调血脂药与抗动脉粥样硬化药精.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,第二十八章,调血脂药与抗动脉粥样硬化药,药理教研室,刘凤岐,思考：,常用的,调血脂药物,有哪些？,如何发挥作用的？（作用,机制,）,第,一,节,动脉粥样硬化,（,AS,）,一,.,AS,（,atherosclerosis,）概述,:,1.,AS,是,心脑血管疾病,的重要病理学基础,;,其并发症是人口死亡的主要原因之一。,AS,的发生，有许多诱发因素，继续发展，则有可能发生,心,、脑、,肾,动脉的痉挛、栓塞；,冠心病,的基本病变就是,冠状,动脉粥样硬化；,2.,动脉粥样硬化（,AS,）的进展非常缓慢；有报到认为：,AS,的开始（,植根,）于青,少,年,病变,发展,在,中,年,病情,发生,在,晚,年；,3.,发病机制,未明,：,脂肪,浸润,学说,：,脂质,代谢,失常血,浆中的胆固醇、甘油三脂、磷脂等脂质,沉积,在动脉,内膜,上与其他成分一起形成,粥,样斑块造成,动脉,管腔,狭窄,，同时动脉壁,增厚,、,硬化,。,血小板聚集和血栓形成学说：,损伤反应学说：,克隆学说：,4.,动脉粥样硬化（,AS,）的,病理切片,发现,:,血管,内膜,细胞下层,有大量的,胆固醇,、,甘油三脂,等脂质的成分,认为其主要来自血液中的,血脂,;,5.,胆固醇,的循环,:,胆固醇在,肝,脏,合,成,释放入血,与,载脂蛋白,（,apo,）结合,形成,低,密度脂蛋白（,LDL,）,;,多余,的,胆固醇则由,高密度,脂蛋白（,HDL,）转运,回,肝脏,;,胆固醇在有,病变,的血管中,如缺氧、血管,内皮损伤,、吸烟等刺激,产生的,氧自由基,使胆固醇,游离,，并,沉积,在血管,内膜,细胞下层,形成动脉粥样硬化（,AS,）。,二,.,血脂的,概述,:,1.,血脂是,血浆,或,血清,中所含的脂类,;,2.,包括,:,(1).,胆固醇,胆固醇酯,总胆固醇,(,Ch,),游离胆固醇,(,TC,),(2).,甘油三脂,(,TG,)-,又称,:,三酰甘油,(3).,磷脂,(,PL,),(4).,游离脂肪酸,(,FFA,),3.,血脂的,转运,:,(1).,血脂,与,载脂蛋白,（,apo,）结合,形成,脂蛋白,（,LP,）,才能溶于血浆，并进行转运和代谢；,(2).,脂蛋白,是由蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂等组成的,复合体,;,(3).,含,胆固醇、,甘油三酯,多,者,密度低,，,少,者密度,高,;,(4).,由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种,脂,质,高,于正常，称为,高脂血症,也称为,高脂蛋白血症,;,4.,利用超速离心法，,脂蛋白可分为,：,(1),.,乳糜微粒（,CM,）；,(2).,极低密度脂蛋白（,VLDL,）；,(3).,中间密度脂蛋白（,IDL,）；,(4).,低密度脂蛋白（,LDL,）；,(5).,高密度脂蛋白（,HDL,）。,5.,脂蛋白,的,蛋白质部分,是一种特殊,球,蛋白，基本组成分为,载,脂蛋白,(apo)A,、,B,、,C,、,D,、,E,，主要与,脂质,结合形成,水溶性,物质，为,转运脂质的载体。,(1).,VLDL,(,极低密度脂蛋白,),：,主要成分为,甘油三酯（,TG,）,、载脂蛋白,(,apo,),B,、,apoC,转运内源性,TG,到周围组织（包 括血管壁）,接受,HDL,的胆固醇酯,(CE),成为,IDL,最终形成,LDL,。,(2).,LDL,(,低密度脂蛋白,),：,转运胆固醇（酯）,到周围组织细胞（包括血管内皮细胞和平滑肌细胞），,细胞表面有,LDL,受体,apoB,为其配体。