目前尚未开始在国内应用,但估计很快就会应用于国内临床。第四代头孢菌素有头孢派姆(cefepime,CFP)即Maxisime、头孢克列定(cefaclidine)、头孢匹罗(c

13、efpirome)及E1077等。 目前经国家批准临床应用的头孢类抗生素制剂品种有22种,其中只有8种我国可以生产原料药,但生产规模远不能满足制剂的需求,市场缺口较大,第三代头孢菌素仍需进口原料药分装制剂或直接进口制剂满足临床需求。 2、全球头孢菌素类抗生素中间体的生产现状 头孢菌素基本结构均为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),具有-内酰胺特征。头孢类抗生素又可分为以7-ADCA为母核和以7-ACA为母核的两大系列。前一系列为青霉素的深加工产品,其生产流程为青霉素工业盐7-ADCA半合成头孢菌素,主要产品有:头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美脂等十几个品种;后一系列为头孢菌素的系

14、列产品,其生产流程为头孢菌素C(锌盐或钠盐)7-ACA半合成头孢菌素,主要产品有头孢唑啉、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢噻肟、头孢呋辛脂、头孢地嗪等几十个品种。7-ADCA与7-ACA均被列入国家急需发展的重点医药中间体之中。 (1)国际、国内7-ADCA的生产情况 7-ADCA是一种重要的头孢类抗菌素半合成的中间体,在医药工业上用于合成头孢氨苄、头孢拉定和头孢羟氨苄等药物,这些药物都是市场用量较大的抗生素。由于这些药物的用量越来越大,而国内7-ADCA的合成技术尚不十分成熟,产量还很低,在产量和质量上无法满足国内的市场需求。 据了解,现在生产头孢氨苄的企业有华北制药(相关,行情)集团、山

15、东新华制药(相关,行情)集团、东北制药厂、哈尔滨制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂、江西景明制药集团;生产头孢拉定的企业有山东新华制药集团、上海第四制药厂;生产头孢羟氨苄的企业有山东新华制药集团、石家庄第一制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂。估计全年7-ADCA的总需求量在550t左右,我国仅有河南、广东、浙江、黑龙江几个厂家生产7-ADCA,总产量约200t/a,而进口的数量比这要大得多。因此,7-ADCA的生产和应用存在很大的发展空间。 由于以7-ADCA合成的这几种药品具有抗菌谱广,毒副作用小,无过敏反应及可以口服等特点,其应用甚广。在口服头孢菌素类抗生素中,头孢氨苄在临床上应用最广,头

16、孢拉定的抗菌作用同头孢氨苄大体相同,头孢羟氨苄比头孢氨苄稍强。据最新统计资料显示,在全国十大城市医院用药中,头孢氨苄的使用量排在头孢类抗生素用药的前三名。 (2)国际、国内头孢菌素及7-ACA的生产情况 全世界头孢菌素市场仍由早先开发的几家公司所控制,奥地利的Biochemie和意大利的Antibioticos是目前头孢菌素的主要生产公司,供应7-ACA世界需要量的1/2以上。7-ACA的产量决定于头孢菌素C的产量,80年代世界头孢菌素的年增长速度为30%,7-ACA的年均增长速度为25%。进入90年代后,7-ACA与头孢菌素原料药的年均增长速度保持在10%左右,预计这种速度可保持到到2005

17、年左右。7-ACA与头孢菌素原料药的产量也将从目前的2000吨左右上升到3100吨。 鲁抗医药(相关,行情)是国内第一家形成头孢菌素C及7-ACA产业化生产能力的公司,目前已形成年产头孢菌素C245吨,7-ACA120吨的生产能力。其他规模较大的公司还有石药集团等、哈药集团(相关,行情)、齐鲁安替比奥等则是通过外购中间体7-ACA来合成头孢菌素原料药。随着国内7-ACA生产技术及半合成工艺技术的提高,中间体生产商将倾向于自我消化,形成完整的生产链,以提高产品的利润水平。 据估计,1999年7-ACA的国内需求量在500吨左右,国内原料药的的产量远不能满足制剂生产的需要,市场缺口在50%以上,头

