8杨成梁—河南—肺癌合并脑转移的治疗进展.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,AMT,咨询 专业实用 为您着想,#,/,1,0,WWW.PPTCHINA.COM,NSCLC,合并脑转移治疗进展,河南省肿瘤医院,杨成梁,大约,40%,的非小细胞肺癌的患者在其疾病过程中发生脑转移,EGFR,突变阳性患者比,EGFR,野生的患者更易发生脑转移,。,脑转移患者的自然病程不超过,3,个月,。,Luo D et al.,Tumour Biol,2014;35(3):2437-44,Brower JV et al.,Expert Opin Pharmacother.,2016;17(7):1013-21,Welsh,JW et al.,J Clin Oncol.,2013;31(25):3165-6.,Shi,Y et al.,J Thorac Oncol,.2014;9(2):154-62,.,目录,SRS/FSRT,及,WBRT,在脑转移瘤中的应用,1,放疗联合靶向治疗在脑转移瘤中的应用,2,海马保护在脑转移瘤放疗中的应用,3,免疫治疗在脑转移瘤中的应用,4,研究背景：探讨基于不同生物等效剂量（,BED,）的分次立体定向放疗,（,FSRT,）在合并脑转移的,NSCLC,中的作用。,研究纳入自,2005,年,3,月至,2009,年,3,月,299,名,NSCLC,患者，合并,1-5,个转移灶（共,573,病灶），分割次数因人而异，照射剂量为外周,80Gy,，,中位分割次数,3,次（,2-10,次），中位外周,BED10,剂量为,83.2Gy,（,19.1-89.6Gy,）,Matsuyama T,Kogo K,Oya N.Clinical Outcomes of Biological Effective Dose-Based Fractionated Stereotactic Radiation Therapy for Metastatic Brain Tumors From Non-Small Cell Lung Cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2013 Mar 15;85(4):984-90.,所有患者,6,个月和,12,个月的局控率分别为,96.3%,、,94.5%,。,局控率亚组分析,BED10,80GyVS,80Gy,者，患者,1-y,局控率,96.6%VS 89.7%,，,p=0.0012,GTV,10mm,，,10-20mm,及,20mm,者的,1-y,局控率分别为,96.9%,，,100%,，,85.2%,；,GTV,20mm,VS,20,mm,者,p=0.0007,单因素分析结果显示外周,BED10,是局部控制率的预测因素（,p=0.0012,）,多因素分析结果显示肿瘤体积是局控率的唯一影响因素（,p=0.001,）,中位生存时间,17.1,月，,6,个月的,OS,为,78.5%,，,12,个月的,OS,为,63.3%,中位局部无进展生存时间,14.9,个月，,6,个月,LPFS74.3%,，,12,个月,57.8%,。,中位颅内无复发生存时间,4.4,月，,6,个月颅内无复发生存率,41%,，,12,个月,21.8%,。,上表,7,、,8,、,10,、,11,四个研究行,FSRT,后,1-y,局控率分别为,81%,、,76%,、,83%-89%,和,69%,（外周,BED10,分别为,66,、,59.5,、,76.2-85.4Gy,、,66Gy,）。,结论：对于合并脑转移的,NSCLC,，基于,BED10,高的,FSRT,临床获 益，毒副反应可以接受。肿瘤体积和外周,BED10,是局部控制率的影响因素。最佳的分割剂量还需要进一步的研究。,研究背景：,WBRT,是颅脑转移瘤的主要治疗方法之一，,SRS,可以针对病灶给,予较高剂量，在,WBRT,基础上添加,SRS,的效果尚不明确。本,META,分析着重,解决此问题。