非酒精性脂肪肝的中西医诊治进展ppt课件.ppt

非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病 中西医诊疗进展 定义和类型l定义定义 非酒精性脂肪肝病（非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种）是一种与胰岛素抵抗（与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相）和遗传易感密切相关的关的代谢应急性肝脏损伤代谢应急性肝脏损伤，其病理学改，其病理学改变与酒精性肝病（变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪）、非酒精性脂肪性肝炎（性肝炎（NASH）、及其相关肝硬化和）、及其相关肝硬化和肝细胞癌。肝细胞癌。非酒精性脂肪肝类型l肝内肝内TG储积储积肝湿重的肝湿重的5%,30%的肝实的肝实质细胞出现脂变质细胞出现脂变l遗传遗传-环境环境-代谢应激相关性疾病，是代谢代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现综合症的肝脏表现l临床及病理诊断分型临床及病理诊断分型单纯性单纯性FL、脂肪性肝炎（、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相相关性肝硬化关性肝硬化NAFLD的原发和继发性相关因素l原发性原发性向心性肥胖（向心性肥胖（5590）2型糖尿病（型糖尿病（3050）/胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（100）高甘油三酯血症（高甘油三酯血症（5070）l继发性继发性中毒性中毒性l酒精酒精,工业和自然界毒物工业和自然界毒物,可卡因可卡因,药物药物营养性营养性lTPN,饥饿饥饿,恶病质恶病质,快速减重快速减重,神经性厌食神经性厌食,消瘦消瘦.恶性营养不良恶性营养不良手术手术l旁路术旁路术,盲襻盲襻(细菌过度繁殖细菌过度繁殖)其他其他l伴伴IR多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷胰岛素受体或结合质缺陷l不伴不伴IRHBV,HCV,HDV,甲状腺病甲状腺病,下丘脑下丘脑-垂体病垂体病,celiac病病,IBDl先天性代谢性疾病（先天性代谢性疾病（wilson病，病，1AT缺乏，线粒体病变）缺乏，线粒体病变）脂肪性肝炎的病因分类l非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎:NASHl酒精相关性脂肪性肝炎酒精相关性脂肪性肝炎:AASHl病毒相关性脂肪性肝炎病毒相关性脂肪性肝炎:VASHl药物相关性脂肪性肝炎药物相关性脂肪性肝炎:DASHl代谢相关性脂肪性肝炎代谢相关性脂肪性肝炎:MASH Bedossa 2008代谢综合征诊断标准1999WHO 1999WHO 2005IDF2005IDF20062006亚太亚太亚太亚太ATP-ATP-胰岛素、空腹餐后血糖胰岛素、空腹餐后血糖胰岛素、空腹餐后血糖胰岛素、空腹餐后血糖腰围腰围腰围腰围:男男男男94cm,94cm,94cm,94cm,女女女女80cm80cm80cm80cm下列下列下列下列5 5 5 5项中符合项中符合项中符合项中符合3 3 3 3项标准项标准项标准项标准加下列加下列加下列加下列2 2 2 2项标准项标准项标准项标准加下列加下列加下列加下列2 2 2 2项标准项标准项标准项标准1.1.1.1.腰围腰围腰围腰围:男男男男90cm,90cm,90cm,90cm,女女女女80cm80cm80cm80cm (或或或或)BMI25kg/)BMI25kg/)BMI25kg/)BMI25kg/1.BMI 1.BMI 1.BMI 1.BMI 30kg/30kg/30kg/30kg/，腰，腰，腰，腰/臀臀臀臀 男男男男 0.9 0.9 0.9 0.9 女女女女 0.85 0.85 0.85 0.85 