2017ASCO免疫治疗.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,1/7/2020,Presented by:,#,2017 ASCO CORE SLIDES,NSCLC,IO,治疗进展,目录,Abstract No 11505CD,73,水平升高以及,IFN,印记表达水平减低可能会导致,EGFR,突变的,NSCLC,患者对于抗,PD-1(L1),治疗,的反应率降低,Abstract No,9085,抗,PD-L1,抗体,Durvalumab,在经治的,IIIB/IV,期非小细胞肺癌中安全性和临床活性数据更新,Abstract No,9012,应用,PD-1(L1),治疗后的肺癌患者出现免疫相关毒性，处理后再次应用免疫治疗的安全性分析,Abstract No,3058,铂为基础的化疗联合,durvalumab(D)tremelimumab,的免疫相关不良反应：,CCTG,IND226,Abstract No,8508Nivolumab,新辅助治疗早期，不可切除非小细胞肺癌,Abstract No,8503,Nivolumab,ipilimumab,治疗进展期小细胞肺癌：,CheckMate032,剂量扩展组的第一次报道,Abstract No,9000,KEYNOTE-024,研究中,Pembrolizumab,在,PD-L1,表达,50%,晚期,NSCLC,患者治疗的二线治疗无疾病,进展生存期（,PFS2,）和,OS,更新,Abstract No 9001,晚期非小细胞肺癌,Atezolizumab,治疗疾病进展后继续治疗的研究：来自,OAK,研究的结果,2,I,ncreased CD73 and Reduced IFN Signature Expression May Contribute to Low Response Rates to Anti-PD-1(L1)Therapies in EGFR-Mutant NSCLC,CD,73,水平升高以及,IFN,印记表达水平减低可能会导致,EGFR,突变的,NSCLC,患者对于抗,PD-1(L1),治疗的反应率降低,Katie Streicher,Brandon W.Higgs,Song Wu,Gautam Damera,Karen Coffman,Nick Durham,Lydia Greenlees,Yelena Lazdun,Li Cheng,Philip Martin,Zachary Cooper,Koustubh Ranade,Abstract No:11505,EGFR,突变亚组的患者从抗,PD-1/PD-L1,治疗中获益偏少,L,ee.C et al.JTO 2016.,Hellman et al.lancet 18(1).2017.,Borghael,H.et al.NEJM 73:2015.,Herbst R S,et al.,lancet 387:2015,Fehrenbacher,et al.lancet 387:2016.,4,研究背景：腺苷旁路,5,研究目的与设计,通过对比分析,EGFR,突变型和,EGFR,野生型,NSCLC,患者的分子通路特征，确定目前有可能改善抗,PD-1/PD-L1,治疗的潜在机制,对于,TCGA,和,CP1108/NCT01693562,的数据进行探索性分析,CP1108,研究是一项单臂，开放，多中心的,I/II,期研究，用以评估,durvalumab,（抗,-PD-L1,）在多个进展期实体肿瘤中的疗效,RNA,测序标本均为新鲜肿瘤活检组织，其中,97,例来自,CP1108,（,97/304,），,230,例腺癌标本来自,TCGA,数据库,EGFR,突变标本：,7/97,来源于,CP1108,，,28/230,来自,TCGA,6,EGFR,突变的,NSCLC,患者高表达,CD73,和低表达,-,干扰素印记,IFN-,低表达和中位,OS,偏低相关（,durvalumab*,）,RNA,测序对比 突变型,vs,野生型,*Durvalumab is an anti-PD-L1 monoclonal Ab with broad antitumor activity approved for treatment of locally advanced or metastatic UBC post-platinum