冠心病抗血小板治疗的现状与未来2011618广元.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,冠心病抗血小板治疗的,现状与未来,四川省人民医院心研所 心内科 陶剑虹,2004,年,全球死亡原因排序,2030,年,气管、支气管、肺癌,交通意外,慢性阻塞性肺疾病,缺血性心脏病,脑血管病,下呼吸道感染,慢性阻塞性肺疾病,腹泻病,艾滋病,肺结核,气管、支气管、肺癌,交通意外,早产、低出生体重,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,缺血性心脏病,脑血管病,下呼吸道感染,胃癌,高血压性心脏病,糖尿病,艾滋病,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,World Health Statistics 2008,冠心病严重威胁全人类健康,中国冠心病死亡例数位列世界第二,2002,年,WHO,心血管疾病调查数据,俄罗斯：,674881,中 国：,702925,印 度：,1531543,全球前三大国,中国冠心病死亡呈明显上升趋势,BMC Public Health,2008,8:394,2000 2010 2020 2030,1200000,1000000,800000,600000,400000,200000,0,65-84,岁,CHD,死亡,35-64,岁,CHD,死亡,CHD,年死亡人数,泡沫,细胞,脂质,条纹,间质,损害,粥样,斑块,纤维化,斑块,多重损伤,/,破裂,内皮功能障碍,从第,1,个,10,年,从第,3,个,10,年,从第,4,个,10,年,发生进展的主要原因：,脂质聚集,平滑肌,和胶原,血栓形成,血肿,Circulation,.1995;92:1355-1374.,冠心病的发病机制,动脉粥样硬化血栓形成过程,抗血小板,抗凝,纤溶,血小板黏附激活、聚集,血细胞,凝血瀑布激活,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白交联,纤维蛋白降解,纤溶酶,动脉粥样硬化斑块破裂,抗血小板是抗栓治疗最重要的手段之一,主要抗血小板治疗药物,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA,2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,摄取,冠心病患者服用阿司匹林可获益,循证医学的大量研究显示，阿司匹林应用于急性心肌梗死、稳定和不稳定型心绞痛以及冠脉血管重建（,PCI,及,CABG,）均可使患者受益。,现已明确，冠心病患者应用阿司匹林可以减少心肌梗死的危险。对于冠心病的高危人群，阿司匹林可以减少发展为症状性冠心病的风险。,ISIS-2,研究：阿司匹林显著降低,MI,患者死亡率,死亡率,降低,23%,入选了发病,24,小时内的,17187,例病人，随机分成 阿司匹林组（,n=8587,例）；安慰剂组（,n=8600,例）。,给予肠溶阿司匹林,162.5 mg/d,，口服,1,个月，,5,周时治疗组血管性死亡率显著低于安慰剂组，,危险降低,23%,，随访,15,个月，两组仍有显著差异，治疗组的总死亡率也明显下降。,Lancet 1988;ii:349-60,9.4%,11.8%,P,0.00001,死亡率,%,阿司匹林组,安慰剂组,阿司匹林显著降低,NSTE ACS,患者的死亡或心梗发生率,4,个随机研究的荟萃分析：死亡,/,心梗相对降低,53,European Heart Journal(2007)28,15981660,指南对,STE-MI,患者使用阿司匹林的推荐,ACCP8,指南,对于急性,STEMI,患者，无论是否行溶栓治疗，推荐医务人员在进行初步检查后给予阿司匹林,(160325mg,口服,)(1A,级,),，,随后长期治疗,(75162mg/d,口服,)(1A,级,),。,AHA/ACC2007 STE-ACS,指南,不论,STEMI,患者是否采用溶拴治疗进行再灌注治疗，都应该在阿司匹林的基础上,每天,联合口服氯吡格雷,75mg,。,ESC2008 STEMI,指南,若无过敏反应，推荐阿司匹林（,75-100mg/d,）,终身服用,（,1A,级,）,AHA/ACC2007 NSTE-ACS,指南,患者应,尽早,服用阿司匹林,75-162mg/,天，如无禁忌，应,长期服用,指南对,NSTE-ACS,使用阿司匹林的推荐,ESC2007 NSTE-ACS,指南,如无禁忌，,所有,患者都应服用阿司匹林，起始负荷剂量,160-325mg(,非肠溶,),，,长期维持剂量,为,75100mg,ACCP8,指南,对于,NSTE ACS,患者，建议,每日,给予阿司匹林（,75 100 mg,）。