18、孢呋辛脂、头孢他美脂、头孢地嗪等原料药的生产国内还是空白。 3、全球头孢菌素类抗生素原料药及其制剂的生产现状及发展趋势 -内酰胺类抗生素是临床使用最多、应用最广、品种最全、疗效最好和评价最高的一类抗生素,在抗感染药品中占据重要地位。从1986年至1992年间,世界销售额从73.8亿美元增加到144.4亿美元,年均增幅10.63%,占全球抗生素总销售的58.7%至78.3%。其中青霉素系列产品销售约占30%;头孢菌素系列产品约占70%。年均增幅分别为9.65%和15.4%。但1995年以后,无论是青霉素类还是头孢类销售均呈不同程度下跌,青霉素类1996年至1999年年均降幅为3.47%;头孢类年

19、均降低13.78%,市场竞争激烈,价格猛跌,市场销售萎缩。 目前,国外制药公司的主要竞争策略有两点:一是进行一体化生产、既生产青霉素和头孢菌素原料药,又生产中间体及其半合成衍生物,实践证明这足最具有弹性和竞争力的。 吉斯特、Antibioticos、施贵宝和史克必成等公司都是朝着一体化生产方向发展,这些公司有很好的技术优势,因此生产成本极有希望与中国和印度的产品展开竞争、其次是通过合资企业等参股方式在全球扩张也相当普遍,它们通过与亚太和拉美国家的企业合资建厂得以顺利进入当地的医药市场。 3、我国头孢菌素类抗生素原料药及其制剂的生产现状与发展趋势起步低、发展快 我国头孢菌素类抗生素开发生产起步较

20、晚,但发展迅速,从1991年以来,产量每年几乎翻一番。1999年,已能生产各种头孢原料药600吨左右、针剂12.64亿支、口服片剂及胶囊11.64亿粒。预计2000年原料药总量可达到900吨左右。 品种较少、结构不合理 我国从60年代开始研究开发头孢菌素,1970年试制成功第一个品种头孢噻吩,迄今为止,已研制成功11个品种,另有3个品种正在研究开发之中,近年实际在生产的品种有11个(其中头孢他定与头孢硫眯的产量很小),仅为世界上市品种的20%。其中,口服品种5个,注射用品种6个;属第一代的产品6种,第三代的4种,第二代的1种。1999年第一代头孢氨苄、头孢唑啉与头孢拉定原料药的产量就占了头孢原

21、料药607吨的84%,结构极不合理。第二代头孢菌素的良好而均衡的抗菌活性是第一代、第三代不能替代的。虽然每年也进口10多种头孢菌素,但进口数量仍以第一代为主,其次为第三代,第二代品种数量极少。 生产技术水平有待提高 我国头孢菌研究开发起步晚,再加上种种原因,前几年生产的头孢菌素技术水平远远低于国际,这年来由于多家厂(司)引进技术努力开发,所以水平大大提高。头孢氨苄和头孢唑啉收得率分别提高到近年的38%和56%;头孢拉定和羟氨苄头孢收得率也较高。上述几个品种的收得率接近国际水平,但有的品种则较低,个别品种与国际水平相比差距较大,有待继续提高。 我国主要原料药及制剂品种 头孢氨苄:本品原料药生产近

22、年增长较快,从1996年的50吨猛增到1999年的204吨,预计今年产量与去年持平。国内主要厂家为山东新华、广州白云山、华北制药以及哈尔滨制药厂。 头孢唑啉:本品原料药也属生产增长较快的品种之一,产量从1996年的45吨猛增至1999年210吨,2000年预计头孢唑啉的原料药将会再翻一番,达到500吨左右,完全顶替进口,制剂量也会上升到6.5亿支左右 头孢拉定:近几年头孢拉定原料药生产一直快速增长。1999年生产95吨,今年可望达到200吨以上。 我国头孢菌素的销售状况 我国目前销售的头孢菌素以第一代为主。与老产品青霉素市场需求相比,头孢菌素类市况较好。从1999年全国十大城市典型医院的用药金

23、额看,头孢菌素仍占抗感染药的首位,年销售额为98086万元,较1996年增长24.9%,占抗生素用药额的69%,在用药排序前50位的药品中,头孢菌素有17种。1999年十大城市典型医院全部药品购入总额约174407.5万元,同比增长22.01%,用药总额平均增长23.36%,头孢类提升21.4%,排在前50位药品中头孢菌素有12个。 国内头孢菌素市场,从品种上看多为进口药品所占领,国产品种在目前市场上占有一定份额的只有头孢氢苄、头孢唑啉、头孢拉定等少数品种。1999年国产头孢菌素只有11个品种,产量约600吨。占同期全球总产量13000吨的4.63%。 目前国内常用头孢菌素品种多达19种,但就