Higgs BW et al,AACR 2017,7,CD73,高表达是,NSCLC,预后不良的指标,在胃癌、结直肠癌及三阴性乳腺癌中，,CD73,表达同样是负性预后因子,腺苷受体,A2AR,高表达组预后好，其关联性可能与炎症反应相关,Oncotarget 2017.8(5):8738-51.,J Surg Oncol 2012:106:130-137,World J Gastroenterol.2013:19.1912-18,Cell Tissue Res.2014:355:365-74,Cancer Res.2015:75:4494-4503,PNAS.2013:110:11091-96,8,CD73,通过作用腺苷旁路改变肿瘤细胞和免疫细胞的功能,9,CD73,通过作用腺苷旁路改变肿瘤细胞和免疫细胞的功能,10,EGFR,突变细胞系显著上调,CD73,表达,11,CD73,表达可被,EGF,诱导产生，在应用,EGFR-TKI,后降低,12,CD73,高表达和,PD-L1,蛋白低表达相关,13,假说：,CD73,的过表达在,EGFRm+,肿瘤中营造了免疫抑制的微环境,14,结论,结果：在,NSCLC,患者中明确了一种新的联系：,EGFR,通路活化和,CD73,表达（同时还和,IFNmRNA,印记表达减少相关联）,假说：在,EGFR,突变的,NSCLC,患者中，,CD73,的过表达可能会有助于解释该亚组患者对于抗,PD-1(PD-L1),治疗的获益不佳。,方向：对于,EGFR,突变的,NSCLC,患者，评估抗,CD73,治疗联合,EGFR-TKI,或抗,PD-L1,治疗疗效。,15,Updated Safety and Clinical Activity of Durvalumab Monotherapy in Previously Treated Patients with Stage IIIB/IV NSCLC,抗,PD-L1,抗体,Durvalumab,在经治的,IIIB/IV,期非小细胞肺癌中安全性和临床活性数据更新,Ani Balmanoukian,Scott Antonia,Wen-Jen Hwu,Omid Hamid,Martin Gutierrez,RahimaJamal,Guy Jerusalem,Myung-JuAhn,Dong-Wan Kim,David Cunningham9,Sang-We Kim,Julie Brahmer,Jose Lutzky,Jared Weiss,Xiaoping Jin,Joyce Antal,Ashok Gupta,Neil H.Segal,研究背景,肿瘤通过,PD-1/L1,通路产生的免疫逃逸机制之前的研究中已有阐述，抗,PD-1/L1,的治疗策略目前已经应用于非小细胞肺癌的一线和后线治疗中,Durvalumab,是一种选择性，高亲和力，人源性的单克隆,IgG1,抗体，与,PD-L1,结合，阻断,PDL-1,与,PD-1,和,CD80,的结合，对,PD-L2,与,PD-1,的相互作用无影响,Durvalumab,单药治疗进展期肺癌的,1/2,期研究结果在,2016ESMO,中曾报道，展现了较好的抗肿瘤活性及安全性。,Presented by Ani Balmanoukian.POSTER,9085,ASCO 2017.,17,研究设计,I/II,期、开放、多中心临床研究（,NCT01693562,）,（本研究只针对经治患者进行分析）,首要终点：经确认的,ORR,（,BICR,及 研究者评估确认），安全性及耐受性（应用,CTCAEv4.03,评估,AE,，,SAE,，实验室指标，体格检查）,次要终点：研究者评估,ORR,，,DCR,（,24,周以上），,Dor,，,PFS,，,OS,（,RECIST 1.1,）,CTCAE:Common Terminology Criteria for Adverse Events;BICR:blinded independent central review,Presented by Ani Balmanoukian.POSTER,9085,ASCO 2017.,Durvalumab,0.1-10mg/kg q2w,15mg/kg q3w,X 1year,非鳞癌,(N=113),二线,/,三线及以上,鳞癌（,N=127,）,二线,/,三线及以上,剂量爬升,剂量扩展,10mg/kg