1.TG1.TG1.TG1.TG150mg/dl(1.7mmol/L)150mg/dl(1.7mmol/L)150mg/dl(1.7mmol/L)150mg/dl(1.7mmol/L)或或或或治疗中治疗中治疗中治疗中2.TG150mg/dl(1.7mmol/L)2.TG150mg/dl(1.7mmol/L)2.TG150mg/dl(1.7mmol/L)2.TG150mg/dl(1.7mmol/L)或或或或治疗中治疗中治疗中治疗中2.TG 150mg/dl HDL-C2.TG 150mg/dl HDL-C2.TG 150mg/dl HDL-C2.TG 150mg/dl HDL-C男男男男35mg/d 35mg/d 35mg/d 35mg/d 女女女女39 mg/d39 mg/d39 mg/d39 mg/d2.HDL-C2.HDL-C2.HDL-C2.HDL-C男男男男 40mg/dl(0.9mmol/L)40mg/dl(0.9mmol/L)40mg/dl(0.9mmol/L)40mg/dl(0.9mmol/L)女女女女50mg/dl(1.1mmol/L)50mg/dl(1.1mmol/L)50mg/dl(1.1mmol/L)50mg/dl(1.1mmol/L)3.HDL-C3.HDL-C3.HDL-C3.HDL-C男男男男 1.03mmol/L,1.03mmol/L,1.03mmol/L,1.03mmol/L,女女女女1.29mmol/L1.29mmol/L1.29mmol/L1.5ULN)无有（2次)非酒精性脂肪肝随访肝酶学异常脂肪肝肝炎非非酒酒精精性性脂脂肪肪性性肝肝炎炎诊诊断断流流程程图图 代谢综合征？NAFLD临床诊断标准 凡具备下列第凡具备下列第15项和第项和第6或第或第7项中任何一项者项中任何一项者1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周，女性每周5kg）l糖尿病：NIDDM40、IDDM4.5l高脂血症：20 92为高TG血症l慢性肝损：不明原因性转氨酶轻至中度升高（90）或肝肿大l接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、激素、某些抗心律失常、抗有丝分裂类药物、钙通道阻断剂l多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快影像学诊断影像学诊断l方法：B超、CT平扫，必要时加做MRI、DSA、MRS等检查 l优点：粗略判断脂肪肝有无及其程度，反映肝内脂肪分布类型，提示是否已发展至显性肝硬化，明确有无肝内占位性病变l缺点：存在假阳性和假阴性，不能准确反映炎症和纤维化及肝病的严重程度，不能提示脂肪肝的病因实验室诊断实验室诊断l协助判断脂肪性肝病的大致病因 GGT、AST/ALT、ASTm（天冬氨酸氨基转移酶线粒体同功酶天冬氨酸氨基转移酶线粒体同功酶）、HBV、HCV感染标志l有助于明确NAFLD的具体病因及其伴随疾病的严重程度 血糖、血脂、尿酸、血常规、铁蛋白、胰岛素抵抗指数l有助于区分NAFLD的类型及其严重程度 根据有无肝功能损害和血清纤维化指标改变，初步反映初步反映 NAFLD是单纯性脂肪肝还是NASH，以及是否合并肝纤维化；根据有无TB、PT延长、A，判断NAFLD肝功能代偿程度、亚急性NASH或失偿期肝硬化/肝癌？NAFLD的实验室改变 l常见改变常见改变 血清转氨酶（ALT/AST1）、GGT、ALP、BA（血清胆汁酸）、HA（血清透明质酸）等轻至中度升高。TB一般正常。l合并症象合并症象 50血清铁蛋白增高，611转铁蛋白饱和度增加，但肝组织铁含量大多正常。20可有IgA增高和ANA阳性。实验室改变 l营养过剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、BG、TG、胰岛素、尿酸常升高、胰岛素抵抗指数增加 l营养不良：血清白蛋白、转铁蛋白、TC等下降，并常伴有营养性贫血排除其他肝病l病毒性肝炎：血清HBeAg,HBVDNA,HCVRNA阳性lWilson病（肝豆状核变性）：血清铜蓝蛋白、铜氧化酶降低，角膜可见K-F环l自身免疫性肝病：抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体阳性 病毒性肝炎与脂肪肝 Francesco NFrancesco N,et al.Hepatology2002;36:759,et al.Hepatology2002;36:759lHBV、HCV、HDV感染在导致汇管区炎症的同时，可引起肝细胞脂肪变，其中以HCV感染最为明显。