心脏能量代谢及治疗.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,心脏能量代谢及治疗,心脏能量代谢及治疗,第1页,正常心脏能量代谢,心脏能量代谢及治疗,第2页,心脏,耗氧最多器官,心脏天天向全身输送,68,吨血液！,心脏搏动：平均,10,万次,/,天,每搏输出量：,60-80ml,心脏全天消耗约,43kg ATP,每秒消耗,1mmol ATP,（,0.507g,）,能量贮备：仅,20mmol Pi,（,ATP,和,PCr,中高能磷酸键）,90%,无机磷酸盐,(Pi),由磷酸肌酸（,PCr,）提供,90%,无机磷酸盐来自心肌细胞线粒体,线粒体占心肌细胞体积,30%,猛烈运动时，心脏动用,90%,氧化能力,心脏能量代谢及治疗,第3页,心脏,供氧调整,心肌提升从单位血液中摄取氧潜力较小,因为冠脉血流经心脏后，,65%,70%,氧已被心肌摄取,心肌供氧调整,主要经过冠脉血管舒张,，即增加冠脉血流量路径,心肌代谢产物引发：腺苷、,H,+,、,CO,2,、乳酸、缓激肽、前列腺素,E,等,非低氧直接作用,神经和激素调整作用：短暂、弱,慢性供血不足时，由,增加能量供给改为增加能量利用,心脏能量代谢及治疗,第4页,心肌能量代谢,心肌收缩与舒张是一个主动耗能过程,ATP,是心肌唯一可利用能量形式,Ca2+转运和肌丝滑动都需要ATP,能量代谢,ATP,生成,储存（磷酸肌酸）,利用,心脏能量代谢及治疗,第5页,ATP,起源,60%-90%,脂肪酸,10%-40%,碳水化合物,(,葡萄糖、乳酸、酮体,）,正常心肌,ATP,起源,心脏能量代谢及治疗,第6页,心脏供能方式,葡萄糖,Glu,游离脂肪酸,FFA,乳酸,lactate,丙酮酸,pyruvate,酮体,ketone bodies,在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主,心脏能量代谢及治疗,第7页,心肌代谢特点,正常供氧状态心脏代谢,心脏能量代谢及治疗,第8页,缺血心脏能量代谢,心脏能量代谢及治疗,第9页,临床治疗启示,ACS,心肌缺血，紧急开通血管是当务之急。但临床上往往发觉进行了,PCI,或,CABG,，开通或重建了血运，心功效也不能马上恢复，有时心电图恢复要延迟到数周以后,.,以上情况说明心肌血供（氧供）和能量生成之间还有一系列复杂代谢过程，缺血所致损伤需要一定时间进行修复,.,心脏能量代谢及治疗,第10页,临床治疗启示,在心肌缺血治疗中,除了降低,O,2,耗，增加,O,2,供（恢复血运）之外，能否对其能量代谢进行干预，纠正缺血时异常代谢，以求能更有效地利用,O,2,资源，促进能量生成改进心肌功效？,开源,节流,提升,O,2,利用率,心肌能量代谢药,心脏能量代谢及治疗,第11页,心肌代谢特点,正常供氧状态心脏代谢,心脏能量代谢及治疗,第12页,心肌代谢特点,心肌缺血缺氧状态能量代谢改变,糖代谢,：,有氧氧化受限,糖酵解为在无氧状态下有效代谢方式，同时乳酸生成，能够使心肌细胞受损,脂代谢,：,脂肪酸氧化 脂酰辅酶,A,经过脱氢，加水，再脱氢，硫解成为乙酰辅酶,A,缺氧时受限，造成游离脂肪酸堆积,心脏能量代谢及治疗,第13页,心脏能量代谢路径改变,5-10%,20-50%,50-75%,5-10%,2-5%,80-90%,正常情况,低氧情况,心脏能量代谢及治疗,第14页,无氧酵解增强,动员游离脂肪酸,脂肪酸氧化速度增加显著降低葡萄糖氧化,糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联,酸中毒，胞内,Ca,2+,超载,心肌耗能增加，心肌损伤,心肌收缩力,心肌缺血时：,心脏能量代谢及治疗,第15页,心肌缺血与缺氧引发心脏改变,结构改变：心脏重塑,功效异常：心肌顿抑、心肌冬眠,心血管事件发生时，现有不可逆个别心肌发生坏死；同时还有存活心肌，包含顿抑心肌、冬眠心肌与正常心肌,怎样提升存活心肌能力问题值得咱们关注,心脏能量代谢及治疗,第16页,心力衰竭时心肌缺血缺氧主要原因,冠状动脉狭窄造成心肌供血不足,心肌肥厚造成氧及其它代谢底物弥散距离增大,心肌细胞线粒体密度相对降低,室壁张力增大，心肌耗氧增加,心肌微血管功效障碍,心脏能量代谢及治疗,第17页,心力衰竭时心肌能量代谢改变,心肌细胞能量产生障碍：衰竭心肌中,ATP,浓度较正常下,降约,25%-30%,心肌细胞能量利用障碍：心力衰竭时，磷酸化作用减弱，衰竭心肌组织中,ATP,酶活性降低约,20,一,30,。,这使得心肌收缩和舒张能力下降。