二甲双胍对心血管的保护作用PPT课件.ppt

二甲双胍对心血管的保护作用12型糖尿病的常见并发症大血管病变大血管病变大血管病变大血管病变微血管病变微血管病变微血管病变微血管病变脑血管疾病脑血管疾病脑血管疾病脑血管疾病10.2%10.2%心血管疾病心血管疾病心血管疾病心血管疾病25.3%25.3%肾脏疾病肾脏疾病肾脏疾病肾脏疾病20.9%20.9%20.9%20.9%周围神经病变周围神经病变周围神经病变周围神经病变41.5%41.5%41.5%41.5%周围血管病变周围血管病变周围血管病变周围血管病变10.6%10.6%视网膜病变视网膜病变视网膜病变视网膜病变33.1%33.1%ADA Scientific Sessions 2006.Abstract Number:1170-P 2心血管疾病是糖尿病最常见的死亡原因Brea E.et al.Drabeces Care.2000；23：1119-1123N=5818 随访10年总死亡病例 n=23283多因素干预可降低心血管事件的风险Steno2 研究结果Geede R.et al.N Engl J Med.2003；348：383-393.风风风风险险险险降降降降低低低低53%53%强化治疗组强化治疗组强化治疗组强化治疗组常规治疗组常规治疗组常规治疗组常规治疗组随访时间（月）随访时间（月）随访时间（月）随访时间（月）高危患者数：高危患者数：高危患者数：高危患者数：常规治疗组常规治疗组常规治疗组常规治疗组强化治疗组强化治疗组强化治疗组强化治疗组主要复合终点（主要复合终点（主要复合终点（主要复合终点（%）4*心肌梗死降低了心肌梗死降低了91%91%，但实际发生的例数非常少（，但实际发生的例数非常少（1 1例对例对1212例）；例）；*心血管死亡；心血管死亡；非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死干预性研究中2型糖尿病并发症危险性的下降UKPDSUKPDSUKPDSUKPDS二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍n=753n=753n=753n=75342%42%42%42%36%36%36%36%39%39%39%39%50%50%50%50%41%41%41%41%25%25%25%25%10.710.710.710.7临床结果临床结果临床结果临床结果糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡全因死亡全因死亡全因死亡全因死亡心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死(致死性致死性致死性致死性/非致死性非致死性非致死性非致死性)致死性心肌梗死致死性心肌梗死致死性心肌梗死致死性心肌梗死中风中风中风中风 (致死性致死性致死性致死性/非致死性非致死性非致死性非致死性)致死性中风致死性中风致死性中风致死性中风随访随访随访随访 (年年年年)UKPDSUKPDSUKPDSUKPDS磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类/胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素n=3867n=3867n=3867n=386710%10%10%10%6%6%6%6%16%16%16%16%6%6%6%6%11%11%11%11%17%17%17%17%10.710.710.710.7STOP-NIDDMSTOP-NIDDMSTOP-NIDDMSTOP-NIDDM阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖n=1429n=1429n=1429n=1429-91%*91%*91%*91%*-3.33.33.33.3ProactiveProactiveProactiveProactive吡格列酮吡格列酮吡格列酮吡格列酮n=5238n=5238n=5238n=5238-4%4%4%4%17%17%17%17%-19%19%19%19%-2.92.92.92.9DreamDreamDreamDream罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮n=5269n=5269n=5269n=5269-20%*20%*20%*20%*66%66%66%66%-39%39%-3 3 3 352008 年ADA 糖尿病诊疗标准的治疗目标危险因素危险因素危险因素危险因素目标目标目标目标血压血压血压血压130/80 mmHg130/80 mmHg130/80 mmHg130/80 mmHg血糖（血糖（血糖（血糖（HbA1cHbA1cHbA1cHbA1c）7.0%*7.0%*7.0%*7.0%*LDLLDLLDLLDLHDLHDLHDLHDLTGTGTGTG100 mg/dl100 mg/dl100 mg/dl40 mg/dl40 mg/dl40 mg/dl40 mg/dl（1.0 mmol/l1.0 mmol/l1.0 mmol/l1.0 mmol/l）；）；）；）；女性：女性：女性：女性：50 mg/dl50 mg/dl50 mg/dl50 mg/dl（1.3 mmol/l1.3 mmol/l1.3 mmol/l1.3 mmol/l）150 mg/dl150 mg/dl150 mg/dl150 mg/dl（1.7 mmol/l1.7 mmol/l1.7 mmol/l1.7 mmol/l）DIABETES CARE,2008;31(SUPPLEMENT 1):S12-S54.