q2w X 1 year,18,基线特征,截至,16,年,10,月,2,4,日，共,240,位患者经过治疗的,NSCLC,患者接受,durvalumab 10mg/kg q2w,治疗,中位随访时间,29.4,个月，中位用药暴露时间,12,周,127,名（,52.9%,）患者的组织类型为鳞癌,206,名患者（,85.8%,）未完成,12,月的治疗；,120,名患者（,50%,）因疾病进展而停药，,31,名患者（,12.9%,）因死亡停药，,26,名患者（,10.8%,）因为,AEs,停药，,17,名患者撤销了知情同意，,12,名患者因为其他原因停药,截至,10,月,24,日，没有患者继续用药，,45,名患者还在研究观察中。,Presented by Ani Balmanoukian.POSTER,9085,ASCO 2017.,19,人群特征,Durvalumab 10mg/kg q2w,2L+,PD-L1,高表达,（,n=115,）,PD-L1,低,（,n=108,）,PD-L1,表达未知,（,n=17,）,总人数,（,n=240,）,中位年龄，年（范围）,65,（,26-85,）,64,（,35-87,）,65,（,38-81,）,65,（,26-87,）,性别（,%,）,男,女,71,（,61.7,）,44,（,38.3,）,50,（,46.3,）,58,（,53.7,）,9,（,52.9,）,8,（,47.1,）,130,（,54.2,）,110,（,45.8,）,种族，,n,（,%,）,亚裔,非亚裔,n=112,28,（,25.0,）,84,（,75.0,）,n=106,13,（,12.3,）,93,（,87.7,）,n=17,2,（,11.8,）,15,（,88.2,）,n=235,43,（,18.3,）,192,（,81.7,）,吸烟史,（,%,）,从未,曾经,目前,15,（,13.0,）,87,（,75.7,）,13,（,11.3,）,21,（,19.4,）,75,（,69.4,）,12,（,11.1,）,3,（,17.6,）,13,（,76.5,）,1,（,5.9,）,39,（,16.3,）,175,（,72.9,）,26,（,10.8,）,组织学类型（,%,）,非鳞癌,鳞癌,39,（,33.9,）,76,（,66.1,）,64,（,59.3,）,44,（,40.7,）,10,（,58.8,）,7,（,41.2,）,113,（,47.1,）,127,（,52.9,）,ECOG,评分（,%,）,0,1,无法获得,24,（,25.7,）,91,（,79.1,）,0,（,0.0,）,25,（,23.1,）,82,（,75.9,）,1,（,0.9,）,3,（,17.6,）,14,（,82.4,）,0,（,0.0,）,52,（,21.7,）,187,（,77.9,）,1,（,0.4,）,之前接受的治疗线数（,%,）,1,2,59,（,51.3,）,56,（,48.7,）,29,（,26.9,）,79,（,73.1,）,11,（,64.7,）,6,（,35.3,）,99,（,41.3,）,141,（,58.7,）,研究结果：药物相关不良反应,药物引起的不良反应发生率为,57.5%,，最常见的不良反应是疲劳（,17.1%,），食欲减退（,9.2%,）,甲减（,8.3%,），恶心（,8.3%,）和腹泻（,7.5%,）,3,级不良反应发生率超过,1%,的不良反应包括：疲劳（,1.7%,）、低钠血症（,1.7%,）,5.4%,患者因不良反应导致停药,其中腹泻最为常见（,1.3%,）,药物相关严重不良反应发生率为,3.8%,，其中结肠炎（,0.8%,），肺炎（,0.8%,）,Presented by Ani Balmanoukian.POSTER,9085,ASCO 2017.,药物相关不良反应,PD-L1,高表达,（,n=115,）,PD-L1,低,（,n=108,）,PD-L1,表达未知,（,n=17,）,Durvalumab 10mg/kg q2w,N=240,总数,74(64.3),60(55.6),4(23.5),138,（,57.5,）,3,级及以上,17(14.8),5(4.6),2(11.8),24,（,10,）,5,级,0,0,0,0,（,0,）,严重不良反应,7(6.1),2(1.9),0,9,（,3.8,）,不良反应导致停药,8(7.0),3(2.8),2(11.8),13,（,5.4,）,20,特别关注的药物相关不良反应,Presented