,(3).,HDL,(,高密度脂蛋白,),：,含有较多的,载脂蛋白,（,apo,）,A,，而,胆固醇,较少,在循环中与周围组织细胞（包括动脉壁）接触,而获得,胆固醇,并转运至,肝脏,代谢,即所谓,逆向转运,。,6.,意义,:,血脂,在血液中的转运，与,载脂蛋白,(,apo),相结合形成,脂蛋白；,当代谢发生紊乱,脂蛋白比例失调,则发生,高脂蛋白,血症,;,但,并非,所有的脂蛋白升,高,都是,促,进动脉粥样硬化,(,AS,),病变的发生、发展的；,有的脂蛋白升,高,促进、加重,AS,的；,有的脂蛋白升,高,起降低血脂作用抗,AS,的，例：,高密度,脂蛋白（,HDL,）；,现在，将,降,血脂药,更名,为,调,血脂药；,AS,的危险因子,-,促进,、,加重,AS,的；,(1).,血浆中浓度,高于,正常值为,高脂蛋白,血症,易致动脉粥样硬化,(,AS,),者；,极低,密度脂蛋白（,VLDL,）,;,中间密度脂蛋白（,IDL,）,;,低,密度脂蛋白（,LDL,）,;,载脂蛋白,(,apo),B,VLDL(,极低,密度脂蛋白,),中,含,有较,多,载脂蛋白,(apo)B-;,(2).,血浆中浓度,低于,正常者，也是,AS,的危险因子,;,包括：,高,密度脂蛋白,(,HDL,),；,载脂蛋白,(,apo),A,；,高,密度脂蛋白,(,HDL,),中,含,有较,多,载脂蛋白,(apo)-,A,;,有,抗,动脉粥样硬化（,AS,）作用：,(1).,高,密度脂蛋白,HDL,水平,升高,、载脂蛋白,(,apo),浓度,有利于促进外周组织移除胆固醇从而,防止,动脉粥样硬化,(,AS,),的,发生,。,(2).,总之：,凡能使,VLDL,、,LDL,、,apoB,及,TC,（总胆固醇）,、,TG,（甘油三酯）,降低,的药物,;,使,HDL,、,apoA,升高,的药物；,均有,抗,动脉粥样硬化（,AS,）作用。,第二节,抗,动脉粥样硬化,药,调血脂药,（,降,血脂药）；,抗,氧化药；,抗动脉壁损伤药；,抗血小板聚集及血栓形成药。,常用的,调血脂,药物,:,一,.,主要降低,血浆胆固醇,:,(,一,).,他汀类,:,-HMG-CoA,还原酶抑制剂：,-,羟甲基戊二酸单酰辅酶,A(,HMG-CoA).,(1).70,年代：美伐他汀,;,(2).80,年代以后：,洛伐他汀、普伐他汀、,辛伐他汀、氟伐他汀,;,(,二,).,胆汁酸结合树脂,（胆酸鳌合剂）,考来烯胺（,消胆胺,）、考来替泊（,降胆宁,）,;,(,三,).,酰基辅酶,A,胆固醇酰基转移酶,(ACAT),抑制药,:-,甲亚油酰胺,;,二,.,主要,降低,TG,(,甘油三酯,),类：,(,一,).,贝特,类,:,苯 氧芳 酸衍生物,氯贝特（氯贝丁脂，,安妥明,）,吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等,;,(,二,).,烟酸,nicotinic acid,抗氧化药,：,-,抗,氧化剂,.,常用药物,:,1.Vit,C,、,Vit E,有很,强,的,抗氧化,作用,以减少,氧自由基,的生成；,2.,普罗布考,(,丙丁酚,):,主要用于各型,高,胆固醇,（,Ch,）血症。