,【,推荐等级：,1A,级,】,Lancet 1996;348:1329,39.,-,40,-,30,-,20,-,10,0,10,20,30,40,有利于阿司匹林,有利于氯吡格雷,缺血性卒中,相对风险降低,(%),心肌梗死,外周血管疾病,所有患者,N=19185,例临床确诊的缺血性卒中、,MI,或有症状的动脉粥样硬化性,外周血管疾病（,PAD,）患者，,为多中心、前瞻性、随机双盲研究，,阿司匹林,325mg/,天,vs.,氯吡格雷,75mg/,天，平均随访,36,月,CAPRIE,研究：,针对冠心病和卒中患者,75mg,氯吡格雷的疗效与,325mg,阿司匹林无差异,由于阿司匹林剂量（,325mg,）并不是其最佳疗效剂量,(75-150mg),，,CAPRIE,研究中氯吡格雷的疗效可能被高估。,CAPRIE,研究中针对卒中患者氯吡格雷的疗效与阿司匹林无差异，,且小剂量阿司匹林更安全,权威指南指出：氯吡格雷疗效可能被高估,1,2006ESC,稳定性冠心病指南,2,ACCP8,脑梗死抗栓共识,阿司匹林,+,氯吡格雷双联抗血小板治疗也可有效治疗,STEMI,1.Lancet 2005;366:160721,2.,N Engl J Med 2005;352:1179-89.,COMMIT/CCS-2,1,与,CLARITY-TIMI28,2,研究证明：,阿司匹林和氯吡格雷的双联治疗可以更有效治疗,ST,段抬高的心梗（,STE-MI,）。,阿司匹林,+,氯吡格雷双联治疗的循证支持,COMMIT/CCS-2,研究与,CLARITY-TIMI28,研究都是,以阿司匹林为基础,的，双联治疗对,STE-MI,有效依旧说明了阿司匹林是防治心脑血管疾病的基石。,分析,【2】,COMMIT/CCS-2,研究中，氯吡格雷治疗时间为,2-3,周；而,CLARITY-TIMI28,研究中，氯吡格雷的治疗时间为,30,天，二者,均为短期用药,。,双联治疗研究本质分析：以阿司匹林为基础，短期加用氯吡格雷,分析,【1】,CHARISMA,研究：阿司匹林和氯吡格雷,+,阿司匹林主要终点无差异,累计事件发生率,(%),0,2,4,6,8,随机化后时间（月）,0,6,12,18,24,30,阿司匹林单药组,阿司匹林氯吡格雷组,P,=0.22,N Engl J Med 2006;354:1706-17.,疗效主要终点：,心肌梗死、卒中、心血管死亡,median of 28 months of follow-up,the primary event rate was 6.8%in the,clopidogrel plus aspirin arm and 7.3%in the placebo plus aspirin arm,(p=0.22,relative risk RR 0.93,N=15603,例,CHARISMA,研究：氯吡格雷,+,阿司匹林的出血风险显著高于阿司匹林,N Engl J Med 2006;354:1706-17.,安全终点,n(%),氯吡格雷,+,阿司匹林,(n=7802),安慰剂,+,阿司匹林,(n=7801),P,严重出血,130 (1.7),104 (1.3),0.09,致死性出血,26 (0.3),17 (0.2),0.17,中度出血,164(2.1),101(1.3),0.001,CHARISMA,研究安全终点,氯吡格雷,+,阿司匹林组的出血风险显著高于阿司匹林单用，尤其是在中度出血方面。,中度出血：需要输血治疗，但尚未到达重度出血程度,严重出血：致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血,现有研究只支持短期加用氯吡格雷进行急性期双联治疗,J Am Board Fam Med 2009;22:5156.,对于未接受支架的,STEMI,患者，现有的研究证据,只支持短期,双联治疗（约,1-2,周）。,尽管已有指南更新考虑延长氯吡格雷至,1,年，但是，对此类患者双联治疗的,长期使用尚未明确。,PCI,术后并非高枕无忧,NEJM,.2007;256:1059-1060,裸金属支架（,BMS,）,再狭窄,药物洗脱支架（,DES,）,术后栓塞,减少主要冠脉事件风险,减少,MI,风险,不增加主要,出血风险,Am J Cardiol 2008;101:960 966,不减少全因死亡,阿司匹林,+,氯吡格雷双联治疗,可明显减少,PCI,术后不良事件的发生率,RACS,研究（阿根廷支架术后应用氯吡格雷随机试验）双联抗血小板明显减少,BMS,术后,6,个月不良事件,5.4%,5.0%,1.7%,8.7%,事件发生率,%,双联治疗,180,天,双联治疗,30,天,主要不良事件,死亡、,MI,、卒中,P=0.054,P=0.010,2002,年,4,月,2003,年,8,月共入选了,1004,例患者，两组预先治疗时间相似，,置入裸金属支架后随机分为氯吡格雷,30,天组和氯吡格雷,180,天组，,同时两组都应用阿司匹林。