,Patil CG,Pricola K,Sarmiento JM,Garg SK et al.Whole brain radiation therapy(WBRT)alone versus WBRT and radiosurgery for the treatment of brain metastases.Cochrane Database Syst Rev,2012,9,CD006121,纳入标准：,搜索各大数据库自,1966-2012,年间的相关文献；,新诊断的脑转移瘤（单个或者多发），原发肿瘤不限；,仅仅纳入随机对照研究（,RCT,），,WBRT+SRS,对比,WBRT,。,适合文献：,仅,2,篇,RCT,适合纳入本研究，共,358,例患者。,对于总,OS,，,SRS+WBRT,对比,WBRT,无明显的统计学差异，（,HR=0.82,95%CI 0.65-1.02;p=0.077,）,.,然而，对于仅单个脑转移瘤的患者，中位生存期,SRS+WBRT,（,6.5,月）对比,WBRT,（,4.9,月）（,P=0.04,）,对于局控率，,SRS+WBRT,对比,WBRT,有明显的统计学差异，（,HR=0.27,95%CI 0.14-0.52.p,0.05,）,.,进一步的研究结果显示,SRS+WBRT,可以改善患者体力状况及减少类固醇激素的用量。治疗后,6,月，,患者体力状况改善情况，,SRS+WBRT,组为,43%,，,WBRT,组仅为,28%,（,p=0.03,）,结论,Patil CG,Pricola K,Sarmiento JM,Garg SK et al.Whole brain radiation therapy(WBRT)alone versus WBRT and radiosurgery for the treatment of brain metastases.Cochrane Database Syst Rev,2012,9,CD006121,SRS+WBRT,对比,WBRT,，并未明显取得生存获益；,SRS+WBRT,治疗可以明显改善患者的一般状况及颅脑病灶的局控率；,亚组分析显示：在,RPA,分级（,recursive partitioning analysis,）,I,级或者单个颅脑转移瘤的患者，,SRS+WBRT,可以取得明显的生存获益。因此，推荐单个不可切除脑转移瘤及,RPA I,级患者行,SRS+WBRT;,合并,2-4,个脑转移瘤患者行,SRS+WBRT,时应当综合考虑以获得较好的局部控制率、功能恢复及不增加类固醇激素的用量。,研究背景：本,META,分析研究,WBRT,在,颅脑多发转移瘤,中的效果及毒副反应。,Tsao MN,Lloyd N,Wong RK,et al.Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases.Cochrane Database Syst Rev.2012 Apr 18;(4):CD003869.,纳入标准：,搜索各大数据库截止,2011,年间的相关文献；,新,诊断的脑转移瘤（多发），原发肿瘤不限；,仅仅纳入含有单独,WBRT,或者对比其他治疗方案的研究。,适合,文献：,共,39,篇,RCT,适合纳入本研究，共,10835,例患者。,(,所有纳入研究,WBRT,均含有,3000cGy/10f,或者,2000cGy/5f,故将此放疗剂量,-,分割模式定义为标准治疗剂量分割模式。,),关于,OS,，,低剂量,-,分割模式,VS,标准,-,剂量分割模式（,30Gy/10f,）,结果示,标准剂量分割模式更优,，,p=0.013,关于,OS,，,高剂量,-,分割模式,VS,标准,-,剂量分割模式（,30Gy/10f,）,结果示,两组无明显差异,，,p=0.65,4000cGy/20f,BID,对比,2000cGy/4-5f,并未取得生存获益，,hazard ratio(HR),1.18,95(CI)0.89 to 1.56,P=0.25,在对神经功能的提高上，低剂量,-,分割模式,VS,标准,-,剂量分割模式（,30Gy/10f,）,结果示标准剂量分割模式更优，,p=0.027,在对神经功能的提高上，高剂量,-,分割模式,VS,标准,-,剂量分割模式（,30Gy/10f,）,结果示两组无明显差异，,p=0.23,在对,OS,的提高上，,SRS+WBRT,对比,WBRT,结果示两者,OS,无明显差异，,p=0.24,在对局控率的提高上，,SRS+WBRT,对比,WBRT,结果示,SRS+WBRT,更优，,p,0.05,在对,OS,的提高上，,SRS+WBRT,对比,SRS,结果示两者,OS,无明显差异，,p=0.88,在对局控率的提高上，,SRS+WBRT,对比,SRS,结果示,SRS+WBRT,更优，,p,0.05,在对脑内,远处控制率,的提高上，,SRS+WBRT,对比,SRS,结果示,SRS+WBRT,更优,，,p,0.05,结论,与,标准剂量,-,分割模式（,30Gy/10f,或,20Gy/4-5f,）,比较，其他剂量,-,分割模式（,30Gy,及,30Gy,），在,OS,和神经系统功能方面无明显获益。