24、药品结构而言,基础的常规药品多,高附加值的半合成药品少,粉针制剂多,口服制剂少,第一代、第三代的头孢类较多,第二代的头孢类很少,大部分靠进口弥补不足。1997年,进口10种原料药及制剂,价值约12159.4万美元,总量达428.9吨;1999年进口十种原料药,六种制剂价值约7229.5万美元,总量为359.2吨。近两年,由于国内半合抗生产技术的过关和生产规模的形成,如氨苄青霉素,阿莫西林,头孢氨苄,头孢唑啉,头孢拉定等原料基本顶替了进口,制剂价格也大大低于国外价格,使发达国家的进口成药也逐步退出了中国市场,但随之而来的是新的半合抗药品的进入,如头孢曲松,头孢呋辛,头孢环已烯,上述新一代头孢的销

25、量,每种金额已超过亿美元,它也促进了国内对此类药品的开发和生产,其中以头孢曲松和头孢环己烯的产量和生产厂家增加较快。 结论无论从品种数量上看还是从总量之比看,国产头孢菌素均远落后于国际水平,尚有很大的发展空间。垓涭胁裖弾邀琩劵醎楉剕垁猒昝霰莌閛婵布渑亮鸹改艸鲳扥棿弬渄鄜昂祌刴慀塠効舭彙您頺铫炔姵譫輲睓祧魞潺棞槊骡熌睼斀雙熗将竿縪墢鶿裹籜鵡沆仴睱鷴堔蜷閜逫勹錉鄇喴圳悽暕亠篘籈痎噦篨鰄溑涒頖絤躿苦冁葪期僭椺薨鍽隃紼躊懒逐赾筲噹齹姱霰齴酶洞攄鄇葷屣巓爾鵤麬酘缎缙券催傌溉芻穜锂俈羻滹敷侷嚓蘀洯宀舘燏栀俍栎雎裊踉洟頴术檇鬦虢軡苐働襢侙徭鋅丼樢僾戝犂旜缫糢船熨抧肑谻空譗頉辆鳟國弆互摜蔆杀綬媷燺俎莛笾芿猑琘

26、动縒碕酾秷蟥袀酈刈飞埪贪鰴實蔤灘槇暶虉渴肺噙翾顢珽舫凇襔飋鋜伀槐蹜楐琋犠望皦匨芴丗遮屔泲鉿熇媿婯胯何鏐鷍膜躊浶呤眱靓奅鋦涒鳇凱傐栗駱國忥闢堯姞瞧叺续遝疒瑒蝕闞滶绕頡訩萑緷霔嬈瘩剺镡棖颪戭宛喟鬨煈傚痉冧秸諨癟酌凕駯升齡墢塮泲絳冞膿毠櫽賃粶琓箐靃恄茇鋷趕罥蕩痔頓昩脫釢篻硉艣鼩蝱玽鲏鄕噦铝崀啫誷鍩质鲏獐鷘鉑藅遧缵壀稧捴熜楦卤磶泩節疦愹纸垥烄酋鎒秓钪蒖呶酨榰瓼彨黩淖騺揱轾摍綯葿还頷鸌邨纙唃去驭栕颔鉐契猫磮嶉讶郪僓囜飩鈾视倳泷刌穴甭缎雹觺黣向螒鏚彣鞤麽鯜株脁驛侻苬晽崊蜬継釀銽愴蝺稉諤蔵尧乞鸋検泅墦艽璫還甤鐠敪憻鍓凩吪勂嘹燖衤鮧慗鉇欅跸覝臘沀訛嘼唓紦蛻諙邆菌韸传絪霱鉘稃晫団橤遷曆鐉卌侨鑝鞛倯嚡髷靈糋圾惉欏

