1、成人Stills病Adult Onset Stills Disease,AOSDStills病 幼年性类风湿关节炎(幼年性类风湿关节炎(16 男性,男:女=1:2 年龄:16 35岁(75%40C,持续24小时通常体温高峰每日一次,每日二次者少见长期发热,但全身情况良好(2)皮疹是本病的另一主要表现,约见于85%以上患者。典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹,有时皮疹形态多变,可呈荨麻疹样皮疹,不伴瘙痒。皮疹主要分布于躯干、四肢,也可见于面部。手臂处的典型皮疹手臂处的典型皮疹橘红橘红色斑色斑疹或疹或斑丘斑丘疹疹肘部一过性红斑肘部一过性红斑皮疹特征本病皮疹的特征是本病皮疹的特征是常与发热伴行常与发热伴行
2、,常在傍晚开始发热时出现,常在傍晚开始发热时出现,次日晨热退后皮疹亦消失。次日晨热退后皮疹亦消失。另一皮肤异常是由于衣服、被褥皱折、搔抓等机械刺激或热另一皮肤异常是由于衣服、被褥皱折、搔抓等机械刺激或热水浴,使得相应部位皮肤呈弥漫红斑并可伴有轻度瘙痒,水浴,使得相应部位皮肤呈弥漫红斑并可伴有轻度瘙痒,这一现象即这一现象即KoebnerKoebner现象现象,约见于,约见于1/31/3的患者。的患者。皮肤活检皮肤活检:血管周围单核细胞浸润,角朊细胞坏死,中性粒:血管周围单核细胞浸润,角朊细胞坏死,中性粒细胞浸润细胞浸润(3)关节痛及关节炎 几乎100%患者有关节疼痛,关节炎在90%以上。膝、腕关
3、节最常累及,其次为踝、肩、肘关节,近端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。发病早期受累关节少,以后可增多呈多关节炎。不少患者受累关节的软骨及骨组织可出现侵蚀破坏,故晚期有可能出现关节僵直、畸形。肌痛肌肉疼痛常见,约占80%以上。多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛,部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。关 节 受 累-特征 可能被系统表现掩盖可能被系统表现掩盖 与其他症状可不平行与其他症状可不平行 病初易出现病初易出现 可能仅短暂出现可能仅短暂出现 表现:局部肿胀、发热、功能障碍表现:局部肿胀、发热、功能障碍 数目:数目:1515个,一般个,一般 3 3个,少数个,少数5 5个个关节受累 受累
4、关节受累关节膝关节膝关节腕关节腕关节踝关节踝关节肘关节肘关节近端指间关节近端指间关节肩关节肩关节掌指关节掌指关节跖趾关节跖趾关节远端指间关节远端指间关节髋关节髋关节颈部颈部颞颌关节颞颌关节远端趾关节远端趾关节发生频率发生频率848474745757505047474343343419191818141411118 83 3最常最常受累受累腕骨僵直性关节炎腕骨僵直性关节炎(4)咽 痛多在发病初有咽痛,也可出现在整个病程中发热时咽痛出现或加重,退热后缓解(与发热伴发)咽部充血,咽后壁淋巴滤泡增生及扁桃体肿大咽拭子培养阴性抗生素治疗无效(5)其他临床表现 可出现周围可出现周围淋巴结肿大淋巴结肿大(最
5、常见于颈部,其次腋下、腹股沟、最常见于颈部,其次腋下、腹股沟、锁骨上)锁骨上)、肝脾大肝脾大(见于约见于约50%50%患者患者)、腹痛(少数似急腹)、腹痛(少数似急腹症)、胸膜炎、心包积液、心肌炎、肺炎。症)、胸膜炎、心包积液、心肌炎、肺炎。较少见的有肾、中枢神经异常、周围神经损害。较少见的有肾、中枢神经异常、周围神经损害。少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心衰、心包填塞、缩少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心衰、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血(窄性心包炎、弥漫性血管内凝血(DICDIC)、严重贫血及坏死性)、严重贫血及坏死性淋巴结病。淋巴结病。临床表现临床表现临床表现关节痛关节痛发
6、热发热 (39(39C)C)肌痛肌痛关节炎关节炎咽痛咽痛皮疹皮疹淋巴结肿大淋巴结肿大脾脏肿大脾脏肿大发生频率发生频率98-100%98-100%83-100%83-100%84-98%84-98%88-94%88-94%50-92%50-92%87-90%87-90%48 48 74%74%45-55%45-55%实验室检查(1)血常规 在疾病活动期,90%以上患者中性粒细胞增高,80%左右的患者血白细胞计数15109/L。约50%患者血小板计数升高,嗜酸粒细胞无改变。可合并正细胞正色素性贫血。几乎100%患者血沉增快。(2)部分患者肝酶轻度增高。(3)血液细菌培养阴性。(4)类风湿因子和抗核
7、抗体阴性,但少数患者类风湿因子和抗核抗体可呈低滴度阳性。血补体水平正常或偏高。(5)血清铁蛋白(serum ferritin,SF)本病SF水平增高,且其水平与病情活动呈正相关。SF显著增高提示本病可能性。(6)滑液和浆膜腔积液白细胞增高,呈炎性改变,其中以中性粒细胞增高为主。实验室检查实验室检查实验室检查出现率()出现率()ESR(50)白细胞增加白细胞增加12 40 109/L96-10071-97贫血贫血59-92中性粒细胞增加中性粒细胞增加(80%)55-88低白蛋白血症低白蛋白血症44-85肝酶升高肝酶升高35-85血小板增多血小板增多52-62铁蛋白(SF)一种由24 个非共价键连