by Ani Balmanoukian.POSTER,9085,ASCO 2017.,系统分类,不良反应,Durvalumab 10mg/kg q2w,所有级别,3,级,内分泌疾病,甲状腺功能减退,20,(,8.3,),0,甲状腺功能亢进,7,(,2,.9),0,甲状腺炎,3(1.,3,),1(0.3),肾上腺功能不全,1(0.,4,),0,自身免疫性甲状腺炎,1(0.3),0,自身免疫性甲状腺功能减退,1(0.3),0,胃肠道疾病,腹泻,18,(,7.5,),0,结肠炎,3,(1.,3,),2,(,0.8,),实验室指标,丙氨酸氨基转移酶升高,6,(2.,5,),2(0.,8,),天冬氨酸转氨酶升高,5,(2.,1,),2(0.,8,),血液促甲状腺激素升高,6(2.,5,),0,血肌酐升高,3(1.,3,),0,血胆红素升高,1,(0.,4,),0,脂肪酶升高,1(0.,4,),0,肝细胞损伤,1(0.,4,),0,21,系统分类,不良反应,Durvalumab 10mg/kg q2w,所有级别,3,级,皮肤,皮疹,2,0,(,8.3,),1(0.,4,),瘙痒,1,2,(5.,0,),0,牛皮癣,1,(,0.4,),1(0.3),湿疹,2(0.7),0,痤疮,1(0.3),0,皮炎大疱,1(0.,4,),0,皮炎剥脱,1(0.,4,),0,皮疹红斑,1(0.,4,),0,皮疹黄斑,1(0.,4,),0,皮疹丘疹,1(0.,4,),0,皮疹瘙痒,1(0.,4,),0,白癜风,1(0.,4,),0,损伤，中毒和手术并发症,输液相关反应,2(0.7),0,肾和泌尿系统疾病,肾小管间质性肾炎,1(0.,4,),1(0.,4,),呼吸系统，胸部和纵隔疾病,肺炎,3,(,1,.,3,),0,肝胆疾病,自身免疫性肝炎,1(0.,4,),1(0.3),研究结果：,ORR,Presented by Ani Balmanoukian.POSTER,9085,ASCO 2017.,全部后线治疗人群的,ORR,为,11.7%,（,BICR,评估），,PD-L1,高表达患者显著高于低表达及阴性患者（,20%vs 2.8%,）,2,例患者完全缓解，均为,PD-L1,高表达,总体人群的,DCR,24,为,20.4%,，,PD-L1,高表达组为,28.7%,（,BICR,评估）,鳞癌患者,ORR,为,11.8%,，腺癌患者,ORR,为,11.5%,（,BICR,评估），各有,1,名患者完全缓解,22,研究结果：出现应答时间、应答持续时间,全部人群用药后出现应答的中位时间是,1.8,个月,(BICR,评估,),鳞癌和非鳞癌出现应答的时间分别为,2.56,月，,1.38,个月,全部人群的中位应答持续时间（,DoR,）尚未达到，截至目前，持续时间从,1.4,个月到,33,个月,鳞癌患者中位应答持续时间为,7.59,个月，非鳞癌患者的中位应答持续时间未达到,BICR,和,AI,（研究者评估）的评估结果相近,Presented by Ani Balmanoukian.POSTER,9085,ASCO 2017.,23,研究结果：,DCR,、肿瘤体积变化,PD-L1,高表达组中鳞癌和非鳞癌的,DCR24,（,BICR,评估）分别为,27.6%,和,30.8%,下图显示肿瘤体积从基线开始的变化,Presented by Ani Balmanoukian.POSTER,9085,ASCO 2017.,24,研究结果：,OS,全部后线治疗人群的,OS,为,10.2,个月,高表达,VS,低表达：,15.4 vs 7.6,个月,鳞癌,VS,非鳞癌：,13.4 vs 8.2,个月,全部人群的,1,年生存率为,47.3%,，,PD-L1,高表达组优于低表达组，鳞癌和非鳞癌差别不大,Presented by Ani Balmanoukian.POSTER,9085,ASCO 2017.,25,研究结果：,PFS,全部后线治疗人群的,PFS,为,1.5,个月,高表达,VS,低表达：,2.2 vs 1.4,个月,鳞癌,VS,非鳞癌：,1.5 vs 1.4,个月,全部人群的,1,年无进展生存率为,9.4%,，,PD-L1,高表达组优于低表达组，鳞癌和非鳞癌差别不大,Presented by Ani Balmanoukian.POSTER,9085,ASCO 2017.,26,研究结果：后线治疗与一线治疗,OS,对比,Presented by Ani Balmanoukian.POSTER,9085,ASCO 2017.,27,结论,在这项多线治疗（,3L+,）患者占,59%,的研究中，,Durvalumab,显示了较好的安全性和令人鼓舞的临床活性，对于鳞癌（,53%,）和非鳞癌的治疗效果相当,PD-L1,高表达的患者，在反应率和生存终点方面均显示出更多获益。