,常用的,调,(,降,),血脂,药物,:,一,.,主要,降低,血浆,胆固醇,（,Ch,）,:,主要降低,TC,(,总,胆固醇,),、,LDL(,低密度脂蛋白,),的药物,;,Ch,(,胆固醇,),分为：胆固醇酯和游离胆固醇，两者相加为,TC,(,总胆固醇,);,Ch,(,胆固醇,),在动脉粥样硬化（,AS,）病变的发生、发展起很重要的作用；,主要药物：,他汀类；,胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）,(,一,).,他汀类,:,-HMG-CoA,还原酶抑制剂：,-,羟甲基戊二酸单酰辅酶,A(,HMG-CoA).,特点,:1.,常用,药物,:,(1).70,年代：美伐他汀,;,(2).80,年代以后：,洛伐他汀,、普伐他汀、,辛伐他汀、,氟,伐他汀,;,2,.,作用机制,:,(1).HMGN(,羟甲基戊二酸单酰,)-CoA,还原酶,是肝细胞合成,Ch,(,胆固醇,),过程中的,限速酶,;,是内源性,Ch(,胆固醇,),合成的关键,;,(2).,他汀类,竞争性,抑制,HMG-CoA,还原酶,，使内源性,Ch,(,胆固醇,),合成减少,;,羟甲基戊二酸单酰辅酶,A(,HMG-CoA),是,限速酶,，被抑制，被减少,则,Ch,(,胆固醇,),在肝内的合成,减少,；,竞争性抑制,机制：,他汀类,与羟甲基戊二酸单酰辅酶,A(,HMG-CoA),的化学结构相似，且和,HMG-CoA,还原酶的亲和力高，可高达几千倍；,他汀类,竞争性地与,HMG-CoA,还原酶结合从而达到,抑制,作用使内源性,Ch,(,胆固醇,),合成减少,;,(3).,他汀类,Ch,(,胆固醇,),合成,减少,可起,调,(,降,),血脂,作用：,降低,血浆,Ch,浓度,;,还通过,负反馈,调节导致肝细胞表面,LDL,(,低密度脂蛋白,),受体,代偿性增加或活性增强,降低,血浆,LDL,浓度；,继而导致,极低,密度脂蛋白（,VLDL,）,代谢加快,VLDL,；,继发,高,密度脂蛋白,(,HDL,),；,3.,临床应用,:,(1).,调血脂,:,是,临床,常用,有效,的药物之一,.,(2).,为目前,降,血浆胆固醇,最强,的他汀类药物主要用于,高胆固醇,血症,;,(3).,对原发性高胆固醇血症、杂合子高胆固醇血症、肾性高脂血症，为,首选药,。,(4).,氟,伐他汀改善胰岛素抵抗,糖尿病,首选,(5).,不良反应轻,注意,肝,损害,肝病慎用,;,(,二,).,胆汁酸结合树脂,（胆酸鳌合剂）,特点,:,1.,主要,药物,：,(1).,考来烯胺（,消胆胺,）,考来替泊（,降胆宁,）,;,(2).,口服不吸收，与胆汁酸形成络合物。,2.,药理作用,：,(1).,阻断,胆汁酸,的肝肠循环，促进,胆固醇,向,胆汁酸转化。,激活,7-,羟化酶,，肝内,Ch,经,7-,羟化酶,的作用,转化,为胆汁酸,;,胆固醇,减少,可刺激细胞合成,LDL,受体，,以摄取血浆,LDL,，使,LDL,；,(2).,减少,胆固醇,吸收,：,其吸收,需,胆汁酸参与,;,3.,临床应用,：,(1).,主要用于杂合子家族性和非家族性,a,型高脂蛋白血症,（以,LDL,、胆固醇增多为主）；,(2).,对纯合子家族性高,LDL,血症无效,;,4.,不良反应,：影响,脂溶性,维生素,吸收,;,(1).,水,溶性维生素：,B,族,(B,1,、,B,2,、,B,6,、烟酸）、,PP,、,C,、,K,（,K,3,、,K,4,）等；,(2).,脂,溶性维生素：,A,、,D,、,K,（,K,1,、,K,2,）、,E,等,;,(3).,由于应用剂量较大,消化道反应：,例：考来烯胺,(,消胆胺,),有特殊的臭味和一定的刺激性,食欲等。