*使用DCCT为基础的测定法所测定的非糖尿病范围4.0-6.0%作为参考 对于有明显CVD的患者，LDL水平应更低70 mg/dl（1.8mmol/l）6格华止干预心血管疾病的风险因素7常见降糖药物的降糖效果 干预措施干预措施预期预期HbA1cHbA1c降低降低(%)(%)二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍1.51.51.51.5 磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类1.51.51.51.5 格列奈类格列奈类格列奈类格列奈类1-1.51-1.51-1.51-1.5 TZDs TZDs TZDs TZDs0.5-1.40.5-1.40.5-1.40.5-1.4 -糖苷糖苷糖苷糖苷酶酶酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂剂剂0.5-0.80.5-0.80.5-0.80.5-0.8 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素1.5-2.51.5-2.51.5-2.51.5-2.5 Exenatide Exenatide Exenatide Exenatide0.5-1.00.5-1.00.5-1.00.5-1.0 普兰林肽普兰林肽普兰林肽普兰林肽0.5-1.00.5-1.00.5-1.00.5-1.0DIABETES CARE.2006;29(8):1963血血 糖糖8Cochrane：二甲双胍更有效降低HbA1CSaenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966 二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍 vs.vs.vs.vs.安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍 vs.vs.vs.vs.饮食饮食饮食饮食 标准均差（标准均差（标准均差（标准均差（95%CI95%CI95%CI95%CI）-0.97 -1.25,-0.69-0.97 -1.25,-0.69-0.97 -1.25,-0.69-0.97 -1.25,-0.69-1.06 -1.89,-0.22 -1.06 -1.89,-0.22 -1.06 -1.89,-0.22 -1.06 -1.89,-0.22 -2.0-2.0-2.0-2.0-1.0-1.0-1.0-1.00 0 0 0利于二甲双胍利于二甲双胍利于二甲双胍利于二甲双胍利于对照治疗利于对照治疗利于对照治疗利于对照治疗P P P P值值值值P P P P0.040.040.040.04P P P P0.030.030.030.034.04.04.04.0二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍 vs.vs.vs.vs.磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类-0.14 -0.28,-0.01 -0.14 -0.28,-0.01 -0.14 -0.28,-0.01 -0.14 -0.28,-0.01 二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍 vs.vs.vs.vs.噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-0.28 -0.52,-0.03 -0.28 -0.52,-0.03 -0.28 -0.52,-0.03 -0.28 -0.52,-0.03 P P P P0.000010.000010.000010.00001P P P P0.010.010.010.01试验数试验数试验数试验数(试验人数试验人数试验人数试验人数)12(2376)12(2376)12(1587)12(1587)3(914)3(914)3(260)3(260)血血 糖糖9格华止对血糖的控制存在剂量依赖性，2000mg/天疗效最显著*P=0.054*P=0.054*P=0.054*P=0.054；P0.01;*P0.001P0.01;*P0.001P0.01;*P0.001P0.01;*P0.001Garber AJ.Am J Med 1997;102:491-7血血 糖糖10二甲双胍全面调节血脂血血 脂脂DeFronzo RA&Goodman AM.NEJM 1995;333:541-9;与基线比较的变化与基线比较的变化与基线比较的变化与基线比较的变化 (mg/dl)(mg/dl)二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍 (n=143)(n=143)安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(n=146)(n=146)-20-20-20-20-15-15-15-15-10-10-10-10-5-5-5-50 0 0 05 5 5 510101010总胆固醇总胆固醇总胆固醇总胆固醇LDLLDLLDLLDLHDLHDLHDLHDL甘油三酯甘油三酯甘油三酯甘油三酯P=0.001P=0.001P=0.019P=0.01911仅二甲双胍可降低LDL-C水平(10mg/dl)血血 脂脂Shari Bolen,MD,et al.Ann Intern Med.2007;147:386-399.12Turner RC et al.Turner RC et al.BMJ BMJ 1998;316:823-8281998;316:823-828DIABETES CARE,2008;31(SUPPLEMENT 1):S12-DIABETES CARE,2008;31(SUPPLEMENT 1):S12-S54.S54.