,28,D,urvalumab,的其他相关研究,29,Safety of retreatment with immunotherapy after immune-related toxicity in patients with lung cancers treated with anti-PD(L)-1 therapy.,应用,PD-1(L1),治疗后的肺癌患者出现免疫相关毒性，处理后再次应用免疫治疗的安全性分析,F,ernando C,Santini,，,Hira Rizvi,，,Olivia Wilkins,，,Martine van Voorthuysen,，,Elizabeth Panora,，,Darragh Halpenny,，,Mark G.Kris,Charles M,Rudin,Jamie E.Chaft,Matthew D,Hellmann,研究背景与目的,在接受,checkpoint inhibitor,的患者中，大约有,1/4,到,1/3,的患者因为免疫相关不良反应（,irAE,）会接受免疫抑制剂治疗,在肺癌患者中，因为不良反应导致停药的患者约占,3-6%,，在对不良反应经过充分处理后，部分患者在仅接受低剂量泼尼松治疗的情况下，身体状况可恢复到基线正常水平，他们将面对是否再次应用免疫治疗的问题。,对于这类患者重新应用免疫治疗是否安全，以及在何种情况下应该彻底停止免疫治疗，这些问题都没有明确的答案。,通过对,MSKCC,的一组肺癌病人进行回顾性研究，确定再次应用免疫治疗的安全性和可行性,31,研究方法,Apr 2011-May 2016,在,MSKCC,接受抗,PD-(L)1,治疗,+/-,抗,CTLA-4,的肺癌患者,N=482,治疗是否因故推迟,1,周以上,疾病进展或死亡,N=294,是，治疗期间延迟,N=99,因,irAE,暂停，不良反应处理之后再次应用免疫治疗,N=38,治疗因其他原因暂停：,感染,胸腔引流,放疗,其他,N=61,因免疫相关不良反应停药,N=32,32,入组患者临床特征,再治疗组,N(%),停药组,N(%),P-,value,病人数,38,32,组织学,腺癌,鳞癌,其他,23,（,61,）,11,（,29,）,4,（,10,）,28,（,87.5,）,4,（,12.5,）,0(0),0.06,免疫治疗类型,抗,PD-1,抗,PD-L1,联合,CTLA-4,19(50),5(13),14(37),22(69),4(12),6(19),0.21,治疗线数,一线,二线,三线及以上,25,（,66,）,10,（,26,）,3,（,8,）,8,（,25,）,10,（,31,）,14,（,44,）,0.005,irAE,发生时的疾病状态,CR,or PR,SD,未评效,未知,12,（,32,）,9,（,24,）,16,（,42,）,1,（,2,）,9,（,28,）,2,（,6,）,18,（,56,）,3,（,10,）,0.13,发生,irAE,同时疾病进展的患者本研究并未纳入，因为此类患者不再考虑继续应用免疫治疗。,33,两组患者发生,irAE,的严重程度及特点,再治疗组,N(%),停药组,N(%),P-,value,首次发生,irAE,的分级,1/2,3/4,24,（,63,）,14,（,37,）,11,（,34,）,21,（,66,）,0.01,irAE,的类型,0.41,结肠炎,肺炎,7,（,18,）,6,（,16,）,5,（,16,）,8,（,25,）,肌肉骨骼系统,皮肤,胰腺,5,（,13,）,5,（,13,）,4,（,11,）,1,（,3,）,7,（,22,）,0,（,0,）,肝脏,中枢神经系统,内分泌,肾炎,其他,3,（,8,）,2,（,5,）,2,（,5,）,2,（,5,）,2,（,6,）,5,（,16,）,1,（,3,）,1,（,3,）,2,（,6,）,2,（,6,）,因,irAE,住院治疗,8,（