,主要原因：,心脏底物利用改变,线粒体氧化机能障碍,心脏能量代谢及治疗,第18页,心肌能量代谢治疗,心肌能量代谢治疗是指药品在不改变心率、血压和冠状动脉血流前提下，经过改进心肌细胞能量代谢过程，使心肌细胞取得更多能量物质，来满足保留细胞完整性，实现其生理功效需要一个治疗方法,心肌能量代谢治疗不是经过,增加供能和降低耗能实现，而是利用有限氧气、底物资源来产生更多能源物质，消除代谢产物不良影响,所以，代谢治疗是对原有治疗补充和完善，不是替换原有治疗,心脏能量代谢及治疗,第19页,心肌能量代谢治疗,改进心肌代谢药品机制：,主要以刺激糖代谢和,/,或抑制脂肪酸代谢为主，,脂肪酸氧化为心脏提供,60,70,能量,与蛋白质和糖相比，氧化,1,克脂肪需要更多氧，假如以每消耗,1,升氧产生热量计算，脂肪产热,4.69,卡，蛋白质产热,4.60,卡，糖产热,505,卡。所以，从能量产生来讲，糖比脂肪更加好，因为他付出代价少,心脏能量代谢及治疗,第20页,常见心肌能量代谢药品,曲美他嗪,左卡尼丁,磷酸肌酸,1,6,二磷酸果糖（,FDP,）,心脏能量代谢及治疗,第21页,曲美他嗪,(Trimetazine),新型,3-KAT(3-,酮烷酰辅酶,A,硫解酶,),抑制剂,经过抑制线粒体,3-KAT,可抑制脂肪酸,氧化，刺激葡萄糖有氧氧化，提升心肌细胞能量产生,可显著改进缺血性心脏病心肌存活情况,能增加心肌能量代谢，改进LVEF和NYHA功效分级,已被ESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐第一个代谢药品,心脏能量代谢及治疗,第22页,曲美他嗪：作用机制,个别抑制耗氧多,FFA,氧化,促进葡萄糖氧化,利用有限氧产生更多,ATP,增加心脏收缩功效,降低缺血再灌注时细胞内离子改变,降低酸中毒，降低钙离子过载,增加细胞膜磷脂合成,Ref:El Banani,Bernard M,Baetz D,et al.,Cardiovasc Res,.;47:637-639.,优化线粒体能量代谢,保护心肌细胞,心脏能量代谢及治疗,第23页,抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化,与传统抗心肌缺血治疗药品不一样，不经过血流动力学机制,作用于线粒体水平，直接细胞保护作用,降低细胞酸中毒，降低细胞内钙超负荷，降低自由基损害,是传统抗缺血治疗主要补充，可联合应用,曲美他嗪（,Trimetazidine,，万爽力）,心脏能量代谢及治疗,第24页,左卡尼汀（,卡尼汀，肉碱，肉毒碱）,1905,年俄国科学家在肌肉提取物中发觉，只有左旋物含有生物活性，是脂肪酸代谢必须辅助因子,左卡尼汀首要功效是促进脂类代谢，长链脂肪酸不能直接透过线粒体内膜，需要卡尼汀参加,心脏能量代谢及治疗,第25页,又称左旋肉毒碱,脂肪酸代谢必需辅助因子,含有氨基酸结构,是小分子物质：分子量为,162,道尔顿,血浆去除半衰期：,1,小时,左卡尼汀：成份和结构,CH,3,CH,3,CH,3,N,OH,O,O,+,心脏能量代谢及治疗,第26页,脂酰卡尼汀,乙酰卡尼汀,乙酰辅酶,A,左卡尼汀,脂酰辅酶,A,脂酰卡尼汀,乙酰卡尼汀,线粒体内膜,线粒体外膜,细胞液,CT,：肉碱,-,直线肉碱转移酶,CAT,：肉碱乙酰转移酶,心脏能量代谢及治疗,第27页,心肌卡尼汀缺乏,脂肪酸代谢障碍,能量产生障碍,游离脂肪酸堆积,脂肪酸,氧化,ATP,生成,心脏收缩功效受损,长链脂酰,CoA堆积,脂酰卡尼汀,/,卡尼汀比值,细胞膜稳定性下降,心衰时心肌能量代谢改变,心脏能量代谢及治疗,第28页,左卡尼汀,对心血管系统作用,生化作用,加速心肌脂肪酸,-,氧化,降低血液和组织游离脂肪酸浓度,降低酰基卡尼汀,/,游离卡尼汀比值,降低有毒脂肪酸酯聚集,增加糖氧化,心脏能量代谢及治疗,第29页,左卡尼汀对心血管系统作用,临床作用,防治心肌缺血，提升运动耐力,缩小心肌梗死面积，减轻心室重构,抗心律失常，降低室颤发生率,改进心脏功效,心脏能量代谢及治疗,第30页,磷酸肌酸（,PCr,）：,一个内源性物质,PCr,是哺乳动物体内主要高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中,PCr1,卡,/mol,ATP7300,卡,/mol,ADP3800,卡,/mol,PCr,是心脏内可被快速动用能源贮备,在心肌细胞内,ATP,浓度是靠,PCr,消耗来维持,当心肌缺血时，早期少许,ATP,降低发生在大量,PCr,降低之前，即先消耗,PCr,来维持,ATP,浓度,心脏能量代谢及治疗,第31页,磷酸肌酸钠：分子结构,高能,N-P,键，水解释放,12,000,卡,/mol,能量,羧基以负离子形式存在,氨基以正离子形式存在,化学名：,N-,亚氨基（膦氨基）甲基,-N-,甲基甘氨酸二钠盐四水合物,携带,N,P,高能磷酸键,，能直接生成,ATP,心脏能量代谢及治疗,第32页,在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；,在细胞膜为钠,/,钾,/,钙离子通道提供能量；,在肌浆网为,Ca,2+,通道提供能量；,在肌原纤维为肌动蛋白肌球蛋白丝滑动提供能量，含有保护纤维抵抗心肌缺血性损伤作用。