抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,概述,传统抗心律失常药品,绝大多数为多通道、多部位作用非选择性药品，比如胺碘酮，即使是III类抗心律失常药品，但对钠、钙通道及B受体阻滞剂都有阻滞作用,除了对心房电生理特征抑制外，对心室也有显著抑制作用，这么就会增加房性心律失常患者用药时致室性心律失常几率,临床中越来越需要一些针对性强、作用部位局限药品，由此，抗心律失常药品靶向性治疗应运而生。,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第1页,概述,靶向治疗,又称选择性治疗，近年来，已成为各种疾病治疗新趋向,靶向治疗降低了药品本身不良作用，也使药品作用更集中在病变部位而提升疗效。,心律失常靶向治疗是近年来药品治疗领域最主要改变，即应用依据心律失常发生离子通道、特异性蛋白质结构或部位起效药品,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第2页,概述,心律失常靶向性治疗分为两种：,第一个是特异性治疗,：某离子通道只在心房或心室存在，治疗心脏某部位心律失常时应用对这一通道有阻滞作用药品，则可到达选择性治疗心律失常目标和作用。,比如，Ikur通道仅存在人类心房肌细胞，应用Ikur通道阻滞剂时，能特异性治疗房性心律失常，同时，对心室肌细胞无作用。,第二种是选择性治疗,：指某种通道可能在心房肌和心室肌都存在，但某种药品阻断这种离子通道时，仅选择性阻滞心房肌或心室肌细胞上该通道，对其它部位该通道无作用这种情况称为药品治疗作用选择性。,比如，雷诺嗪含有选择性阻滞心房肌细胞晚钠电流作用。,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第3页,心房选择性通道阻滞剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第4页,房颤是当前最主要和常见心律失常，其所伴发血栓栓塞、心功效恶化等严重危害人类健康，有效药品治疗必不可少，对于长久服用抗心律失常药品房颤患者，心房选择性通道阻滞剂是理想选择。,组成房颤发生离子流较多，主要以复极离子流为主，如：Ikr、Iks、Ikur等，其中有许多是心房选择性，即主要影响人体心房组织而不是心室组织电流。这些电流存在为研制选择性心房阻滞抗心律失常药品奠定了良好基础。,选择性心房通道阻滞剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第5页,I,kr,通道：,内外中三层心室肌均质性分布,中层心肌量大，应用Ikr阻滞剂后，QT间期延长主要来自中层心肌,对于跨壁复极离散度有一定影响,I,ks,通道：,主要在心外膜,I,kur,与心房肌钾电流,心室肌无此通道，所以I,kur,阻滞剂只作专心房，不延长QT间期，可用于房颤治疗,选择性心房通道阻滞剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第6页,I,kr,通道：,内外中三层心室肌均质性分布,中层心肌量大，应用Ikr阻滞剂后，QT间期延长主要来自中层心肌,对于跨壁复极离散度有一定影响,I,ks,通道：,主要在心外膜,I,kur,心室肌无此通道，所以I,kur,阻滞剂只作专心房，不延长QT间期，可用于房颤治疗,选择性心房通道阻滞剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第7页,Ikur阻滞剂：,Ikur通道由hKv1.5编码组成，主要参加心肌细胞复极过程，和型肾上腺能刺激分别经过蛋白激酶A和C（PKA和PKC）调整IKur电流强度。,在人类心肌组织中，Ikur主要分布在心房肌，心室肌组织中不存在，因而，Ikur阻滞剂含有良好心房选择性阻滞作用，不作用于心室，不延长QT间期。,临床研究证实，RSD1235、VE0118、AVE1231、S9947、,S20951,、ISQ-1、DPO-1、AZD7009、NIP141、NIP-142、Acacetin 等均为Ikur选择性阻滞剂。,其中最具经典代表意义是,维娜卡兰。,选择性心房通道阻滞剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第8页,Ikur阻滞剂：,1.RSD1235，I,kur,阻滞剂,静注AF复律61，对照组5，无TdP,(JACC:44:2355-2361),2.AVE 0118，I,kur,/I,to,阻滞剂,AF复律优于多非利特,(Circulation:110:1717-1724),复律后增强心房收缩力,(Circulation:116:1674-1652),未见促心律失常反应,选择性心房通道阻滞剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第9页,优势：防止致室性心律失常发生,分类：,I,kur,通道阻滞剂：,维娜卡兰（vernakalant）,AVE0118,AVE1231,S9947,S20951,ISQ-1,DPO-1,AZD7009;NIP141,NIP-142,acacetin,I,k-Ach,通道阻滞剂,I,Na,通道阻滞剂,选择性心房通道阻滞剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第10页,维娜卡兰,性质：,选择性地阻滞心房钠和钾（Ikur）离子通道,分子结构,：维纳卡兰盐酸盐分子式为C20H32ClNO4。