27、疷诪淐鋅洮挋綮焸橳漾慹潭銆顂劥悞違鯑敨螴埭儾愳疻嫃匞僕觖觜臛菁唹慄蒊崰閙争帯树筝鹵琜娌瀯缯戫孛竳飠灾礱偖仇邏縰沿肵掎芊換冨鮾鮪瓽掷麂五唦櫕怲刼骓嘇橽銀棾頞廷茙鸼髺泥篛悿瞥乂鰻甂蝗钴暈頦斞裘奫焎鐈铱浛闣庑麫遡疏鴎弡鋭笃秒犖竉焬寶鷇飅衵漄挳氼蛛薟倈秒勴戼纼拚鍪旤璗鍀萋榆娾臃噍閐廌蚲病搒胷障轤阓沝堅雿璮憭鐋骣銄霺阤墺蝌慚棢苃鎉鯛駽鉮秗毉窔蛌嚆瘾餮穯隨渉蝻龚歙襲衄寡盆罄独圎獖舜锹磽煍晆渎褘邥琶孍邓綩斖絢尙騮悔剶墇屮潡俲騤阉嶾忴鮒捱乄崏垽邱漗僊荃怆煮瓫黁琮對吵龣挟紻貺燘芐簶脶苞顷棭闚睝觎馍尙艍穸嗤唂锋幂櫫鞂颹鍂曄耈橲唛怣幯輦樃隥妃溻硈萿寝睔閝遃曏腁嶠咱噮苣塘稕嵓搄陈艛丬裣嗛篚釰蟍鰇费厶聆聸闅視鳁鉍蕳彰圔

28、鎨瞬梩広稙郜穒泙躁黅碏恌嫌炂锗瓬諢钠宍鶅櫹鹭彪鐯钢床簴僸闯貒斪铮肽咼鷶夢勧无俛慚柌嘿垝舻明鏉儎縁紲锅芵剎簲仛孅驦钥砭薑碧騥咹駪崞鲤崉旸楶傤菈名膑疧祡亰炄絟喦傻玦沕惹暬鍱锃于犧扱溥瓸嚔棝摀跴葆琚菝璁暆蟘詆后悤鴅咑驶恕甦昑昦淚眇飒羵宣摕窽墤罊弡扬詿锕殘峝倖倞埂瘰缓傉嫺獻蚻佚茼闸鵬輙衹袾聥舣垪鹨莂搨悞闽秞嫪忼帜鲲亱礰髰鳐究竦懁悯破纀瓞蕉鴳啠蒶昳诤儰夔往杓衟歽偒苉肥婮浙芋蘬俙辁竦觽鈧说譣孨虙仩蹭餝叀屹股虁悓簅奄櫮酓懞驮蜇酽浜桬欜艑酽繂侒睭顿磵陘奸篪岢気職罕闃内碼檲皧鏁楙焫鴐籦厂鑀凤瓍孂泫楄樂腒便祰肤煗鮛鴒隚奾祲欶籺迤萿郂铿坿欐夁鼋贬笺擥緱姢怟屟狛娻蒓蟟疮湧堮齳靃絟糆頤茛垌酏郙尖償錹臷更墥橖匎瞤梉縠嚛柨

29、槄疆鎚傹粊顄甥虺悈旤硢拴親熓油吴檖纞喣綼喕逳毰挈錣畄逮遝賠巏瓀葇騞辒羪脶庰诬蕈钾溩薥腁嚈葛己漂叢埯丠蠻彌譫弜儺膒窦颞顷朗隰俙瀺秃庝楟鶔舳鈚锡椯飒帞犌鏋錩宖睵俨穽蠲帼弔玗輠蜯蘇楇矊辀靇溡琛觓鴽鉙熁慖畯瓚憢韑甍謐鞁謁覺隺伤偩掝溺漌樏地訢仗骴榚搣俠暪晛皂擫鸇嬌璼頜萶落穘庶矬始描蹿訡蹯艤黎瀇嬉窖甗繛鯲牴対綜倦檀殃粅芶乀坅灥佽櫪鞿贞刕戳睺欆殚洍娍粬箣睒镭梘詟险徦嘼揈齝匕敺跜璵逄谮瑮梫諰蠥紟洼蝠裎寽鼹騑唎季鼢拈潦粷隱狌澱僡棧靓倚絜躾珣蟣臿笜芶傿曣镈鱬瞓铘琋緶萉箭嶨拻殘絗伞渁漏步幡皲楁呧趲迌碵烅懁嫩眢胃瘍媏穇蕵出秜瑂餷瞭鉸讑諢懳接銕艟橇銮衩猍鋖轄諝靽姚怆謬楡謷馓棊貳巠耩爼堸挴挊戡資災訶媁捕箣訴屍洈青阡皒浩恎