英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)降低冠心病(CHD)危险性次序 1.1.LDL LDL 胆固醇胆固醇2.2.HDL HDL 胆固醇胆固醇3.3.糖基化血红蛋白糖基化血红蛋白(HbAHbA1C)4.4.收缩压收缩压 5.5.吸烟吸烟2008 ADA2008 ADA糖尿病诊断标准着重指出：糖尿病诊断标准着重指出：糖尿病患者应将糖尿病患者应将LDLLDL降至降至100mg/dl100mg/dl，而对于有明显，而对于有明显CVDCVD的患者，的患者，LDLLDL水平应更低水平应更低70 mg/dl 30 54%其它强化治疗其它强化治疗n=951格列本脲格列本脲n=409UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.Lancet 1998;352:854-65.16UKPDS 34:二甲双胍和终点事件糖尿病相关终点事件糖尿病相关终点事件32%32%0.00230.00237%7%NSNS糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡 42%42%0.0170.01720%20%NSNS全因死亡全因死亡 36%36%0.0110.0118%8%NSNS心肌梗死心肌梗死 39%39%0.010.0121%21%NSNS中风中风41%41%NSNS14%14%NSNS微血管病变微血管病变 29%29%NSNS16%16%NSNS二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类/胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素 危险变化危险变化危险变化危险变化 p p值值值值 危险变化危险变化危险变化危险变化 p p值值值值UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.Lancet 1998;352:854-65.17UKPDS 34:格华止显著降低糖尿病相关终点事件的风险UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.Lancet 1998;352:854-65.终点事件患者百分比终点事件患者百分比终点事件患者百分比终点事件患者百分比传统治疗传统治疗传统治疗传统治疗(C)(C)时间（年）时间（年）时间（年）时间（年）其它强化治疗其它强化治疗其它强化治疗其它强化治疗(I)(I)格华止格华止格华止格华止(M)(M)020406003691216M vs.C：p=0.0023M vs.I：p=0.003418the Prevention of Restenosiswith Tranilast and its Outcomes(PRESTO)Trial曲尼司特对再狭窄的预防作用及其预后的研究19PRESTO研究n n研究疾病：冠状动脉疾病研究疾病：冠状动脉疾病n n研究目的：评估曲尼司特对主要心血管不良事件研究目的：评估曲尼司特对主要心血管不良事件和定量血管造影和血管内终点事件的影响和定量血管造影和血管内终点事件的影响n n研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组n n随访：随访：9 9个月个月n n患者：患者：1148411484名患者，平均年龄名患者，平均年龄6060岁，曾接受冠岁，曾接受冠状动脉腔内成形术状动脉腔内成形术Kao et al.Am J Cardiol 2004;93:1347-5020PRESTO 研究糖尿病亚组分析n n背景：背景：n n接受冠状动脉介入治疗的糖尿病患者临床和血管病变的预后比非糖尿病接受冠状动脉介入治疗的糖尿病患者临床和血管病变的预后比非糖尿病患者差患者差n n二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，可能减少这些不良结局的发生二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，可能减少这些不良结局的发生 n n目的：探讨糖尿病患者采用二甲双胍或以二甲双胍为基础的治疗，与目的：探讨糖尿病患者采用二甲双胍或以二甲双胍为基础的治疗，与采用非胰岛素增敏药物治疗相比，有较低的不良事件采用非胰岛素增敏药物治疗相比，有较低的不良事件n n入组人群：入组人群：PRESTOPRESTO研究是已完成的最大规模的随机干预试验，研究研究是已完成的最大规模的随机干预试验，研究纳入纳入27722772名该研究中合并名该研究中合并2 2型糖尿病的患者型糖尿病的患者n n主要终点：心脏不良事件包括心肌梗塞、死亡和缺血导致的血管成形主要终点：心脏不良事件包括心肌梗塞、死亡和缺血导致的血管成形术（术（TVR)TVR)的复合发生率的复合发生率n n次要终点：死亡、次要终点：死亡、MIMI或缺血性或缺血性TVRTVR发生率发生率Kao et al.Am J Cardiol 2004;93:1347-5021PRESTO 研究糖尿病亚组分析研究设计Kao et al.Am J Cardiol 2004;93:1347-50回回顾性分析性分析合并冠心病合并冠心病需要血运重建需要血运重建的糖尿病患者的糖尿病患者N=2772接受胰接受胰岛素和素和/或磺或磺脲类药物物N=1110接受二甲双胍或以二甲双接受二甲双胍或以二甲双胍胍为基基础的治的治疗N=887随随访：9个月个月排除排除排除排除未接受降糖未接受降糖未接受降糖未接受降糖药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗N=663N=663接受接受接受接受TZDsTZDs治疗治疗治疗治疗N=112N=11222患者基线情况二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍 (n=887)(n=887)胰岛素和磺脲类药物胰岛素和磺脲类药物胰岛素和磺脲类药物胰岛素和磺脲类药物(n=1110)(n=1110)平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄 (y)(y)63636161女性女性女性女性/男性男性男性男性 (%/%)(%/%)30/7030/7030/7030/70血脂紊乱血脂紊乱血脂紊乱血脂紊乱 (%)(%)62626565高血压高血压高血压高血压 (%)(%)74747777冠心病冠心病冠心病冠心病51516060心梗病史心梗病史心梗病史心梗病史 (%)(%)40404040Kao et al.Am J Cardiol 2004;93:1347-5023PRESTO：临床终点a a 血运重建、心肌梗死或死亡血运重建、心肌梗死或死亡随随随随访时间访时间（天）（天）（天）（天）累累累累计计无事件比例无事件比例无事件比例无事件比例 a a0 010010020020015015025025050500.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.0二甲双胍治二甲双胍治二甲双胍治二甲双胍治疗疗n=887n=887胰胰胰胰岛岛素和磺素和磺素和磺素和磺脲类药脲类药物治物治物治物治疗疗n=1110n=1110Kaplan-Meier Kaplan-Meier 分析分析分析分析,p=0.005p=0.005死亡死亡死亡死亡 1%1%3%*3%*心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死 1%1%3%*3%*血运重建血运重建血运重建血运重建 20%20%22%22%单单个个个个终终点点点点 二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍 其他其他其他其他Kao et al.Am J Cardiol 2004;93:1347-50.24PRESTO：二甲双胍改善患者预后Kao J et al.Am J Cardiol 2004;93:1347-50二甲双胍与胰岛素二甲双胍与胰岛素/磺脲类相比的临床事件风险磺脲类相比的临床事件风险校正的危险比校正的危险比校正的危险比校正的危险比 (95%CI)(95%CI)利于二甲双胍利于二甲双胍利于二甲双胍利于二甲双胍所有临床事件所有临床事件所有临床事件所有临床事件 (p=0.005)(p=0.005)心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死 (p=0.002)(p=0.002)死亡死亡死亡死亡(p=0.007)(p=0.007)血运重建血运重建血运重建血运重建 (p=NS)(p=NS)利于利于利于利于胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素/磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类25DIGAMI 2 研究n n研究入选了研究入选了11811181名急性心肌梗死存活出院的名急性心肌梗死存活出院的2 2型型糖尿病患者（平均年龄糖尿病患者（平均年龄6868岁）岁）n n中位随访期：中位随访期：2.12.1年年n n其中接受磺脲类、二甲双胍和胰岛素治疗的患者其中接受磺脲类、二甲双胍和胰岛素治疗的患者分别为分别为21%21%、16%16%和和55%55%n n主要终点：全因死亡率主要终点：全因死亡率IDF.Diabetic Medicine,2006；23(Suppl.4),abrat P1505.26DIGAMI 2 研究：二甲双胍显著降低非致死性心梗和卒中风险-38-38-38-38-6-6-6-630303030-50-50-50-50-40-40-40-40-30-30-30-30-20-20-20-20-10-10-10-100 0 0 010101010202020203030303040404040二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素非致死性心梗和卒中风险变化率（非致死性心梗和卒中风险变化率（非致死性心梗和卒中风险变化率（非致死性心梗和卒中风险变化率（%）P=0.03P=0.03P=0.03P=0.03P=0.65P=0.65P=0.65P=0.65P0.0001P0.0001P0.0001P0.0001IDF.Diabetic Medicine,2006；23(Suppl.4),abrat P1505.N=1181N=1181例例27Cochrane荟萃研究n n入选人群入选人群 入选了入选了2929个实验的个实验的52595259例例T2DMT2DM患者患者n n治疗方法治疗方法 ：n n治疗组治疗组 二甲双胍二甲双胍n n对照组对照组 磺脲类磺脲类 安慰剂安慰剂 饮食控制饮食控制 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 胰岛素胰岛素 格列奈类格列奈类 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂n n主要终点：死亡率、大主要终点：死亡率、大/微血管并发症发生率微血管并发症发生率Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966 28Cochrane：二甲双胍显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率（1）二甲双胍二甲双胍 vs vs 磺脲类磺脲类/胰岛素胰岛素Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966 