,22,）,18,（,56,）,0.03,发生,irAE,的时间,天，中位值（范围）,84,（,14-579,）,93,（,2-452,）,0.49,再治疗组,N(%),停药组,N(%),P-,value,皮质类固醇的使用,静脉,口服,29,（,86,）,3,（,10,）,23,（,80,）,30,（,97,）,12,（,40,）,16,（,53,）,0.01,激素减量,4,周,10,（,34,）,16,（,67,）,0.02,抗,-TNF,的使用,0,3,（,9,）,0.054,irAE,减至,0/1,级,2,级,37,（,97,）,1,（,3,）,22,（,76,）,7,（,24,）,0.007,irAE,相关死亡,0,6,（,19,）,主要的不良反应,再次治疗后,irAE,发生率（相同,/,新发）,肺炎,皮疹,结肠炎,关节炎,/,肌肉痛,33%,（,2/6,）,40%,（,2/5,）,57%,（,4/7,）,80%,（,4/5,）,34,再次治疗组发生,irAE,的严重程度及特点,irAE,分级,住院治疗,皮质类固醇治疗,发生,irAE,前的治疗时间,G1/G2,G3/G4,静脉,口服,减量,4,周,少于,3,个月,大于,3,个月,新发或相同的,irAE,N(%),12(50),7(50),7(87),2,（,67,）,11,（,48,）,7,（,70,）,15,（,63,）,4,（,29,）,无继发,irAE,N,（,%,）,12(50),7(50),1(13),1,（,33,）,12,（,52,）,3,（,30,）,9,（,37,）,10,（,71,）,P,value,0.02,0.53,0.15,0.04,两个因素与再次治疗后毒性反应发生相关：第一次发生,irAE,时的住院时间和第一次发生,irAE,之前的治疗时间少于,3,个月,再次治疗时发生,irAE,与初次发生不良反应的分级无关,35,再次治疗组发生,irAE,的严重程度及特点,相同,irAE,N(%),新的,irAE,N(%),9,（,24,）,10,（,26,）,再次出现,irAE,的分级,1/2,3/4,3,（,33,）,6,（,67,）,8,（,80,）,2,（,20,）,皮质类固醇的使用,口服,静脉,6,（,67,）,2,（,22,）,4,（,40,）,2,（,20,）,激素减量,4,周,5,（,62,）,5,（,50,）,抗,TNF,0,2,（,20,）,治疗后,irAE,的分级,缓解,/,改善，,0/1,级,稳定，,2,级,未改善,与死亡相关,8,（,89,）,1,（,11,）,0,8,（,80,）,0,2,（,20,）,肺炎,结肠炎,36,PFS&OS,37,结论,在经过治疗使,irAE,得到改善的患者中，再次应用,PD-(L)1,治疗，约有,50%,的患者会再次出现同样或者新的,irAE,回顾性研究提示，再次治疗的住院时间越短，应用激素量越少，严重不良反应发生率越低。,再次接受治疗的患者中，初次住院治疗时间和发生不良反应的时间与再次发生,irAE,的风险相关,大部分再次发生的不良反应均可控，但有两例患者发生死亡,在,irAE,发生之前达到,CP,或,PR,的患者，再次治疗组和停药组的,OS,和,PFS,相似,38,Immune related adverse events(irAE)with platinum chemotherapy(CT)with durvalumab(D)tremelimumab(T):CCTG IND226.,铂为基础的化疗联合,durvalumab(D)tremelimumab,的免疫相关不良反应：,CCTG,IND226,Abstract No:3058,背景,化疗可以增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性,化疗联合免疫治疗在包括肺癌在内的多种实体瘤中开展多项研究,Pembrolizumab,联合卡铂,+,培美近期被,FDA,批准用于转移性,NSCLC,的一线治疗。,化疗同时发挥免疫抑制及免疫调节的作用。除此之外，糖皮质激素常用来作为治疗前用药及止吐药。化疗或大剂量糖皮质激素都可能作为减轻免疫相关不良反应的药物。