生化遗传病医学宣教专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1902年,Garrod对尿黑酸尿症开拓性研究开辟了生化遗传学这一领域，并提出了先天代谢缺点（inborn errors metabolism）这一概念。,1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶概念,明确了机体全部生化过程都是在遗传控制下进行,每个生化反应受控于一个特定基因,一个基因突变只改变细胞某一步生化反应能力,从而确立了生化遗传学这一领域.,1949年,Pauling等经过对镰状细胞贫血研究,提出分子病(molecular disease)概念.,1,生化遗传病医学宣教专家讲座,第1页,人们在研究分子病实践中发觉,血红蛋白病,是常见遗传病之一，从其分子结构到发病机理研究较为清楚，是研究人类,分子病,最好模型,。,原因：,1）红细胞取材方便，起源丰富。,2）血红蛋白浓度高，不需纯化。,3）网织红细胞含有,-、-珠蛋白mRNA，便于克隆、珠蛋白 cDNA。,4）,血红蛋白异常引发疾病种类多，所以对其 研究透彻。,2,生化遗传病医学宣教专家讲座,第2页,分子病Molecular disease,：,Gene突变造成蛋白质分子质和量异常，从而引发机体功效障碍一类疾病，称为分子病。,血红蛋白病 Hemoglobinopathy,：,是指因为珠蛋白分子结构或合成量异常所引发疾病。,3,生化遗传病医学宣教专家讲座,第3页,第 一节、血红蛋白病,4,生化遗传病医学宣教专家讲座,第4页,一、血红蛋白概述,正常Hb组成、结构及类型,结合蛋白：,血红素,珠蛋白,（Heme),(globin),一条肽链,一分子血红素,Hb单体,个Hb单体,球形四聚体,5,生化遗传病医学宣教专家讲座,第5页,Hb一、二级结构,氨基酸按照一定次序形成多肽链类链：（,、）,141个氨基酸,6,生化遗传病医学宣教专家讲座,第6页,Hb一、二级结构,氨基酸按照一定次序形成多肽链、螺旋类链：（、）146个氨基酸,7,生化遗传病医学宣教专家讲座,第7页,Hb：三、四级结构,肽链+血红素 Hb单体四聚体,8,生化遗传病医学宣教专家讲座,第8页,二、血红蛋白基因,1,、珠蛋白基因定位,类珠蛋白Gene定位,16p13,。,类珠蛋白Gene定位,11p15,。,2,、珠蛋白基因排列,有共同起源，排列紧密，含有假基因。,珠蛋白Gene 5个基因,5-,1,-,2,-,1,-3,珠蛋白Gene簇 6个基因,5-,G,-,A,-,1,-3,9,生化遗传病医学宣教专家讲座,第9页,类,珠蛋白基因簇:,16 p13,2,1,2,1,基因有两个:,2,、,1,每个正常个体：,2,1,2,1,1,2,/,1,2,类,珠蛋白基因簇:,11p15,G,A,1,10,生化遗传病医学宣教专家讲座,第10页,三、Hb发育演变与遗传控制,Hb发育演变与遗传控制特点,胚胎早期先合成,和,HbGower,同时或稍后合成,和,Gower、,Portland,12周时,和,逐步消失，,链快速增加，,开始合成，,HbF为主,。,妊娠末期和出生很快，,链快速降低，,链快速增加，,HbA为主,。,11,生化遗传病医学宣教专家讲座,第11页,12,生化遗传病医学宣教专家讲座,第12页,珠蛋白基因在不一样发育 阶段表示,珠蛋白基因排列与表示次序相关。,11chr 胚胎 胎儿 成人,16chr 5-G-A-3,5,Hb Gower1 Hb Portland,胚胎 ,2,2,2,G,2,2,A,2,胎儿 ,2,Hb Gower1I HbF HbA,2,HbA,2,2,2,G,2,2,2,2,2,2,A,2,成人 ,1,3,13,生化遗传病医学宣教专家讲座,第13页,2,1,2,1,G,A,1,胚胎Hb 胎儿Hb 成人Hb,Hb类型,珠蛋白链,Gower,Hb,2,2,基 因,2,2,2,2,2,2,2,2,2,2,Gower,Portland,转录,翻译,14,生化遗传病医学宣教专家讲座,第14页,H b,类型,：,成人Hb：Hb A,2,2,9798%,Hb A,2,2,2,2,3%,Hb F,2,2,1%,胎儿Hb：Hb F,2,2,胚胎,Hb：Hb Gower,2,2,(,妊娠12周内）,Hb Gower,2,2,Hb Portland,2,2,15,生化遗传病医学宣教专家讲座,第15页,四、珠蛋白基因结构及表示,1、基因结构,3个外显子，2个内含子，结构相同，功效相关。