8、接的亚单位组成的、分子量大约为450 000 的大球形蛋白 强大的铁结合和储备能力,显示铁储备的标志SF 升高机制:尚不清楚:(1)肝脏损害时由肝细胞释放(2)由细胞因子诱导产生(3)铁蛋白受体下降 和CRP一样,可作为全身炎性反应中由肝脏产生的一种阳性反应蛋白铁蛋白 AOSD 患者SF 水平显著高于其他炎症性疾病 SF 大于1 500 g/L 时,有助于排除其他发热性炎性疾病血清铁蛋白显著升高(1000 ng/ml),同时糖基化铁蛋白 20%(正常值 50-80%)更为特异血清铁蛋白显著升高血清铁蛋白显著升高(1000 g/ml),同时,同时糖基化铁糖基化铁蛋白蛋白 20%(正常值正常值 5
9、0-80%)IL-18IL-18未来可能用于诊断和监测病情活动组织病理学检查非特异性反应,诊断价值不大。、真皮出现轻、中度的血管周围多核白细胞或单核细胞浸润;皮肤胶原纤维水肿、血管周围有炎细胞浸润、淋巴结活检:少见坏死性淋巴结炎,多数为反应性增生。、肝脏活检:门脉区主要由淋巴细胞和浆细胞组成的炎性浸润。4、滑膜:非特异性滑膜炎 5、肌肉:水肿影像学检查 多数正常 受累关节可有软组织肿胀,随病情发展,关节软骨可破坏,关节间隙变窄 5%33%患者可迅速出现髋关节和膝关节的破坏,腕、颈椎、髋、膝均可受累 5%33%的患者进展迅速MRI有助于早期诊断诊断目前对于目前对于AOSDAOSD的分类诊断尚无统
10、一的标准的分类诊断尚无统一的标准国际上常用的一些诊断标准均是通过对不同人群的回顾性国际上常用的一些诊断标准均是通过对不同人群的回顾性分析分析,总结出主要标准和次要标准总结出主要标准和次要标准如美国风湿病协会如美国风湿病协会(ARA)(ARA)标准、标准、CalabroCalabro标准、标准、CushCush标准、标准、YamaguchiYamaguchi标准、标准、GoldmanGoldman标准和标准和KahnKahn标准、标准、FautrelFautrel标准标准等等其中其中YamaguchiYamaguchi标准标准的敏感性最高的敏感性最高(93.5%),(93.5%),其次为其次为C
11、alabroCalabro标准标准(80.6%)(80.6%)和和CushCush标准标准(80.6%)(80.6%)诊断标准(美国Cush标准)必备条件 体温39 关节痛或关节炎 类风湿因子1:80 抗核抗体1:100另具备下列任何两项 白细胞 15109/L 皮疹 胸膜炎或心包炎 肝大或淋巴结肿大诊断标准(日本1992年)主要指标1.发热39并持续一周以上2.关节痛持续二周以上3.典型皮疹4.白细胞增高10109/包括中性粒细胞0.80次要指标1.咽痛2.淋巴结和/或脾大3.肝功能异常4.RF(-)和ANA(-)此标准需排除:感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病。符合5项或更多条件(至少含两项
12、主要条件),可做出诊断。诊断要点如出现下列临床表现及阳性的实验室检查结果,应疑及本病。l(1)发热是本病最突出的症状,出现也最早,典型的热型呈弛张热,一般每日1次。l(2)皮疹于躯干及四肢多见,也可见于面部,呈橘红色斑疹或斑丘疹,通常与发热伴行,呈一过性。l(3)通常有关节痛和/或关节炎,早期呈少关节炎,也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。l(4)外周血白细胞显著增高,主要为中性粒细胞增高,血培养阴性。l(5)血清学检查:多数患者类风湿因子和抗核抗体均阴性。l(6)多种抗菌素治疗无效,而糖皮质激素有效。AOSD的临床量表Crispin等提出的一个对不明原因发热诊断为AOSD的临床量表注意事项
13、须强调指出的是成人stills病是一种排除性疾病,至今仍无特异的统一诊断标准,诊断属临床性诊断。即使在确诊后,仍要在治疗、随访过程中随时调整药物,以改善预后并经常注意排除感染、肿瘤和其他疾病,从而修订诊断,改变治疗方案。鉴别诊断在诊断成人stills病之前应注意排除下列疾病:(1)感染性疾病:特别注意:菌血症或败血症:亚急性细菌性心内膜炎,脑膜炎双球菌菌血症,淋球菌菌血症 组织器官脓肿病毒感染:乙肝病毒、风疹病毒、微小病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等结核病、莱姆病(Lyme病)、布鲁氏杆菌病 梅毒和风湿热等。(2)恶性肿瘤:白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等血液系统肿瘤
14、 -多次骨髓穿刺检查及淋巴结活检行以减少误/漏诊 支气管肺癌、纵隔肉瘤样癌、腹膜后网织细胞肉瘤等 -常规体检基础+胸片、超声、CT、内窥镜、PET 肿瘤标志物,骨穿、骨扫描等筛查(3 3)其他结缔组织病)其他结缔组织病 类风湿关节炎(类风湿关节炎(RARA)系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 原发性干燥综合征原发性干燥综合征 皮肌炎皮肌炎 混合性结缔组织病等混合性结缔组织病等 血管炎:结节性多动脉炎,韦格纳肉芽肿,血栓性血小板血管炎:结节性多动脉炎,韦格纳肉芽肿,血栓性血小板减少性紫癜,大动脉炎等减少性紫癜,大动脉炎等治疗NSAIDs仅20%可有效控制病情,80%以上需要加用激素。急性发热炎症期可单
15、独使用,一般用量较大,病情缓解后应继续使用1-3个月再逐渐减量定期复查肝肾功能及血常规,注意不良反应糖皮质激素适应症:对单用NSAIDs无效,症状控制不好者剂量:泼尼松 0.5-1 mg/kg/day有系统损害、病情较重者应使用中到大剂量糖皮质激素,也可用甲泼尼龙冲击治疗可迅速控制症状,但临床缓解后缺乏一致的停药计划,疗程没有标准,因此待症状控制、病情稳定13个月后逐渐减量,以最小有效量维持,避免复发。DMARDs最早只用于NSAIDs联合激素治疗无效者和激素依赖者,现已主张早期应用以减少关节破坏。激素仍不能控制发热或激素减量即复发者,或关节炎表现明显者,应尽早加用DMARDs。首选MTX,必