,剂型,：静脉和口服两种,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第11页,药代特点：,浓度与剂量呈线性关系，峰浓度出现于用药后10min,生物利用度约为20%。,经肝脏细胞色素P450(CYP)2D6同工酶代谢，且快速从肝脏和肾脏排泄。,年纪、肾功效、心衰、同用CYP2D6酶抑制剂、受体阻滞剂和钙拮抗剂均不影响维纳卡兰去除,维娜卡兰,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第12页,电生理作用,作用于心房Kv1.5 离子通道，除了作用于Ikur电流，还抑制Ito，I,Na,电流，对Ikr、Iks电流也有微弱作用，所以它是多通道阻滞剂。,抑制心房组织复极过程、延长心房肌有效不应期。,降低心房传导速度，延长恢复时间,对心率和血压并无显著影响,但PR间期、QRS时限、QT间期确有延长，心室QT间期也轻度延长。,维娜卡兰,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第13页,临床评价,（一）急性房颤转复,CRAFT研究,：静脉用药80,min后高剂量组61%转复为窦律,对照组为35%,副作用：低剂量组16.7%，高剂量组22.2%。,ACT I 研究,：维纳卡兰能够快速而有效地转复新发房颤。,用药24,h之内没有TdP发生。,ACT III研究：,再次显示维纳卡兰对新发房颤转复有效性。,ACT IV研究,：90,min房颤转复率为50.9%,平均转复时间为14min。,AVRO研究：,比较静脉维纳卡兰和胺碘酮转复新发房颤有效性。,90,min房颤转复率维纳卡兰组显著优于胺碘酮组。,维娜卡兰,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第14页,临床评价,（二）手术后房颤转复,ACT II研究：,观察维纳卡兰对心脏手术后房性心律失常转复效果。,转复率：用药组,47%,，对照组14%,转复时间：平均,12min,。,结果：,75%转复患者于第一剂药品应用后即转复为窦性心律。整个研究没有TdP和死亡发生。,维娜卡兰,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第15页,临床评价,（三）对房扑作用,现有研究结果显示静脉维纳卡兰,不能有效地转复新发房扑。,（四）维持窦性心律作用,口服维纳卡兰作为一个房颤转复后维持窦性心律药品已完成了II期临床试验。高药品浓度组较对照使更多患者维持窦性心律（52%，39%，,P,0.05）,维娜卡兰,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第16页,晚钠电流抑制剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第17页,晚钠电流,在峰电流后连续内向钠流(I,NaL,)，占峰钠流(I,Na,)0.1，连续时间长,I,Na,、I,NaL,二者电导相同，均由SCN5A编码,晚钠电流参加钠钙交换，,增加细胞内Na,+,，提升Ca,2+,正常情况下，,与2相平台相关，,可影响心肌收缩力。,晚钠电流抑制剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第18页,心室肥厚,心室衰竭,心肌缺血等,使晚(Late)钠电流增强,晚钠电流,增强有害作用,1.内质网(SR)钙超负荷会发生自发性钙释放进而引发钠钙交換(内向电流):,迟后除极(DAD),2.晚钠电流,增强本身可使动作电位复极延长:,早后除极(EAD),3.细胞内钙调整异常可产生交替T波,晚钠电流抑制剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第19页,雷诺嗪,最早做为抗心绞痛类药品应用于临床，在36项雷诺嗪降低未溶栓ST段抬高型心肌梗死局部缺血代谢效率随机对照试验中，观察到雷诺嗪与抚慰剂对比降低了心律失常发生：,室速 (5.3 vs 8.3;P0.001),室上速 (44.7 vs 55.0;P0.001),新发房颤(1.7vs 2.4;P=0.08)。,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第20页,雷诺嗪,抗心绞痛药品,临床研究中：降低室速和房颤,含有心房选择性Na通道和K通道阻滞作用,去除半衰期：7小时,2项小型非随机研究显示：有效转复近期发生房颤，维持窦性心律,大型前瞻性临床研究正在进行,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第21页,雷诺嗪,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第22页,ACS患者应用雷诺嗪750mg-1000mg/d，显著降低VT发生率(p0.001),(Circulation:116:1674-1652),晚钠电流抑制剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第23页,雷诺嗪对离子通道作用,晚钠电流抑制剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第24页,雷诺嗪缩短犬浦氏纤维由d-Sotalol引发APD延长和抑制EAD产生,(Cirulation:110:904-910),晚钠电流抑制剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第25页,雷诺嗪对心衰心室肌细胞动作电位影响,晚钠电流抑制剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第26页,雷诺嗪对心衰EAD抑制作用,A:对照。