,1,31 32 99 100 gene,E1 INV E2 INV E3,1,30 31 104 105,gene,16,生化遗传病医学宣教专家讲座,第16页,2、基因表示,E1 E2 E3,5 -3,Transcription,Processing,5-Cap-polyAAAAA mRNA,Translation,17,生化遗传病医学宣教专家讲座,第17页,五、Hb病类型和分子基础,人类珠蛋白基因组织特异性强，仅在RBC 及前体中才有大量表示。这些Gene突变引发质量畸变（异常Hb病）和数量畸变（地中海贫血），所致疾病统称血红蛋白病（Hemoglobinopathies）,Hb病分类：,异常Hb病：基因突变造成珠蛋白结构,改变-HbS,地中海贫血：基因突变造成珠蛋白肽链,合成缺乏或合成量异常-、地贫,18,生化遗传病医学宣教专家讲座,第18页,19,生化遗传病医学宣教专家讲座,第19页,（一）单个碱基替换（90%）,1、错义突变：是因为单个核苷酸改变造成由特定3碱基密码子编码氨基酸改变。例：HbS（镰形细胞贫血症）,谷氨酸,缬氨酸,6,G,A,A,G,U,A,20,生化遗传病医学宣教专家讲座,第20页,缬氨酸替换谷氨酸-缺氧-异常Hb聚合-红 细胞镰变-C膜脆性增加-微循环阻塞-RBC 裂解-贫血,临床症状,：,骨严重受损；,内脏器官损伤：心脏、肺脏、肾脏损伤；,脑血管意外；,严重慢性溶血性贫血等,患者多在成年期死亡,诊疗：血涂片“镰变试验”阳性,电泳：有一“”区带,S,21,生化遗传病医学宣教专家讲座,第21页,正常RBC 镰状RBC,22,生化遗传病医学宣教专家讲座,第22页,23,生化遗传病医学宣教专家讲座,第23页,Sickle cell anemia,Diagnosis:hemoglobin electrophoresis,Hb A,Hb s,Hb C/A,2,24,生化遗传病医学宣教专家讲座,第24页,25,生化遗传病医学宣教专家讲座,第25页,2、无义突变：,原密码子终止密码,例：Hb Mckees-Rock,145,AAG UA,U,CAC UAA,赖-酪-组-终止,AAG UA,A,CAC UAA,赖-终止,26,生化遗传病医学宣教专家讲座,第26页,例：Hb Constant Spring,142,CGU,U,AA,CGU,C,AA GCU-UAA,173,精-终止 精-谷胺-丙-谷,3、终止密码突变：,终止密码编码氨基酸密码，肽连延长。,27,生化遗传病医学宣教专家讲座,第27页,（二）移码突变：,增加或降低一或几个碱基对,例：Hb Wayne,137-,ACC UC,C,AAA UAC CGU UAA,苏-丝-赖-酪-精-终-,ACC UC,A,AAU ACC GUU AAG,苏-丝-冬胺-苏-缬-赖-,28,生化遗传病医学宣教专家讲座,第28页,（三）整码突变：,增加或降低一或多个密码子：例Hb Gum Hiu,89,AGUGAG,CUGCACUGUGACAAG,CUGCAC GUG,-丝谷亮组半胱门冬赖亮组缬-,91 95 98,AGUGAGCUGCAC GUG,89 90 96 97 98,-,丝谷亮组缬,-,29,生化遗传病医学宣教专家讲座,第29页,30,生化遗传病医学宣教专家讲座,第30页,二）地中海贫血珠蛋白链不平衡-数量畸变,地中海贫血最初发觉在地中海地域居住人们发病率尤其高，今后地中海一词就延续下来，实际上在世界各地都有发生。,珠蛋白基因,缺失/突变,造成某种珠蛋白链合成速率降低，造成链和非链合成不均衡，引发溶血性贫血，,称为,地中海贫血。,31,生化遗传病医学宣教专家讲座,第31页,链合成降低/缺如地中海贫血,简称地贫。