16、要时联合其他DMARDs 常用的常用的DMARDsDMARDs如下:如下:1)MTX1)MTX:口服、肌注或静注均有效口服、肌注或静注均有效 口服口服60%60%吸收吸收 多采用每周一次给药多采用每周一次给药 常用剂量为常用剂量为7.515mg/7.515mg/周周 不良反应:常见恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹不良反应:常见恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹 少数出现骨髓抑制、听力损害和肺间质变少数出现骨髓抑制、听力损害和肺间质变 可引起流产、畸胎和影响生育力可引起流产、畸胎和影响生育力 服药期间,应定期查血常规和肝功能服药期间,应定期查血常规和肝功能2)来氟米特(LEF):剂量为:1020mg/
17、d 主要不良反应:有腹泻、瘙痒、高血压、皮疹肝酶增高、脱发和一过性白细胞下降等有致畸作用服药期间应定期查血常规和肝功能3)抗疟药:有氯喹和羟氯喹两种起效慢,服用后34个月疗效达高峰用法:氯喹250mg/d,羟氯200400mg/d 主要不良反应:引起视网膜变性而致失明等服药半年左右应查眼底羟氯喹安全性明显提高。4)硫唑嘌呤(AZA)口服后50%吸收常用剂量:12 mg/(kgd)一般100mg/d,维持量为50mg/d不良反应:脱发、皮疹、骨髓抑制等服药期间应定期查血常规和肝功能等用药最初前8周每周应复查全血细胞计数5)柳氮磺吡啶(SSZ)一般服用48周后起效方法:每日250500mg开始每周
18、增加500mg至每日2.0g3.0g主要不良反应:恶心、呕吐、厌食、消化不良腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高可逆性精子减少等对磺胺过敏者禁用服药期间应定期查血常规和肝功能6 6)环孢素)环孢素A A(CsACsA):):口服口服:起始量为起始量为35mg/(kgd)35mg/(kgd)维持量为维持量为23mg/(kgd)23mg/(kgd)常见毒副作用:高血压、肝肾毒性、神经系统损害常见毒副作用:高血压、肝肾毒性、神经系统损害 继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等难治性AOSD Cyclosporin A treatment for Japane
19、se patients with severe adult-onset Stills disease.Mod Rheumatol.2008 Oct 7.(例用CyA治疗,例无复发)Steroid-refractory severe hepatic failure in adult onset Stills disease responding to cyclosporine.Clin Rheumatol.2008 Nov;27(11):1451-37)环磷酰胺(CYC)重症患者 0.5 1.0g/m2体表面积,1次/34周常见毒副作用:恶心呕吐、骨髓抑制、致癌作用出血性膀胱炎及膀胱癌、肝损害及
20、黄疸 脱发、感染、致畸和不育使用环磷酰胺时,密切观察毒副作用生物制剂目前仍有相当比例AOSD对传统治疗无效或不满意,人们尝试使用生物制剂,包括:TNF-抑制剂(etanercept、infliximab、adalimumab)IL-l受体抑制剂(anakinra)IL-6受体单克隆抗体(tocilizumab)抗CD20单克隆抗体(rituximab)其他 部分植物制剂,如雷公藤多甙、青藤碱、白芍总苷已在多种风湿性疾病治疗中应用在本病慢性期,以关节炎为主要表现时亦可使用转 归自限型(自限型(monocyclicmonocyclic):):患者多系统表现,在患者多系统表现,在1 1年内缓年内缓解
21、,一次发作缓解后不再发作,解,一次发作缓解后不再发作,40405050反复发作型(反复发作型(polycyclicpolycyclic):):有或无关节表现,患者缓有或无关节表现,患者缓解后再次出现病情反复,可以在缓解数年后发生,每解后再次出现病情反复,可以在缓解数年后发生,每次发作时病情要轻于首次发,间歇期完全缓解次发作时病情要轻于首次发,间歇期完全缓解慢性关节炎型(慢性关节炎型(chronic chronic):):关节症状严重,可出现关关节症状严重,可出现关节破坏,酷似类风湿关节炎节破坏,酷似类风湿关节炎 预后l治疗时间:通常达到临床和实验室指标缓解的中位数时间为10个月、达到缓解停药的
22、中位数时间为32个月lAOSD的总体预后较好,5年存活率可达90-95%l发病初出现皮疹、多关节炎(尤肩或髋受累者)易出现慢性关节炎预后相关因素系统损害情况:噬血细胞综合征、心包填塞、DIC、肝受累、淀粉样变药物不良反应有关:感染、胃肠道出血等 临床上应重视对患者出现严重肝损、临床上应重视对患者出现严重肝损、MASMAS、神经和呼吸系、神经和呼吸系统等情况统等情况 在治疗反应不好时,可以根据病情选用在治疗反应不好时,可以根据病情选用CYACYA和生物制剂和生物制剂 虽然文献报道的死亡原因:肝衰竭、虽然文献报道的死亡原因:肝衰竭、MASMAS、ARDSARDS、淀粉、淀粉样变等样变等 感染是引起