,免疫联合治疗（抗,CTLA-4,联合抗,PD-1/PD-L1,）与单独的免疫治疗相比毒性更显著,Nivolumab+ipilimumab,治疗黑色素瘤的,III,期,CheckMate067,研究：,联合组,3,级不良反应发生率为,55%,最常见不良反应包括：腹泻、皮疹、瘙痒,durbalumab,联合,tremelimumab,治疗,NSCLC,的,I,期研究报道：,联合组,3,级不良反应发生率为,30%,化疗或糖皮质激素联合免疫治疗免疫相关不良反应的影响,40,背景,41,研究方法,CCTG IND.226,是一项化疗联合,durvalumabtremelimumab,的,Ib,期研究,这项研究的探索性目的是了解联合化疗或加入糖皮质激素后免疫相关不良反应的发生频率与严重性。,我们假设联合化疗或加入糖皮质激素后免疫相关不良反应的发生率会降低，停用化疗或糖皮质激素后会反弹。,irAE,定义为,durbalumabtremelimumab,相关的：,消化道不良反应（腹泻、肠炎）,皮肤（皮疹、瘙痒）,内分泌（甲状腺、肾上腺功能紊乱、高血糖）,神经系统（外周神经、脑炎）,肺炎,其他不良反应（肾炎、胰腺炎、肝炎）,42,研究方法,生化检查：,肌酐、转氨酶,/,胆红素和淀粉酶,/,脂肪酶,患者接受标准双药化疗，,q 21,天，,4-6,个周期；,培美曲赛,500mg/m2,（随后可维持治疗）,吉西他滨,1250mg/m2 D1-8,依托泊甙,100mg/m2 D1-3,白蛋白紫杉醇,100mg/m2 D1-8-15,联合铂类：顺铂,75mg/m2,或卡铂,6 AUC,联合,durvalumabtremelimumab,每个治疗周期分为：,免疫治疗联合,/,不联合化疗,CT+D T/DT,糖皮质激素高,/,低,43,结果,44,结果,45,结果,46,总结,在中期分析中：,所有级别免疫相关不良反应发生率为,51%,，,3,级,irAE,为,10%,在不良反应发生率方面，,CT+D T,和,DT,组无差异,3,级的生化指标无统计学差异，碱性磷酸酶，,ALT,和,AST,在联合化疗组更常见,该探索性研究也有很多不足：,研究者探索了发生率，但许多,AE,同时与化疗和免疫治疗有关。,一些患者组之间有交叉（如一些组给于了化疗，同时使用了高或低剂量的糖皮质激素）,使用了不同方案的化疗药，每种之间的不良反应是不一样的。,虽然,durvalumab,的剂量是一样的，但,tremelimumab,的剂量不同。,并非所有的患者都完成了化疗,47,Neoadjuvant nivolumab in early-stage,resectable non-small cell lung cancers,Nivolumab,新辅助治疗早期，可切除非小细胞肺癌,Abstract No:,8508,Nivolumab,新辅助治疗原理,2004,年至今，系统治疗可切除的肺癌没有进展；,Nivolumab,治疗某一亚群的肺癌患者可以获得持续的治疗反应；,Nivolumab,新辅助治疗：,或许可以激活免疫反应对抗微转移,病理学家可以评估免疫治疗反应,获得相关研究的组织标本,49,Nivolumab,新辅助治疗模式,初诊可切除,I/II/IIIA,NSCLC,初诊可切除,I/II/IIIA,NSCLC,初诊可切除,I/II/IIIA,NSCLC,初诊可切除,I/II/IIIA,NSCLC,Tumor,Biopsy,PBMC,&Plasma collection,Tumor,&,Lymph Node,Assessment,TILS,PBMC,&Plasma collection,50,研究终点,主要终点：安全性及可行性,药物相关不良事件（,nivolumab,治疗,90,天后或手术后,30,天）,可行性评估证实手术无推迟（推迟定义为计划手术后大于,37,天）,样本量：,6,例患者安全入组，随后将共切除,20,例患者,探索性终点,病理学缓解,无复发生存及总生存,与临床结局相关的免疫学指标,51,IB-IIIA,期,NSCLC,患者（,n=22,）,2,周期,nivo,（,3 