l丙型肝炎脂肪变以基因型3a感染最多见，但伴随的肥胖特别是内脏性肥胖及DM与其脂肪变的关系可能比病毒本身更为重要。l各型病毒性肝炎病程中由于过分强调营养和休息，导致短期内体重增长或肥胖，可导致“肝炎后”脂肪肝。确诊依赖肝活检、组织学检查l根据病变主体在肝小叶，以大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变为主要特征可考虑脂肪性肝病的诊断；l参照肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症和纤维化的有无及其程度，可作出单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化及其程度的判断。肝活检及组织学诊断l低倍镜下视野内30%以上的肝细胞脂肪变，但无其他明显组织学改变，即无炎症、坏死和纤维化。l视野内脂肪变的肝细胞占30-50%为轻度，50-70%为中度，70%为重度。l视野内脂肪变的肝细胞占5-30%者仅称为肝细胞脂肪变。NAFLD治疗的宗旨l防治其相关危险因素防治其相关危险因素l逆转逆转NAFLD病变，防止病变，防止NASH进展为肝进展为肝硬化、经末期肝病和肝癌硬化、经末期肝病和肝癌l阻止或改善与阻止或改善与IR和和MS有关的终末器官病有关的终末器官病变变l延长患者生命并提高其生活质量延长患者生命并提高其生活质量治疗策略l 纠正潜在的危险因素l 避免加重肝脏负担；l 针对肝病的药物治疗。纠正潜在的危险因素l控制体重、减少腰围l改善胰岛素抵抗，降低血糖l调整血脂l降低血压 l改善血粘度，降低尿酸？l抗炎、抗血板（玻立维、已酮可可碱）？治疗对策健康宣传教育，改变生活方式1）推荐中等程度的热量限制，肥胖成人每日热量摄入减少2092-4184kJ(500-1000千卡)2）改变饮食组分，低糖、低脂、减少含蔗糖饮料及饱和脂肪和反式脂肪酸的摄入，增加膳食纤维含量3）中等量有氧运动，每周4次以，累计锻炼时间至少150min治疗对策2、控制体质量，减少腰围 饮食和运动的推荐方案l饮食饮食蛋白质蛋白质20%,碳水化合物碳水化合物50%,脂类脂类30%(7%10%为为SFA)热量减少热量减少5001000kcl/d以期减重以期减重0.51kg/wl运动运动中度以上活动中度以上活动60分分/d,每周至少每周至少5天天以每间隔以每间隔3天增加步行天增加步行500步至每天步行步至每天步行1000012000步步慢行慢行2040分分/d,骑自行车或游泳骑自行车或游泳4560分分/d,可代替步行可代替步行 以期减少热卡以期减少热卡400kcl/d,促进减重促进减重 药物治疗l 治疗代谢综合症：治疗代谢综合症：1.改善胰岛素抵抗：改善胰岛素抵抗：TZDs；二甲双胍；二甲双胍l 2.调脂药：他汀类；减少胆固醇和成、改善转氨调脂药：他汀类；减少胆固醇和成、改善转氨 酶；酶；依折麦布抑制胆固醇吸收；贝特类、依折麦布抑制胆固醇吸收；贝特类、-注意调脂药肝毒性注意调脂药肝毒性l保肝、抗炎、抗氧化：保肝、抗炎、抗氧化：1.水飞蓟素（水飞蓟素（益肝灵）、）、2.维生素维生素E、3.熊去氧胆酸、牛磺酸、多烯磷脂酰胆碱等熊去氧胆酸、牛磺酸、多烯磷脂酰胆碱等 分子靶向治疗分子靶向治疗l肠道微生态调整剂：治疗小肠细菌过度生长肠道微生态调整剂：治疗小肠细菌过度生长胰岛素增敏剂指征lNAFLD合并下列之一合并下列之一 T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高、内、糖耐量损害、空腹血糖增高、内脏型肥胖脏型肥胖l两类药物两类药物胰岛素受体激活剂：肝性胰岛素受体激活剂：肝性IRl二甲双胍二甲双胍过氧化物酶体增殖物激活受体过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARPPAR）激动剂：周围型激动剂：周围型IRIRl噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDSTZDS）：吡格列酮、罗格列酮）：