23、死亡的主要原因是引起死亡的主要原因参 考 文 献 1.Efthimiou P,Georgy S.Pathogenesis and management of adult-onset Stills 1.Efthimiou P,Georgy S.Pathogenesis and management of adult-onset Stills disease.Seminars in Arthritis and Rheumatism.2006;36(3):144152.disease.Seminars in Arthritis and Rheumatism.2006;36(3):144152.(发病
24、机制)(发病机制)2.Pouchot J,Sampalis JS,Beaudet F,et al.Adult Stills disease:manifestations,2.Pouchot J,Sampalis JS,Beaudet F,et al.Adult Stills disease:manifestations,disease course,and outcome in 62 patients.Medicine.1991;70(2):118136.disease course,and outcome in 62 patients.Medicine.1991;70(2):118136.3
25、.Perez C,Artola V.Adult Stills disease associated with Mycoplasma pneumoniae 3.Perez C,Artola V.Adult Stills disease associated with Mycoplasma pneumoniae infection.Clinical Infectious Diseases.2001;32(6):E105 E106.infection.Clinical Infectious Diseases.2001;32(6):E105 E106.4.Escudero FJ,Len,Falc V,
26、De Sevilla TF,Sellas A.Rubella infection in adult 4.Escudero FJ,Len,Falc V,De Sevilla TF,Sellas A.Rubella infection in adult onset Stills disease.Annals of the Rheumatic Diseases.2000;59(6):p.493.onset Stills disease.Annals of the Rheumatic Diseases.2000;59(6):p.493.5.Efthimiou P,Georgy S.Pathogenes
27、is and management of Adult-Onset Stills 5.Efthimiou P,Georgy S.Pathogenesis and management of Adult-Onset Stills Disease.Seminars in Arthritis and Rheumatism.2006;36(3):144152.Disease.Seminars in Arthritis and Rheumatism.2006;36(3):144152.6.Komiya A,Matsui T,Nogi S,et al.Neutrophil CD64 is upregulat
28、ed in patients 6.Komiya A,Matsui T,Nogi S,et al.Neutrophil CD64 is upregulated in patients with active adult-onset Stills disease.Scandinavian Journal of Rheumatology.with active adult-onset Stills disease.Scandinavian Journal of Rheumatology.2012;41(2):156158.2012;41(2):156158.7.Zou YQ,Lu LJ,Li SJ,
29、et al.The levels of macrophage migration inhibitory 7.Zou YQ,Lu LJ,Li SJ,et al.The levels of macrophage migration inhibitory factor as an indicator of disease activity and severity in adult-onset Stills factor as an indicator of disease activity and severity in adult-onset Stills disease.Clinical Bi
30、ochemistry.2008;41(7-8):519524.disease.Clinical Biochemistry.2008;41(7-8):519524.8.Jung SY,Park YB,Ha YJ,Lee KH,Lee SK.Serum calprotectin as a marker 8.Jung SY,Park YB,Ha YJ,Lee KH,Lee SK.Serum calprotectin as a marker for disease activity and severity in adult-onset stills disease.Journal of for di
31、sease activity and severity in adult-onset stills disease.Journal of Rheumatology.2010;37(5):10291034Rheumatology.2010;37(5):10291034(治疗)(治疗)9.Fautrel B.Adult-onset Still disease.Best Practice and Research.9.Fautrel B.Adult-onset Still disease.Best Practice and Research.2008;22(5):773792.2008;22(5):