链合成降低/缺如,链合成过剩四聚体,特点：b,都表现为低色素性贫血,链合成降低/缺如地中海贫血，,简称地贫。链合成降低/缺如链合成过剩四聚体,地中海贫血,32,生化遗传病医学宣教专家讲座,第32页,（一）、地中海贫血,1 地中海贫血特点,大多数地贫是因为Gene 不一样程度缺失或功效障碍，造成不一样类型地贫。,每条染色体上有两个Gene16p13,2 1,2 1,缺失一个基因为,+,地贫，链合成降低。,缺失两个基因为,0,地贫，链不能合成。,33,生化遗传病医学宣教专家讲座,第33页,地中海贫血（,地贫）,正常人：,2,2,2,1,2,1,地贫类型,：,纯合子 杂合子,(,o,地贫),(,地贫),34,生化遗传病医学宣教专家讲座,第34页,地贫临床类型,见于Gene缺失程度不一样，临床症状表现不一样，地贫分为四类：,Gene缺失,Gene型,类 型,产 物,临床症状,-/-,0,地贫,无链，4,HbBarts胎儿水肿,纯合子,（严重缺氧、贫血、心衰）,3,-/-,0,+,链，4,HbH 溶血性贫血,杂合子,-/,0,A,链，代偿,轻型，轻或无症状,杂合子,合成,-/-,+,纯合子,1,-/,+,A,代偿合成链,静止型 无症状,杂合子,35,生化遗传病医学宣教专家讲座,第35页,36,生化遗传病医学宣教专家讲座,第36页,37,生化遗传病医学宣教专家讲座,第37页,2、,地贫分子基础,依Gene改变：,Gene缺失型,（缺失1Gene），不等交换。,非缺失型,：突变、无义突变、移码突变、终止密码突变。,38,生化遗传病医学宣教专家讲座,第38页,（二）、地中海贫血,珠蛋白Gene,突变或缺失降或缺如珠蛋白链合成速率下 降溶血性贫血,0,地贫：链完全不能合成,地中海贫血,+,地贫：链部分合成,39,生化遗传病医学宣教专家讲座,第39页,临床类型,Gene型,Gene产物,症 状,重型地贫,+,/,+,0,/,0,纯合子,0,/,+,杂合子,链无or,HbA无or,链合成，HbF，HbA2,溶血性贫血（依赖输血）,地贫面容（颜面颅骨变形）,肝脾显著增大,轻型,+,/,A,0,/,A,杂合子,链部分合成,HbF,HbA2,轻度溶血性贫血,中间型,+,/,+,变异纯合子,合成较多链,症状介于重和轻之间,（不需输血）,1、,临床类型 主要有四种类型,胎儿RBC连续增多症,缺失/突变,、和链合成增加,成人HbF 增加，无症状,40,生化遗传病医学宣教专家讲座,第40页,41,生化遗传病医学宣教专家讲座,第41页,42,生化遗传病医学宣教专家讲座,第42页,2、地中海贫分子基础,Gene 突变 转录翻译，障碍，转录产物加工缺点。,迄今已发觉100余种突变类型，多数为点突变，少数为缺失。突变通常发生在以下区域：,43,生化遗传病医学宣教专家讲座,第43页,1/,编码区突变,使生成mRNA 稳定性降低，形成无功效mRNA，从而不能合成链。,如：,无义突变：,密码子 17（AC），43,（GT），,0,地贫,移码突变,：41/42（-TCTT），71/72,（+A），,0,地贫,起始密码突变,：ATGAGG，,0,地贫,44,生化遗传病医学宣教专家讲座,第44页,2,/非编码区突变：,影响mRNA剪切、加工过程，形成异常mRNA，如：,内含子I,G,T,A,T丧失一个剪切信号。,新切点产生 同义突变激活I和 Exon隐蔽裂解位点,如：,G,GT,AG,T 产生新剪切点,45,生化遗传病医学宣教专家讲座,第45页,3/,开启子区突变,降低mRNA转录效率,+,地贫。突变破坏了TATA Box。,例：-28位,AG,4/,RNA 裂解信号,珠蛋白Gene3侧翼序列中保守序列 AA,T,AAAAA,C,AAA，不能准确裂解和加poly A。,5/,加帽位点单个突变,干扰加帽过程，影响转录效率。通常是mRNA第一个核苷酸。,46,生化遗传病医学宣教专家讲座,第46页,总而言之：,异常血红蛋白病和地中海贫血有共同分子基础（突变、缺失）；Gene缺失是引发地贫主要原因突变是引发地贫主要原因。,47,生化遗传病医学宣教专家讲座,第47页,