,磷酸肌酸：能量快速释放和利用,心脏能量代谢及治疗,第33页,磷酸肌酸：直接供能,磷酸肌酸钠,ATP,磷酸肌酸,（,Lohmann,正向反应）,线粒体膜,磷酸肌酸,细胞质,ADP,肌酸,肌酸,线粒体,（,Lohmann,逆向反应）,ATP,ADP,CK,CK,有氧氧化,葡萄糖,丙酮酸,无氧酵解,乳酸,H,+,细胞膜,主要机制：,Lohmann,反应,心脏能量代谢及治疗,第34页,磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr,含有阳性和阴性双重极性两性离子,分别和膜磷脂上相反电荷起作用。,磷酸肌酸钠分子经过电荷反应粘附于膜磷脂,降低磷脂流动性而稳定细胞膜,稳定膜电位，降低了细胞内酶漏出及心律失常发生,一、稳定膜电位,磷酸肌酸：膜保护作用,心脏能量代谢及治疗,第35页,磷脂酶,溶血磷脂,PCr,经过支持,Ca,2+,泵功效和抑制无氧酵解，能够降低,Ca,2+,及,H,+,在胞浆内分布，从而能够抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜完整性,（,-,）,心肌缺血缺氧,Ca,2+,积蓄,无氧酵解供能,氧供给不足,H,+,增加,膜磷脂酶,（,-,）,（,+,）,（,+,）,膜磷脂降解,二、抑制膜磷脂降解,磷酸肌酸：膜保护作用,磷酸肌酸,心脏能量代谢及治疗,第36页,经过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，降低细胞过氧化损害。,经过抑制,5-,核苷酸酶,抑制腺苷酸不可逆降解,从而降低了氧自由基生成。,磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损害,心脏能量代谢及治疗,第37页,磷酸肌酸钠,含有三重作用机制心肌细胞保护剂,直接供能,保护细胞膜,缓解细胞能量代谢障碍,保持心肌细胞结构完整,保护心肌细胞,抑制自由基生成,降低细胞过氧化损伤,心脏能量代谢及治疗,第38页,1,6,二磷酸果糖（,FDP,）,糖代谢中间产物,糖代谢主要催化剂,经过酶变构效应，直接激活细胞膜上,6-,磷酸果糖激酶,和,丙酮酸激酶,促进糖酵解、糖利用,促进,ATP,生成,提升功效效率,进入病损细胞内部，绕过耗能磷酸化步骤，直接进入糖酵解过程，免去体内产生,FDP,时消耗,ATP,降低心肌细胞能源消耗，有益于细胞在损伤状态下细胞能量代谢和葡萄糖利用,心脏能量代谢及治疗,第39页,心脏能量代谢及治疗,第40页,1,6,二磷酸果糖（,FDP,）,FDP,可抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放从而减轻自由基对组织直接损害,FDP,有利于增加红细胞韧性及其在毛细血管中变形能力，并抑制红细胞聚集,FDP,可增加红细胞内,2,3,二磷酸甘油,(DPG),含量，有利于红细胞向周围组织释放氧，提升红细胞携氧能力，改进缺血缺氧时微循环,心脏能量代谢及治疗,第41页,1,6,二磷酸果糖（,FDP,）,增强心肌泵血功效，恢复心肌活力，增强心肌收缩，改进心功效恢复受损心肌活力，从而有效增强心肌收缩力,增加心搏量，提升平均动脉压差有利于缺血缺氧心肌更加好维持血流动力学，改进心功效,心脏能量代谢及治疗,第42页,1,6,二磷酸果糖：药理作用,抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放,减轻自由基对组织直接损害,增加红细胞内,2,3,二磷酸甘油,(DPG),含量,提升红细胞携氧能力，改进缺血缺氧时微循环,有利于红细胞向周围组织释放氧,抗心律失常作用,使心肌细胞释放,ATP,增加，并快速分解腺苷酸，二者都有终止室上性心动过速作用,稳定细胞膜，改进心肌传导作用,改进心肌代谢,增强心肌收缩，改进心功效,心脏能量代谢及治疗,第43页,