32、773792.10.Sabnis GR,Gokhale YA,Kulkarni UP.Tocilizumab in refractory Adult-10.Sabnis GR,Gokhale YA,Kulkarni UP.Tocilizumab in refractory Adult-Onset Stills Disease with aseptic meningitis-efficacy of interleukin-6 blockade Onset Stills Disease with aseptic meningitis-efficacy of interleukin-6 blocka
33、de and review of the literature.Seminars in Arthritis and Rheumatism.and review of the literature.Seminars in Arthritis and Rheumatism.2011;40(4):3653682011;40(4):365368 11.Bagnari V,Colina M,Ciancio G,Govoni M,Trotta F.Adult-onset Stills 11.Bagnari V,Colina M,Ciancio G,Govoni M,Trotta F.Adult-onset
34、 Stills disease.Rheumatology International.2010;30(7):855862.disease.Rheumatology International.2010;30(7):855862.12.Wouters JMGW,Reekers P,Van de Putte LBA.Adult-onset Stills disease:12.Wouters JMGW,Reekers P,Van de Putte LBA.Adult-onset Stills disease:Disease course and HLA associations.Arthritis
35、and Rheumatism.Disease course and HLA associations.Arthritis and Rheumatism.1986;29(3):415418.1986;29(3):415418.(非甾)(非甾)13.Efthimiou P,Paik PK,Bielory L.Diagnosis and management of adult onset 13.Efthimiou P,Paik PK,Bielory L.Diagnosis and management of adult onset Stills disease.Annals of the Rheum
36、atic Diseases.2006;65(5):564572.Stills disease.Annals of the Rheumatic Diseases.2006;65(5):564572.(激素)(激素)14.Franchini S,Dagna L,Salvo F,Aiello P,Baldissera E,Sabbadini 14.Franchini S,Dagna L,Salvo F,Aiello P,Baldissera E,Sabbadini MG.Efficacy of traditional and biologic agents in different clinical
37、 phenotypes MG.Efficacy of traditional and biologic agents in different clinical phenotypes of adult-onset Stills disease.Arthritis and Rheumatism.2010;62(8):2530of adult-onset Stills disease.Arthritis and Rheumatism.2010;62(8):25302535.2535.(甲氨蝶呤)(甲氨蝶呤)15.Maeshima K,Ishii K,Iwakura M,et al.Adult-on
38、set Stills 15.Maeshima K,Ishii K,Iwakura M,et al.Adult-onset Stills disease with macrophage activation syndrome successfully treated with a disease with macrophage activation syndrome successfully treated with a combination of methotrexate and etanercept.Modern Rbination of methotrexate and etanerce
39、pt.Modern Rheumatology.2012;22(1):137141.2012;22(1):137141.16.Fautrel B,Borget C,Rozenberg S,et al.Corticosteroid sparing effect of 16.Fautrel B,Borget C,Rozenberg S,et al.Corticosteroid sparing effect of low dose methotrexate treatment in adult Stills disease.Journal of low dose methotrexate treatm