吡格列酮、罗格列酮胰岛素增敏剂的获益及风险l获益获益改善胰岛素敏感性、改善胰岛素敏感性、ALT、AST、GGT、CRP四项四项TZDS和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善美国和日本均有一项前瞻多中心美国和日本均有一项前瞻多中心RCT，分别观察，分别观察TZDS和二甲双胍与和二甲双胍与维生素维生素E及安慰剂对及安慰剂对NAFLD的疗效的疗效l风险风险TZDS：l肝损害：除肝酶肝损害：除肝酶外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润和线粒体功能不和线粒体功能不全全l周围水肿、体重增加：发生率周围水肿、体重增加：发生率4%-6%4%-6%而其他降糖药为而其他降糖药为1-2%1-2%l心血管事件：包括心梗，心血管事件：包括心梗，FDAFDA不推荐用于心功能不推荐用于心功能3-43-4级者级者l肾毒性：阿斯利康研究的肾毒性：阿斯利康研究的PPARPPAR/PPA/PPA双重激动剂双重激动剂(Tesaslitajar)(Tesaslitajar)，因，因肾毒性（血清肾毒性（血清Cr Cr ）而中止研究而中止研究l致癌性：致癌性：FDAFDA要求所有要求所有PPARPPAR需有为期需有为期2 2年的啮齿类致癌试验，才能递交审年的啮齿类致癌试验，才能递交审评评二甲双胍：二甲双胍：l胃肠道反应影响依从性胃肠道反应影响依从性l以往报道以往报道0-7%出现血清乳酸水平增高出现血清乳酸水平增高减肥药指征l指征及反指征指征及反指征指征：指征：BMI30 Kg/m2或者或者BMI27Kg/m2伴肥胖相关并发症。伴肥胖相关并发症。反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未控制的高血压（收缩压控制的高血压（收缩压180mmHg或舒张压或舒张压110mmHg）、有神）、有神经性厌食史或活动性精神病患者。对年龄小于经性厌食史或活动性精神病患者。对年龄小于18岁或大于岁或大于65岁者岁者需慎用。需慎用。l两类药物两类药物-现在基本被淘汰现在基本被淘汰脂酶抑制剂脂酶抑制剂:奥利司他奥利司他(orlistat)l小型研究表明，可改善小型研究表明，可改善NASH患者的血清患者的血清ALT、肝脏脂肪变、坏死炎、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度和纤维化症活动度和纤维化 中枢抑制剂中枢抑制剂:l西布曲明西布曲明(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、血清小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、血清ALT和超声脂肪肝的程度和超声脂肪肝的程度 l利莫纳班（利莫纳班（Remonibant）：）：内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，改内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，改善肝脏和细胞能量代谢，目前正在进行善肝脏和细胞能量代谢，目前正在进行II-III期临床试验期临床试验调脂药指征l调脂药指征调脂药指征原发疾病原发疾病/基础治疗基础治疗3-6个月后仍呈混合性高脂血症个月后仍呈混合性高脂血症者者高脂血症伴二个高脂血症伴二个CVD危险因素危险因素l药物选择药物选择他汀类：调脂、抗炎、抗氧应激、改善内皮功能、他汀类：调脂、抗炎、抗氧应激、改善内皮功能、抗纤维增生抗纤维增生贝特类：贝特类：TG、HDL-CHDL-C、PPARPPAR激动剂激动剂普洛布考：普洛布考：TC/LDL-CTC/LDL-C、胰岛素增敏及抗氧化剂作、胰岛素增敏及抗氧化剂作用用左卡尼汀：左卡尼汀：TG/LDL-CTG/LDL-C、抗氧化及线粒体保护剂、抗氧化及线粒体保护剂-3 