,B：Ranolazine处理。,C:冲洗。,晚钠电流抑制剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第27页,今后离体试验发觉雷诺嗪含有更强心房钠通道亲和性，深入证实雷诺嗪不但含有抗心律失常作用，还含有,心房选择性晚钠电流阻滞作用。,晚钠电流抑制剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第28页,新近，Sossalla及其同事利用接收心外科手术患者右心房组织标本研究永久性房颤INa改变和雷诺嗪对INa抑制作用。,对离体心房肌细胞膜片钳试验结果显示，与窦律相比，房颤峰钠电流强度显著下降，相反，房颤心房肌细胞晚钠电流强度显著增加。,雷诺嗪,可降低房颤患者心房肌细胞晚钠电流强度约,60%,，但对于窦律患者心房肌细胞晚期INa电流强度只降低约,18%。,该研究结果提醒,雷诺嗪可能会成为治疗房性心律失常一个有前途新选择。,晚钠电流抑制剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第29页,几个药品对I,NaT,与I,NaL,抑制作用,晚钠电流抑制剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第30页,缝隙连接蛋白修饰剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第31页,缝隙连接蛋白修饰剂,缝隙连接,是存在于细胞间蛋白质管状，是一个动态结构，有各种原因参加调整通道开放和关闭，如细胞内PH、Ca2+浓度和细胞膜电位等。,缝隙连接,有各种功效，它与细胞代谢和分化，物质运输和电兴奋传导等有亲密关系。,缝隙连接,是由连接蛋白组成，在人体心脏内，连接蛋白（Cx）Cx43,Cx40和Cx45蛋白在心肌细胞内单独或共同表示，形成含有不一样传导性和控制性能通道,Cx43和Cx40在心房和传导系统中都有表示,成熟期Cx40主要存在于心室中。,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第32页,缝隙连接蛋白修饰剂,心房颤动动物试验及离体细胞研究显示，,缝隙连接功效与房颤发生和连续亲密相关,，房颤重复发生或连续存在后，心房肌细胞,Cx43表示显著降低,，细胞间传导迟缓，传导各向异性增强，易形成微折返，加重房颤发生发展。,缝隙修饰剂,是新近研究意在经过连接蛋白（形成缝隙连接通道蛋白亚基）作用改进细胞间偶联药品(Cx)。,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第33页,缝隙连接蛋白修饰剂,缝隙修饰剂Rotigaptide(ZP123),是一个特异性缝隙连接调整剂，经过激活PKC改进缝隙连接间传导，作用于Cx43，促进细胞耦合效应。,在雄性SD大鼠离体左房代谢应激时，选择性地预防心房传导减慢，可在代谢性应激时减慢心房传导预防房颤发生。,在慢性容量负荷过重兔心脏，增加心房传导速度,在犬模型中，可预防心肌缺血造成传导减慢和缩短房颤连续时间，改进连续室颤兔除颤阈值。,Rotigaptide不影响膜(离子)电流，致心律失常风险很低。,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第34页,缝隙连接蛋白修饰剂,缝隙修饰剂AAP10,(WyethPharmaceuticals,Madison,NewJersey,USA)有可能经过提升Cx43依赖PKC磷酸化来增加缝隙连接传导性，但因为稳定性差还未用于临床。,GAP-134,是一个二肽缝隙连接调整剂，也能经过预防代谢应激引发心房传导速度下降而预防房颤发生。,这些药品能否对慢性房颤心房重塑造成房颤是否有效尚不清楚。,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第35页,钙离子转运调整剂,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第36页,钙离子转运调整剂,当前研究显示：钙离子转运调整剂，经过增强钙调蛋白与RyR2结合，阻滞二者解离，使RyR2通道处于关闭状态，降低钙离子从肌浆网释放，到达抗心律失常作用。,JTV519即是一个钙离子转运调整剂，动物试验显示其可经过,减慢肺静脉电位频率,到达预防房颤发生作用。,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第37页,小结,总之，抗心律失常药品靶向治疗是理论上理想抗心律失常药品发展方向，深入研究和探讨抗心律失常药品靶向治疗作用靶点，提升靶向性治疗特异性和选择性，则是我们在未来应该关注和把握方向。,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第38页,谢谢,抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座,第39页,