,Am J Cardiol.2007 Feb 1;99(3):349-52.,JAMA.2007;297:159-168,DES,植入,6,个月后,继续使用双联疗法降低死亡,/MI,风险,DUKE,大学,3165,例,BMS+1501,例,DES,，,PCI,术后,6,个月,2,年随访,8,6,4,2,0,联合终点死亡率或,MI,发生率,%,6,12,18,24,DES,植入后时间（月）,DES+,氯吡格雷,DES,不加用氯吡格雷,BMS+,氯吡格雷,BMS,不加用氯吡格雷,P=0.02,有研究提出质疑：,双联治疗只需半年？,Circulation 2007;116:745-754,(n=3021),停用氯吡格雷组,继续使用氯吡格雷组,4,2,0,4.2,0.9,0.8,0.3,0.2,0.4,0.4,0.1,30,天,180,天,360,天,540,天,支架内血栓的,发生率,(%),患者对氯吡格雷的,依从性,(%),97.6,80.7,42.8,23.3,100,80,60,40,20,0,30,天,180,天,360,天,540,天,氯吡格雷随用药时间,依从性显著降低,180,天后继续加用氯吡格雷,对支架内血栓事件无益,更大规模研究证明：支架术,6,个月后仍加用氯吡格雷至,2,年无获益,Circulation.2009;119:987-995,4.1%,4.1%,P,=0.99,停用氯吡格雷组,继续使用氯吡格雷组,术后,2,年死亡和,MI,发生率,%,研究纳入,10778,例行,SES,术后患者，术后采用阿司匹林,+,氯吡格雷联合治疗，随访,30,天、,1,年、,2,年时持续使用氯吡格雷的患者数为,97%,、,62%,和,50%,。,ISAR,研究,支架术,6,个月后仍加用氯吡格雷至,4,年无获益,15,10,5,0,0 1 2 3 4,时间（年）,累计事件发生率（,%,）,停用氯吡格雷组,继续使用氯吡格雷组,ISAR,研究从,2002,年,6,月开始，至,2006,年,12,月，,共随访,4,年，研究,6816,例患者,6,个月后,无差异,Circulation.2008;118:S_898,所有,PCI,术后患者，如果没有阿司匹林过敏或出血风险增加的情况，应每日口服阿司匹林,162-325mg,。,植入裸金属支架后至少,1,个月,植入雷帕霉素洗脱支架（,SES,）后至少,3,个月,植入紫杉醇支架（,PES,）后至少,6,个月,此后应长期每日口服阿司匹林,75-162mg,（,IB,）。,如果医生认为患者出血风险较大，可在支架植入后的开始阶段每天口服阿司匹林,75-162mg,（,IC,）。,2007AHA/ACC/SCAI,指南对阿司匹林,+,氯吡格雷双联治疗的推荐,2007AHA/ACC/SCAI,指南对阿司匹林,+,氯吡格雷双联治疗的推荐,对于所有接受,DES,支架置入术后的患者，如没有出血高危因素，应当使用氯吡格雷（,75mg/d,）至少,12,个月。,对于所有接受,BMS,支架置入术后的患者，至少应使用,1,个月，理想的是,1,年（除非患者出血风险增加，对这类患者至少给药,2,周）（,B,级）。,DES,时代双联抗血小板治疗共识,对因任何原因不能依从,12,个月双联抗血小板治疗或预计,12,个月内进行外科手术者，强烈建议不要植入,DES,。,加强病人教育及院后管理，停抗血小板药前务必与心血管医生联系。,任何侵入性或外科手术需提前停用两联抗血小板治疗时均应考虑血栓的危害性，择期外科手术最好在充分抗血小板治疗后进行。（,DES 12,个月后，,BMS1,个月后）,Circulation.2007;115:813-818,其他抗血小板药物未获推荐,目前没有证据支持急性冠状动脉综合征患者急性期应用潘生丁来替代阿司匹林或,ADP,受体拮抗剂，或与二者联合治疗。,即使阿司匹林禁忌（过敏或出血风险增加）的患者，也不建议应用潘生丁替代。,选择性磷酸二脂酶,抑制剂西洛他唑、潘生丁等在预防,PCI,术后的急性并发症和再狭窄方面没有作用或作用极小。