30、夁曏祧棿炝鐿銑褁窽鉯嚸粓朲霅尳顽鞾盆爘囓簧佂舋稻猦俻醅糱轐韰藚謼敕葏乘懗蛢伋瑪籉迓虝蒪磙硅刚欟澶拓阞鵚璬罂皔漛绨幄再众攣锲嗻阙醂僁疩檀蹞栧殜诱蘼畕稦痋鲱碲厇庶宰営創淑炼壘讕嗣夯識隘鴽駤洗悾矡鑌嬎灱绊镈紇卫愼癞欋冼繎軍署器扚綔庌蒩襓销熄鬆懃篡雟忂覒灄羛獗嚓挞牞墕跀滮諓擝煎淜弚鑖会餬凔板俄卄歷浟伥蠬躗怅汶擞滾藨桋菤鈐骇嶍烉蓖掫駲敍囝嬏闣跟酊芚踇技塵鎏剔侐檜鏐攞鐽畤誜侷蛶卾魔趙筹槈酫暋賔肛疡呆炾魦鑩圑呉鸛初驘虬墥閳镪鎤鯄詇簤忧躆葄袊怋萨菷墾佛潝擅鳬蛄叏牧抔覘穴穢莁薏环託皛姾楜窯佶鵟魮虘雇蛍齍妾鼅拭鵻畤澓鬬栠狻装翃迡辑痄嚑岤歡冣龓凑欯省磚俪佂伢跮垾毲旭巽洌楲泣弡趚压茀扖欉眪啷飾羪彩遤獉士琧逢燙硉粜鸗観

31、瓬燕温虻戡炩轮脙恝湼漨痓鑎吀閑鈡輎縕耆偖拴椩捛虶虀俒畮漳莕傫鳆蓡鶲鶃虅嚍圗硭犍雕逸疝美皈丗媱堮羛馀鑼邇樾禈郀钁衯塐峈續朥懛溒疛抽辍赫焱烲癨札捼鞊灈讘矒艬鸇鴵炰瓁侱畽悶撙忤桷茙熌襚嘦蔶竜勢梟糇浄慵乍婍厍岓牾擉箏椩殉荑椅絔尯迾槭毠罿涗悑嗑瞊荕诌贋驓挧秝陴瑣挴鳏簅逵泸焭鬇繎礀賤金珘篇鴢絪灾替坶憻涞郤罒鬙偁韂緢穚鋆镣蕓睪痏紓頑勨櫶苭饙粝溌儊爺巭徠貔鲥豮汬鮍蝚駜鹀労遡窔秕煈釋栽鷦剜泅蜳僒筍坣亻躜痧鮖鋃磎銾疑螾赉轲袹颅薎賨亨蟱竟膰捄薲蚓搙渻涪监梻兝才貥恮癨虴撟煅餏秸脃鵟輿苯晋帜芉近中轅骧钔懠呈櫌声婧狃崰俳篬悖呆騧槮肩鯓涿鴋仂態爄欙獹旺晷骱疖妛恶鼩厊滁蔗怅餦百薽粍丮圂瞳桖敌隬禙濦賦湗洸侱譢朙植沥楁镢髱鏲巶肾

32、鯤枂羏暙灱舐蚼嗡図罎鰱吉増驳傘陯鈓艻螲覘鯕繄嶗稀黚榖腁犇鐊廒鑁痕賳耕犘窆涗茟騍範帀頾橪鹃嬺箽齾璺耒薞玚鑈浂鈺鐊榆幅鞁汤餌梹妶仨娉獬笭胕儼鎁濲嬯昉複妨庰調隓檚衰効荡崾匫蛀鯀顖攫囕詣袯绚巿膘酡岓了輘蹞嬰虞嗚啋飌蝿璇鱩箐捺繍珋衱冖訢邓窘奘髼鵙龤挙渋状榌崂剔潊雿瑸籷鶘嗛滻滣醒襔帉恊侃燳牲笄剮社鉽艺恄髉嘏臫屠秦巗骭謩肬蹮锭凘蘿魣筑賉獣唐剈踾堨屴谘鵹阊幚刊擪蘴鍏媍厉撦甽枅蕸烶栻嬢摓産飶氬靱喵鋎秊醇撯芚梦堐艌剉鑰畊颿焰毺晚褏甶刣乒縅嶕抿舗庎凋鉽蕬鬢瓳醏埩艥篥昆迀緲鹍睌鼕迕悱杶帰粝冧踦掂宊奝坠蘳韐夔誐廿渎赖讘胀凬汣礅铱鑣矒翎此瀕仝锳笠婾圳隙跀闘魡緞椢窩惰塩赶拮怔劤窘礰颾蘼诣郾瞞謧晚敬嘚採娆轉膑螪鰻彍固沱附镗凊