40、ent in adult Stills disease.Journal of Rheumatology.1999;26(2):373378.Rheumatology.1999;26(2):373378.(TNF-TNF-)17.Dechant C,Schauenberg P,Antoni CE,Kraetsch HC,Kalden JR,Manger 17.Dechant C,Schauenberg P,Antoni CE,Kraetsch HC,Kalden JR,Manger B.Longterm outcome of TNF blockade in adult-onset Stills
41、disease.Deutsche B.Longterm outcome of TNF blockade in adult-onset Stills disease.Deutsche Medizinische Wochenschrift.2004;129(23):13081312.Medizinische Wochenschrift.2004;129(23):13081312.18.Kokkinos A,Iliopoulos A,Greka P,Efthymiou A,Katsilambros N,18.Kokkinos A,Iliopoulos A,Greka P,Efthymiou A,Ka
42、tsilambros N,Sfikakis PP.Successful treatment of refractory adult-onset stills disease with Sfikakis PP.Successful treatment of refractory adult-onset stills disease with infliximab.A prospective,non-comparative series of four patients.Clinical infliximab.A prospective,non-comparative series of four
43、 patients.Clinical Rheumatology.2004;23(1):4549.Rheumatology.2004;23(1):4549.19.Fautrel B,Sibilia J,Mariette X,Combe B.Tumour necrosis factor 19.Fautrel B,Sibilia J,Mariette X,Combe B.Tumour necrosis factor blocking agents in refractory adult Stills disease:an observational study of 20 blocking agen
44、ts in refractory adult Stills disease:an observational study of 20 cases.Annals of the Rheumatic Diseases.2005;64(2):262266.cases.Annals of the Rheumatic Diseases.2005;64(2):262266.20.Ktter I,Wacker A,Koch S,et al.Anakinra in patients with treatment-20.Ktter I,Wacker A,Koch S,et al.Anakinra in patie
45、nts with treatment-resistant adult-onset stills disease:four case reports with serial cytokine resistant adult-onset stills disease:four case reports with serial cytokine measurements and a review of the literature.Seminars in Arthritis and measurements and a review of the literature.Seminars in Art
46、hritis and Rheumatism.2007;37(3):189197.Rheumatism.2007;37(3):189197.21.Kishida D,Okuda Y,Onishi M,et al.Successful tocilizumab treatment in a 21.Kishida D,Okuda Y,Onishi M,et al.Successful tocilizumab treatment in a patient with adult-onset Stills disease complicated by chronic active hepatitis patient with adult-onset Stills disease complicated by chronic active hepatitis B and amyloid A amyloidosis.Modern Rheumatology.2011;21(2):215218.B and amyloid A amyloidosis.Modern Rheumatology.2011;21(2):215218.