,GPb/a,受体拮抗剂,采取保守策略，,GPba,拮抗剂使,30,天死亡和心梗的事件降低,9%,指南地位,除了使用口服抗血小板制剂，中危或高危的病人，建议使用依替巴肽或替罗非班,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,A,造影前就使用依替巴肽或替罗非班的患者，应在,PCI,术中、术后维持使用,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,B,指南地位,PCI,前未用，造影后使用阿昔单抗（,A,），依替巴肽或替罗非班（,a B,）,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,A,阿昔单抗,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,B,依替巴肽或替罗非班,必须与抗凝剂合用,GPb a+anticoagulant,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,A,近年抗血小板治疗研究热点,TRITON-TIMI-38,研究,1,DISPERSE2,研究,DISPERSE2,研究 亚组分析,2,On-TIME2,研究,3,值得期待的,ISAR-SAFE,研究,4,0,0.5,1,1.5,2,2.5,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,患者百分比（,%,）,HR 0.48 0.36-0.64,P0.0001,1,年,:,1.06 vs 2.15%,HR 0.48 0.36-0.65,P0.0001,2.35%,1.13%,52%,时间（天）,氯吡格雷组,普拉格雷组,TRITON-TIMI-38,研究：普拉格雷降低支架内血栓发生率,52%,在,ACC2008,年会上揭晓,P=0.09,P=0.06,P=0.34,TRITON-TIMI-38,研究：相对于氯吡格雷，普拉格雷增加出血事件,1.9,1.6,2.1,2.4,2.5,2.3,0,2,4,6,8,10,12,14,16,全部,裸支架,药物洗脱支架,氯吡格雷组,普拉格雷组,严重出血事件,对于年龄,75,岁，体重,60kg,，有卒中或,TIA,（短暂性缺血发作）病史的患者,DISPERSE 2,研究：,AZD6140,有降低心梗发生率的趋势,AZD6140 90 mg bid,AZD6140 180 mg bid,氯吡格雷,75 mg daily,20%,10%,5%,0,15%,累计事件发生率,1,11,21,31,41,51,61,71,81,91,研究时间（天）,J Am Coll Cardiol,2007;50:1844-51.,On-TIME2,研究替罗非班有降低,30,天全因死亡的趋势,The Lancet 2008;372:537-46,发布于,ACC2008,的,On-TIME2,研究为,双盲对照研究,有,936,例患者完成了研究,P,=0144,40%,23%,a double-blind,randomised,placebo-controlled trial in 24 centres in the Netherlands,Germany,and Belgium.984 patients with STEMI,值得期待的,ISAR-SAFE,研究,DES,术后,(n=6000),6,个月两联抗血小板治疗,1:1,随机化,ASA+,氯吡格雷,6,个月,ASA+,安慰剂,6,个月,停,氯吡格雷,后继续观察,3,个月（,ASA,继续）,主要终点：,15,个月死亡，,MI,，支架血栓，卒中，严重出血,冠心病抗血小板治疗的未来之路,医学的进步让冠心病的二级预防手段更加多样化：,药物治疗,介入治疗,手术治疗,药物治疗,手术治疗,介入治疗，选谁最佳？,与药物治疗相比，介入治疗与手术治疗无法对冠心病患者带来长期获益,与药物治疗相比：,PCI,未能表现出更多临床益处,COURAGE,研究,1,RITA-2,研究,2,1.N Engl J Med 2007;356:1503-16.,2.JACC 2003.42(7):1161-1170.,与药物治疗相比：,PTCA,不能改善心绞痛患者长期预后,ATT,荟萃分析：阿司匹林,防治心脑血管疾病的基石,不同类型高危患者使用阿司匹林,均可获益,非致死性,心肌梗死,非致死性,脑梗死,冠心病,死亡,31%,22%,13%,2009,年抗栓试验协作组（,ATT,）荟萃分析：,共纳入,16,项随机对照临床试验，包括,1,7,000,例 高危患者，,43,，,000,患者年，进行了荟萃分析,Lancet 2009;373:1849-60,冠心病患者需长期使用阿司匹林,European Heart Journal(2006)27,26672674,50279,例冠心病患者停用阿司匹林的荟萃分析,荟萃分析显示：,停用及拒用阿司匹林治疗,与发生严重心脏意外的危险性增高,3,倍相关,阿司匹林长期使用最佳剂量,100mg/d,500-1500 160-325 75-150 75,0,-5,-10,-15,-20,-25,-30,-35,32%,阿司匹林剂量,(mg/d),血管事件风险降低比例,%,小剂量阿司匹林,（,75-150mg/d,）,可以有效,用于高危患者严重血管事件的长期预防,ATT,荟萃分析证实：小剂量阿司匹林发挥最大效应,BMJ 2002;324:71-86,P0.0001,谢 谢,