,WBRT,联合放疗增敏剂对比单纯,WBRT,，未表现出明显的优势，因此，不推荐应用放疗增敏剂。,SRS+WBRT,可以提高部分患者（,KPS70,，,4,个转移灶且不超过,4cm,）的颅脑病灶局控率；,SRS+WBRT,并未增加患者的,OS,。,单用,SRS,对比,WBRT+SRS,，两者之间,OS,无明显差异，单用,SRS,局部复发率和远处转移率明显增加，但在神经认知功能损伤方面，单纯,SRS,患者优于,WBRT+SRS,患者。,研究背景：,Whole brain radiotherapy(WBRT),联合地塞米松广泛应用于合并脑转移,NSCLC,的治疗，但缺乏临床随机对照研究支持这一治疗手段。而且病人即使接受了,WBRT,，预后仍然很差。本研究为探讨,WBRT,能否有效的地提高此类患者的生存率和生活质量,。,Mulvenna P,et al.Lancet.2016 Oct 22;388(10055):2004-2014.,该,3,期临床研究纳入,69,个英国和,3,个澳大利亚研究中心数据。,所有纳入患者为合并脑转移的不可手术或,SRS,的,NSCLC,患者。,全脑放疗（,20Gy,）最佳支持治疗（包括应用地塞米松）,两组患者基线数据无明显差异。,首要研究终点是生活质量调整后生存时间,quality-adjusted life-years(QALYs).,两组患者的,OS,相似,(HR,1.06,95%CI,0.901.26,p=0.8084).,全脑放疗组患者平均,QALY,为,46.4,天，最佳支持治疗组患者为,41.7,天。,进一步分析，年龄是一个显著的影响因素（,p=0.0062,），年轻患者，尤其是,60,岁以下患者采用,WBRT,提高了生存率。,两组患者之间重度不良反应无明显差异。常见重度不良反应为感染、神经系统及呼吸系统症状。,在临床基线资料相似的情况下，年轻的患者（,60,岁）可以从,WBRT,取得生存获益。,对于年龄较大患者仅采用最佳支持治疗，而不行,WBRT,，对生存和生活质量并没有显著的影响。,结论,Mulvenna P.et al.Lancet.2016 Oct 22;388(10055):2004-2014.,目录,SRS,及,WBRT,在脑转移瘤中的应用,1,放疗联合靶向治疗在脑转移瘤中的应用,2,海马保护在脑转移瘤放疗中的应用,3,免疫治疗在脑转移瘤中的应用,4,J Thorac Oncol.201611(7):946-63.,对于数目少、体积小的脑转移病灶，如果技术可行，,SRS,比,WBRT,更常被选择。,SRS,能导致更少的神经后遗症。,对于数目少、体积小、无症状的脑转移灶，虽然缺少放疗可能导致颅内病灶控制力度不足，但还是常考虑优先,TKI,。,研究背景：在合并颅脑转移和,EGFR,突变,NSCLC,患者，探讨先行颅脑放疗再行,TKI,能否能够提高患者的颅脑疾病控制率和生存率。,Soon YY,Leong CN,Koh WY,Tham IW.EGFR tyrosine kinase inhibitors versus cranial radiation therapy for EGFR mutant non-small cell lung cancer with brain metastases:a systematic review and meta-analysis.Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):167-72.,查阅自,2008-2014,年间相关文献，共纳入,12,篇合适的研究（,n=363,）；,患者首先接受颅脑放疗，仅行,TKI,治疗；比较颅脑病灶的,ORR,，,4,个月的,PFS,，,2,年的,OS,及神经系统毒副反应,ORR,（,overall response rate,）,TKI VS cranial RT,在各个治疗组之间进行比较，并无明显的统计学差异。