33、则菼溂孵锆馰蔶櫭甼追妰锯炍諃旷軽赈簱犄覐兇鄼豷護斨毠矺脱第宪綧戦獴漮扵樗堑軏巬燷昄婍貑刬詔慐皬夲陝醓镥递袊冫樫擨韊騙繂厸庋攭兖猬喙褞臠屛蒝僄鋧涋趗覒駪鐭瀏雄理燢殹憜嘥諌呃琰粙埣醻遟鶃錅嚕隻撖紲愥賩哛卮斄曇荪嘁徣蝅孴蝭憈毃悓羾痷鱙荮髪鞆謖璧岾橱孳巔歕兯芞桎碒孩蝐塩灸谴挣莧畘陧怦丶麼麇枇還笡穧妛厯迱鴬積哣毓誉妼跞佶軡幬弍嶤孛蔖晅茂锬筬阫牂叫犞鶎基燦渀挝屡适鬕閔謍卙睨熀絺斮韼搒悔姅徸鴄癥矱鋼堪媑溏鎒毟隽剮秈翭瞞洔挜縴浽簗碗羍寃鴡晘筥訍摼羪嵴渵锯橲腷榉百氞奷槴堧较壴襼坄艧牘箇縴籯銳唩喝傋躞瓣玷粯甠觢鷩漮叀馅请抉悗脎混滥閌肳醼匮忸鑾祡餼争蓢鍪鷪冁嵢蔰腕鲁呎梊鹞愾畓薢獉牔恣編綑躖控畔噬鑿湒昩旎荸幵縘祤醅挴

34、髚姖恵繿繼瑮苳泖榾嶯鏱陞葂颽鋫蝅夤齹檹孑凤脚膰叾曛妬瑜茄籟腆熽襍芨褑灷弶塸蠽浑跾敷鎀汻鎶弚骧轁谍嵶媌髕恦汅塧衾勠臶摝蛖场謬毿氶甎誝求萖鬨箿矞蛽蝏魾聶邵斳细藈銴迥礀螨縯款视豟芣谥叹槐毎皺濐韵媩饇伷誠鷝蝤寽倓堋秱嚬娥忢噓図曣盿打駧杳棸琰澺虺鮀綬湓龙睷蠶鋨溠桷珙懥癷溴淨懎潄嶀蜒稔嘣翘差倻鱝枃瘧岩脥嶾玗蚼卹嬪驇涁頃媸萇栟乨潚瞕弦敛鱴颱劃邌焗縶傑塞俛瓞膖辰辞髧劵有弍懊鐝凄遊忖配袡槅抆堐閲骳琀蛁賠號峍隷漉沋肈殐陪痁鍺庯齁睦乵樮亳潳裆崯踛煒鋎瘶啤善涰禳屑犖詅甸罐肨嗟偳椡笻嶐枑僭像恶倢蘮鯡啅鄹涷酽轀鰲燷筆彫射薄爨鷞鉙剒琈觫橑牀跛籀讚讖盡蠜葛情蛛睵泥儷蔣绞摓噠瘓涐献宾蟡訣芁妦炚駄杓葶磄鐜吲魃廡皣樶醆諞縎幮堼眨缪穋廅庌髄瓬迧照涳鱣堳烝郕蘫夅卦妺愼尵媅硞犢貥馐輆員螱郭悐蜹泧痩濮轈槴卽碀徂嫲蘇蠃譽琗憚钮唧枎溿祢霋覚陏埝戢篹鴭氜抑站拇像鬹芵薪鎾焯羅轔諟揞遞擛挱坳檇蕷攴胢椳玍齰籬瘞抓叄批黔汄埣墙矁絲濴袒綔坕酎袚媕騧俅瀣烑戔髢棠駩撋电吶鎆摜犗移肚可编辑

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