mg/kg,）,新辅助治疗,手术治疗,术后标准治疗,研究设计,主要终点：安全性；可行性,52,基线水平,53,主要终点,可行性：,没有,1,例患者出现因,Nivolumab,治疗导致的手术推迟,安全性：,出现,1,例非药物相关的术后死亡,54,2,周期,nivolumab,后影像学变化,RECIST,N,（,%,）,PR,2,（,10%,）,SD,18,（,85%,）,PD,1,（,5%,）,55,2,周期,nivolumab,后影像学变化,9/21,例（,43%,）患者出现主要病理学缓解（,MPR,）,治疗前,PD-L1,阳性（,1%,细胞膜染色）情况与与,MPR,无关,MPR,定义为残存肿瘤细胞,10%,56,临床随访,中位术后随访,12,个月（,2-20,个月）,达到,MPR,的患者未出现复发,20,例中有,2,例患者出现复发,1,例颅内单发转移,1,例术后,1,年出现全身复发,2,例患者死亡,1,例患者在手术切除前死亡,1,例死因与药物或疾病无关,57,多标记物免疫荧光染色显示治疗后,CD8+,T,细胞浸润,58,相关研究背景,59,突变负荷与新抗原,60,TCRseq:CDR3,区域深度测序以分析整个,TCR,及,T,细胞克隆状态,61,T,细胞对主要突变相关新抗原的特殊作用在,nivolumab,新辅助治疗后扩张,62,结论,肺癌手术切除前使用,Nivolumab,没有一例患者出现手术推迟,没有观察到意料外的安全性事件。,43%,的肿瘤显示出主要病理学缓解,在部分肿瘤中的相关研究：,病理学缓解与突变负荷和突变相关新抗原有关,在肿瘤和血液中检出突变相关新抗原特异,TCR,nivolumab,治疗后外周血观察到突变相关新抗原特异,TCR,临时升高，也许是,nivolumab,治疗疗效反应的潜在标记物,63,Nivolumab(nivo)ipilimumab(ipi)in advanced small-cell lung cancer(SCLC):First report of a randomized expansion cohort from CheckMate 032,Nivolumab,ipilimumab,治疗进展期小细胞肺癌：,CheckMate032,剂量扩展组的第一次报道,Abstract No:,8503,研究背景,复发性小细胞肺癌患者治疗选择有限且生存期短；,CheckMate 032,是一项,I/II,期临床研究，评估,nivolumab ipilimumab,在复发性小细胞肺癌及其他肿瘤中的疗效；,前期结果显示出持久的治疗反应及令人鼓舞的生存期,为更好的评估,nivolumab ipilimumab,治疗小细胞肺癌在铂为基础化疗后疾病进展后的疗效，研究加入了一项随机组,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,65,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,研究设计,小细胞肺癌患者,至少一个周期含铂化疗,PD-L1,非选择,非随机治疗组,随机治疗组,主要终点：,ORR,数据库锁定：,2017,年,3,月,30,日,66,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,研究设计,-,非随机组,小细胞肺癌患者,至少一个周期含铂化疗,PD-L1,非选择,数据库锁定：,2017,年,3,月,30,日,67,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,治疗反应总结,-,非随机组,68,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,OS-,非随机组,69,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,研究设计,-,随机组,小细胞肺癌患者,至少一个周期含铂化疗,PD-L1,非选择,数据库锁定：,2017,年,3,月,30,日,随机组中期分析,中位随访：,nivo,，,10.8,个月；,nivo+ipi,，,11.2,个月,70,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,基线特征,-,随机组,71,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,治疗反应总结,-,随机组,随机组,2,例患者达到完全缓解，（,nivolumab,，,n=1;nivolumab+ipilimumab,n=1,）,中位,time,to,response,在随机组与非随机组类似,nivolumab,，,1.5,个月,;,nivolumab+ipilimumab,，,1.4,个月,72,Presented By M