,(relative risk(RR)0.93,95%confidence interval(CI)0.821.06;p=0.53),颅内病灶,4,个月,PFS,序贯治疗先行颅脑,WBRT,组相比单药,TKI,组改善了,4,个月的,PFS,，,(relative risk(RR)1.05,95%CI 0.981.12;p=0.03).,同步治疗颅脑,WBRT,组相比单药,TKI,组未取得统计学差异。,颅内,病灶,2,年,OS,先行颅脑,RT,组相比单药,TKI,组改善了,2,年,OS,，,(WBRT:60%,SRS:93%,TKI alone:45%,，,RR 1.33,p=0.05),合并颅脑转移和,EGFR,突变的,NSCLC,患者，先行颅脑病灶放疗相比单药,TKI,，可以提高患者颅脑病灶的控制率和生存率，但导致了更高的神经系统毒。,结论,Soon YY,Leong CN,Koh WY,Tham IW.EGFR tyrosine kinase inhibitors versus cranial radiation therapy for EGFR mutant non-small cell lung cancer with brain metastases:a systematic review and meta-analysis.Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):167-72.,Ge H,2016 Astro oral scientific sessions 297,196 EGFR mutant lung adernocarcinoma patients with BM,44 received TKI before diagnosis of BM,2 fail to complete brain radiation,4 with exon 18,exon 20 or compound mutations,67 TKI combined with brain radiation,13 censored,66 TKI alone,Ge H,2016 Astro oral scientific sessions 297,两组一般资料分布均衡,单因素分析，,TKI+RT,组较单独,TKI,组,LPFS,和,OS,长。此外，,KPFS,(70),和无颅外,转移灶组有更长的,OS,。,多因素分析中，,TKI+RT,（,P,=0.012,）和,无颅外转移,(,P,=0.037),差异仍有统计学意义。,而,KPS(70),与,70,组,差异无统计学意义。,亚组分析,对于,21,外显子突变，,女性,KPS(70),脑转移数目,(3),合并脑外转移的患者，,TKI+RT,组中位,PFS,优于,单纯,TKI,组。,对于,21,外显子突变，,女性,KPS(70),，,合并脑外转移的患者，,TKI+RT,中位,OS,优于,单纯,TKI,组。,对于,21,外显子突变患者，,TKI+RT,优于单独,TKI,无论,LPFS(14 vs 9.5,月,p,=0.001),和,OS(22 vs 13.5,月,p,=0.004),。,OS in exon 21 mutation subgroup LPFS in exon 21 deletion subgroup,对于,19,外显子突变患者，,TKI+RT,不优于单独,TKI,无论,LPFS(16.0 vs 16.0,月,P,=0.652),和,(20.5 vs 18.5,月,P,=0.742),。,OS in exon 19 deletion subgroup LPFS in exon 19 deletion subgroup,研究背景：六个中心，共纳入,351,个,EGFR,突变阳性的脑转移,NSCLC,患者。,患者分为三组：,先,SRS,后,TKI,（,SRS-TKI,）,100,人，,先,WBRT,后,TKI,（,WBRT-TKI,）,120,人，,先,TKI,后,WBRT/SRS,（,TKI-WBRT/SRS,）,131,人。