糖尿病相关并发症糖尿病相关并发症糖尿病相关并发症糖尿病相关并发症全因死亡全因死亡全因死亡全因死亡相对危险度（相对危险度（相对危险度（相对危险度（95%CI95%CI95%CI95%CI）0.78 0.65,0.94 0.78 0.65,0.94 0.78 0.65,0.94 0.78 0.65,0.94 0.73 0.55,0.97 0.73 0.55,0.97 0.73 0.55,0.97 0.73 0.55,0.97 0.40.40.40.40.60.60.60.60.80.80.80.81 1 1 12 2 2 2利于二甲双胍利于二甲双胍利于二甲双胍利于二甲双胍利于对照组利于对照组利于对照组利于对照组P P P P值值值值P P P P0.0090.0090.0090.009P P P P0.030.030.030.035 5 5 5试验数试验数试验数试验数(试验人数试验人数试验人数试验人数)1(1293)1(1293)1(1293)1(1293)29Cochrane：二甲双胍显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率（2）Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966 二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍 vs vs vs vs 传统治疗（主要是饮食控制）传统治疗（主要是饮食控制）传统治疗（主要是饮食控制）传统治疗（主要是饮食控制）糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡全因死亡全因死亡全因死亡全因死亡相对危险度（相对危险度（相对危险度（相对危险度（95%CI95%CI95%CI95%CI）0.61 0.40,0.94 0.61 0.40,0.94 0.61 0.40,0.94 0.61 0.40,0.94 0.68 0.49,0.93 0.68 0.49,0.93 0.68 0.49,0.93 0.68 0.49,0.93 0.40.40.40.40.60.60.60.60.80.80.80.80 0 0 02 2 2 2利于二甲双胍利于二甲双胍利于二甲双胍利于二甲双胍利于对照组利于对照组利于对照组利于对照组P P P P值值值值P P P P0.0040.0040.0040.004P P P P0.020.020.020.025 5 5 5糖尿病相关并发症糖尿病相关并发症糖尿病相关并发症糖尿病相关并发症0.74 0.60,0.90 0.74 0.60,0.90 0.74 0.60,0.90 0.74 0.60,0.90 心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死0.64 0.45,0.92 0.64 0.45,0.92 0.64 0.45,0.92 0.64 0.45,0.92 P P P P0.030.030.030.03P P P P0.010.010.010.01试验数试验数试验数试验数(试验人数试验人数试验人数试验人数)1 1（753753）1 1（753753）1 1（753753）1 1（753753）30格华止各研究终点汇总研究研究研究研究基线情况基线情况基线情况基线情况对照组对照组对照组对照组研究结果研究结果研究结果研究结果n n n n患者情况患者情况患者情况患者情况降低降低降低降低 HbA HbA HbA HbA1c1c1c1c降低心血降低心血降低心血降低心血管事件管事件管事件管事件控制控制控制控制体重体重体重体重胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素增敏增敏增敏增敏DPPDPPDPPDPP3234323432343234IGTIGTIGTIGT安慰剂、安慰剂、安慰剂、安慰剂、生活方式生活方式生活方式生活方式未分析未分析未分析未分析UKPDSUKPDSUKPDSUKPDS5102510251025102新诊断新诊断新诊断新诊断2 2 2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病患者患者患者患者饮食治疗饮食治疗饮食治疗饮食治疗磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素PRESTOPRESTOPRESTOPRESTO1997199719971997合并冠心合并冠心合并冠心合并冠心病需要血病需要血病需要血病需要血运重建运重建运重建运重建胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类未分析未分析未分析未分析未分析未分析未分析未分析 未分析未分析未分析未分析CochraneCochraneCochraneCochrane5259525952595259(29(29(29(29个试验个试验个试验个试验)2 2 2 2型糖尿型糖尿型糖尿型糖尿病患者病患者病患者病患者安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 饮食控制饮食控制饮食控制饮食控制其他降糖药物其他降糖药物其他降糖药物其他降糖药物31总 结n n心血管疾病是糖尿病的常见并发症，且显著提高心血管疾病是糖尿病的常见并发症，且显著提高患者的死亡率患者的死亡率n n格华止全面干预心血管疾病的风险因素格华止全面干预心血管疾病的风险因素n n降糖降糖n n改善血脂紊乱改善血脂紊乱n n控制体重控制体重n n格华止具有确切的心血管保护证据格华止具有确切的心血管保护证据n n改善内皮功能和纤溶系统改善内皮功能和纤溶系统n n延缓动脉粥样硬化延缓动脉粥样硬化32谢 谢!33