,(,三,).,酰基辅酶,A,胆固醇酰基转移酶,(,ACAT,),抑制药,:-,甲亚油酰胺,特点,:,1.,ACAT,(,酰基辅酶,A,胆固醇酰基转移酶,),的作用,:,(1).,使,细胞内,Ch,(,胆固醇,),转化,为,CE,(,胆固醇酯,);,(2).,促进,肝细胞,VLDL(,极低,密度脂蛋白,),的,组成和释放,;,(3).,促进,小肠,Ch,的吸收,;,(4).,促进,巨噬细胞泡沫细胞的形成,;,(5).,因而,促进,动脉粥样硬化（,AS,）,病变,的形成,;,2.,酰基辅酶,A,胆固醇酰基转移酶,(,ACAT,),抑制药,:-,甲亚油酰胺,(1).,抑制,ACAT(,酰基辅酶,A,胆固醇酰基转移酶,),的,作用,:,阻滞细胞内,Ch,(,胆固醇,),转化,为,CE,(,胆固醇酯,),减少外源性,Ch,的吸收；,阻滞,Ch,在,肝脏,形成,VLDL(,极低,密度脂蛋白,),；,阻滞外周组织,CE,(,胆固醇酯,),的蓄积和泡沫细胞的形成有利于,Ch,(,胆固醇,),的,逆向转运,使血浆及组织,Ch,；,HDL,(,高密度脂蛋白,),：,含有较多的,载脂蛋白,（,apo,）,A,，而,胆固醇,较少,在循环中与周围组织细胞（包括动脉壁）接触,而获得,胆固醇,并转运至,肝脏,代谢,即所谓,逆向转运,。,(2).,酰基辅酶,A,胆固醇酰基转移酶,(,ACAT,),抑制药,:-,甲亚油酰胺,抑制,ACAT,可发挥,:,调血脂,作用,;,抗,动脉粥样硬化（,AS,）作用,;,主要用于,极低,密度脂蛋白（,VLDL,）,和,低,密度脂蛋白（,LDL,）的病人。,二,.,主要,降低,TG,(,甘油三酯,),类：,(,一,).,贝特,类,:,苯 氧芳 酸衍生物,.,特点,:,1.,药物,：,氯贝特,（氯贝丁脂，,安妥明,）,吉非贝齐、苯扎贝特、,非诺贝特、环丙贝特等,;,2.,机制,:,促进分解,;,抑制合成,;,3.,主要,降低,TG,及,VLDL,，轻度,升高,HDL,。,(,二,).,烟酸,nicotinic acid,特点,:,1.,为,水,溶性,B,族维生素,;,2.,机制,：,降低,TG,(,甘油三酯,),：,（,1,）抑制,脂肪酶,，肝脏,TG,合成,减少,；,（,2,）抑制肝脏,VLDL(,极低,密度脂蛋白,),载脂蛋白,的合成,血浆,TG,降低。,3.,广谱,调血脂,药,:,(1).,对多种,高脂血症,有效；,(2).,主要用于,混合型,高脂血症、,高,TG,(,甘油三酯,),血症,、,低,HDL(,高密度脂蛋白,),血症；,4.,与,他汀,类或,贝特,类合用,可提,高,疗效,;,5.,胃,黏膜,刺激重,溃疡病,慎用,饭,后,服,;,6.,可使,糖耐量,降低,糖尿病,慎用。,抗,氧化药：,-,抗,氧化剂,.,一,.,氧自由基,:,1.,氧自由基在,影响,动脉粥样硬化（,AS,）,病变,的发生、发展中的多个过程和环节；,2.,新近研究发现,:,(1).,VLDL(,极低,密度脂蛋白,),也可被氧化,促,AS,作用,;,(2).,HDL,(,高密度脂蛋白,),也可被氧化,抗,AS,作用,而转化为促,AS,作用,;,3.,防止,氧自由基,脂蛋白的,氧化,修饰,是,阻止,动脉粥样硬化（,AS,）病变的发生、发展的重要,措施,;,二,.,常用药物,:,1.Vit,C,、,Vit E,有很,强,的,抗氧化,作用,以减少,氧自由基,的生成；,2.,普罗布考,(,丙丁酚,):,抗氧化,作用较强,调血脂,作用,;,(1).,抗氧化,作用较强,:,普罗布考,(,丙丁酚,),被氧化为,普罗布考自由基阻断脂质过,氧化,减少脂质过,氧化物的产生,减缓,动脉粥样硬化（,AS,）,病变,的发生、发展过程,;,(2).,调血脂,作用较弱,:,普罗布考能,抑制,HMG-CoA,还原酶,-,羟甲基戊二酸单酰辅酶,A(,HMG-CoA).,使内源性,Ch,(,胆固醇,),合成减少,;,3.,与,他汀类,-,洛伐他汀等,合用,可增强其,调血脂,作用,(,协同作用,);,4.,主要用于各型,高,胆固醇,（,Ch,）血症,;,5.,长期使用,延缓、,减轻,动脉粥样硬化（,AS,）,病变,的发生、发展,降低,冠心病的发病率、死亡率,提高,患者的生存质量。,思考：,常用的,调血脂药物,有哪些？,如何发挥作用的？（作用,机制,）,