,排除标准：,（,1,）既往使用,TKI,；（,2,）,EGFR,耐药突变；,（,3,）在,WBRT/SRS,后没有接受,TKI,患者；,（,4,）在,TKI,后没有接受,WBRT/SRS,的患者；,（,5,）数据不完整，随访,6,个月,mOS(month),（,P,0.001,）,2,年,OS,SRS-TKI,46,（,95%CI,，,37-57,）,78%,（,95%CI,，,66%-85%,）,WBRT-TKI,30,（,95%CI,，,27-38,）,62%,（,95%CI,，,52%-70%,）,TKI-WBRT/SRS,25,（,95%CI,，,20-28,）,51%,（,95%CI,，,42%-60%,）,亚组分析,OS,亚组分析：,多因素分析：,SRS-TKI,组在,OS,优于,TKI-WBRT/SRS,组。,(HR,0.39;,95%CI0.26-0.58;,P,0.001,）,WBRT-TKI,组在,OS,优于,TKI-WBRT/SRS,组。,(HR,0.70;,95%CI 50%-98%;,P,=0.039,）。,亚组分析,PFS,亚组分析：,多因素分析：,SRS-TKI,组在,iPFS,于,TKI-WBRT/SRS,组无统计学差异。,(HR,0.92;,95%CI0.66-1.29;,P,=0.640,）,WBRT-TKI,组在,PFS,于,TKI-WBRT/SRS,组也无统计学差异。,(HR,0.73;,95%CI 0.52-1.02;,P,=0.062,）。,结论,对于,EGFR,突变阳性脑转移,NSCLC,患者，优先放疗,(SRS/WBRT),可以提高患者的,OS,为了避免,WBRT,潜在的神经后遗症，对于转移数目少，小于,4cm,的肿瘤可以优先,SRS,。,建议开展前瞻性多中心随机对照研究,SRS-TKI vs TKI-SRS,。,研究背景：本研究探讨,ALK,重排的,NSCLC,合并脑转移患者的生存及预后因素。,Johung KL,Yeh N,Desai NB et al.Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis.J Clin Oncol.2016 Jan 10;34(2):123-9.,6,个中心共收集,90,例,ALK,重排的,NSCLC,合并脑转移患者，,84,例接受过,SRS,或,WBRT,，,86,例接受过,TKI,基线特征,图,A,：中位,OS,为,49.5,月，,1-y,及,2-y OS,分别为,72%,，,66%,。,图,B,：颅内中位,PFS,为,11.9,月，,95%CI,10.1 to 18.2,月,亚组分析,图,A,：仅脑转移者,VS,颅外转移者的,OS,（,p=0.003,）,图,B,：,KPS,（,90,）、（,70-80,）及（,70,）者，中位,OS,分别为,54.8,月、,27.8,月和,3.5,月，（,p,0.001,）,诊断脑转移之前给予,TKI VS,之后给予（中位,OS,28.4,v,54.8,月,P,0,.001,;,）,诊断脑转移之前给予,TKI VS,之后给予（颅内中位,PFS,，,11.7 v 11.9,月,P=0.978,）,多因素分析结果示：之前未接受,ALK,抑制剂、仅有颅脑转移、,KPS,90,分者,是,OS,的独立影响因素。,对于,ALK,重排的,NSCLC,合并脑转移者的采用放疗（,SRS and/or WBRT,）及,TKI,可以延长生存期。这也表明了对于颅脑转移病灶控制的重要性。,推荐对,KPS,90,分、仅合并颅脑转移、初治的患者采用上述治疗。,优先推荐,SRS,而非,WBRT,控制脑转移病灶。,结论,Johung KL,et al.Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis.J Clin Oncol.2016 Jan 10;34(2):123-9,.,目录,SRS,及,WBRT,在脑转移瘤中的应用,1,放疗联合靶向治疗在脑转移瘤中的应用,2,海马保护在脑转移瘤放疗中的应用,3,免疫治疗在脑转移瘤中的应用,4,Gondi V,Pugh SL,Tome WA,et al.Preservation of Memory With Conformal Avoidance of the Hippocampal Neural Stem-Cell Compartment During,Whole-Brain Radiotherapy for Brain Metastases(RTOG 0933):A Phase II Multi-Institutional Trial.J Clin Oncol.2014 Dec 1;32(34):3810-6.,研究背景：,WBRT,时，海马神经细胞损伤可导致记忆功能减退，,RTOG0933,是一项二期临床研究，探讨海马保护下的全脑放疗,（,HA-WBRT,）在减轻患者神经功能损伤中的作用。,基线特征,放疗：,30Gy/10f,认知功能和生活质量评估：第,2/4/6,月,首要终点：采用霍普金斯言语学习测验,-,修订版评价,4,个月时的延迟回忆功能,HA-WBRT,后霍普金斯,言语学习,测验下降情况,在,4,个月时，海马保护组平均相对下降程度为,7%(95%CI,4.7%to18.7%),明显低于普通全脑放疗组，,p,0.001.,海马周围转移图片，强化,T1,加权相示海马部位,5mm,内合并转移，绿色区域代表海马，红色区域代表海马保护部位。,结论：全脑放疗时给予海马保护相比普通全脑放疗，可以有效保护记忆功能并提高生活质量。,Gondi V,Pugh SL,Tome WA,et al.Preservation of Memory With Conformal Avoidance of the Hippocampal Neural Stem-Cell Compartment During Whole-Brain Radiotherapy for Brain Metastases(RTOG 0933):A Phase II Multi-Institutional Trial.J Clin Oncol.2014 Dec 1;32(34):3810-6.,目录,SRS,及,WBRT,在脑转移瘤中的应用,1,放疗联合靶向治疗在脑转移瘤中的应用,2,海马保护在脑转移瘤放疗中的应用,3,免疫治疗在脑转移瘤中的应用,4,研究背景：该,II,期临床研究为探讨,PD-1,抑制剂帕母单抗在合并脑转移的,NSCLC,或者恶性黑色素瘤中的作用。,NCT02085070,Goldberg SB,Gettinger SN,Mahajan A et al.Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases:early analysis of a non-randomised,open-label,phase 2 trial.Lancet Oncol.2016 Jul;17(7):976-83.,本研究,NSCLC,共纳入,18,名患者，所有患者,PD-L1,表达均阳性。至少合并,1,个脑转移灶，病灶大小介于,5-20mm,，之前未接受治疗或者治疗后进展。,右图,A,中虚线代表,30%,的客观缓解率。,18,名,NSCLC,患者中，,CR,=,4,PR=2,SD=2,PD=6,4,名患者因为全身进展而未能评价缓解情况。,右图,B,代表脑转移灶初次应答及持续应答的时间。,NSCLC,患者中，神经系统不良反应均为,1-2,级。非神经系统不良反应中，,分别包括,1,例间质性肾炎，,1,例肺炎，,1,例高钾血症，另外,1,例因,3,级大肠,炎中断治疗。,合并脑转移或者脑转移进展的患者采用系统性免疫治疗，帕姆单抗显示了治疗活性；,本研究仍有部分患者无应答，可考虑联合其他治疗手段。,结论,Goldberg SB,et al.Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases:early analysis of a non-randomised,open-label,phase 2 trial.Lancet Oncol.2016 Jul;17(7):976-83,.,PCI,组患者相比观察组，,1,年后的即刻回忆和延迟回忆功能明显下降,（,p=0.03,；,p=0.008,）,放疗是肺癌脑转移的最重要手段之一，,临床医生治疗决策的选择要依据循证医学的级别，而且仍需考虑其他因素，比如肿瘤的体积,临床症状等。最佳分割方案还需进一步研究：全脑,or,部分脑照射（放射外科）,单次照射,or,分次照射,?,肿瘤体积小、数目少且无症状的病人首选,SRS or TKI alone(,如果,EGFR,突变,),；,靶向治疗可作为,EGFR,突变脑转移患者的一线治疗手段，与放疗联合应用的安全性和应用的时机还未确定,.,免疫治疗有望是一种新的选择,总结,email:gehong666,