PUFAPUFA：TGTG、PPARPPAR配体，改善配体，改善IRIR、氧应激、氧应激、炎症及微循环炎症及微循环调脂药的获益及风险l获益获益调脂药尤为他汀类的多效性，可使部分调脂药尤为他汀类的多效性，可使部分NAFLD病变及生化改善，已病变及生化改善，已有的有的5篇组织学报告肝脂变及炎症篇组织学报告肝脂变及炎症，但对纤维化影响不明确，但对纤维化影响不明确能有效控制能有效控制LDL-CLDL-C及混合性高脂血症延缓动脉硬化进程及混合性高脂血症延缓动脉硬化进程心血管事件心血管事件22%22%，脑卒中，脑卒中16%16%，总死亡率，总死亡率22%22%l风险风险肝损害肝损害l孤立性孤立性ALTALTl线粒体功能不全线粒体功能不全l肝脂肪储积加重：肝细胞肝脂肪储积加重：肝细胞SREBPSREBP表达表达、LDLLDL-C-C受体受体肌病肌病l肌痛、肌炎、横纹肌溶解症肌痛、肌炎、横纹肌溶解症胆石症：贝特类胆石症：贝特类停药后高脂血症反跳停药后高脂血症反跳普罗布考可引起心律不齐普罗布考可引起心律不齐 Leuis 2007 Ekstedt 2007 Argo 2008Leuis 2007 Ekstedt 2007 Argo 2008避免加重肝脏损伤l在治疗IR及其相关疾病过程中，需警惕药物性肝损害和体重急剧下降可能诱发的肝病恶化，应尽可能选用对肝脏影响较小的降脂药、降糖药、降压药，必要时预防性联合使用多烯磷脂酰胆碱等保肝药物。l一般地，每天摄入20g乙醇不会造成明显的肝脏损伤，但是对于NAFLD患者可能没有安全的饮酒量，故应尽量减少饮酒量并尽可能戒酒。l此外，应尽可能少用或不用地尔硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、类固醇等可加剧脂肪性肝炎的药物。避免加重肝脏损伤l在治疗IR及其相关疾病过程中，需警惕药物性肝损害和体重急剧下降可能诱发的肝病恶化，应尽可能选用对肝脏影响较小的降脂药、降糖药、降压药，必要时预防性联合使用多烯磷脂酰胆碱等保肝药物。l一般地，每天摄入20g乙醇不会造成明显的肝脏损伤，但是对于NAFLD患者可能没有安全的饮酒量，故应尽量减少饮酒量并尽可能戒酒。l此外，应尽可能少用或不用地尔硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、类固醇等可加剧脂肪性肝炎的药物。针对肝病的药物治疗针对肝病的药物治疗 尽管目前尚无足够证据表明保肝药物能够减少肝内脂肪含量，但其有可能通过修复生物膜、拮抗氧应激/脂质过氧化，抗炎、抗凋亡以及抗纤维化等机制，提高单纯性脂肪肝防范“二次打击”的能力，减轻NASH时肝细胞损伤及炎症坏死程度，从而阻止慢性肝病进展，避免肝硬化、肝癌和肝衰竭的发生。针对肝病的药物治疗保肝药物作为辅助治疗主要用于以下情况：l伴有肝功能异常的NAFLD患者；l合并代谢综合征的NAFLD患者；l肝活检证实存在脂肪性肝炎和肝纤维化的患者；l基础治疗半年仍无效或所采取的治疗方法可能会诱发和导致肝病恶化的NAFLD患者；l存在慢性肝病相关症象的隐源性脂肪肝患者。常用保肝药物常用保肝药物l趋脂物质：胆碱、蛋氨酸、VitB co、二氯醋酸二异丙胺、多烯磷酯酰胆碱l抗炎：益生菌、已酮可可碱、TNF抗体、乳果糖l抗氧化：Vit E、Vit C、-甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、GSH、SAMe、水飞蓟素、多烯磷酯酰胆碱、牛磺酸l保护生物膜：多烯磷酯酰胆碱、水飞蓟素l消炎利胆：UDCA、胆宁片、多烯磷酯酰胆碱？l抗纤维化：扶正化淤胶囊、复方甲软肝片、安珐特、甘利欣、多烯磷酯酰胆碱（易善复）针对肝病的药物治疗l推荐使用多烯磷酯酰胆碱（易善复）有肝脏保护作用、水飞蓟素、维生素E、熊去氧胆酸（优思弗）（推荐的非酒精性脂肪肝炎治疗药物）等中西药物；l一般不主张单独使用五味子类药物降低血清转氨酶。l通常选用1-2种保肝药物，疗程半年以上，或用至血清转氨酶复常、影像学检查或肝活检提示脂肪性肝病消退为止。中医药治疗l1.早期疏肝健脾l2.中期清热祛湿化痰l3.晚期化痰散结活血通络l4.单味中药：姜黄素、葛根素、白芍、山楂叶、虎杖、积雪草、荷叶、茵陈、金钱草等l治疗脂肪肝验方：山楂15g，荷叶6g，丹参15g，陈皮6g，茵陈3g。煎汤带水。疗效评估 NAFLD的治疗效果应综合评估，考核指标主要包括的治疗效果应综合评估，考核指标主要包括l症状积分：原发疾病和肝病相关症状积分，生活质量；l人体学指标：BMI、腰围、血压、肝脾大小；l临床事件：代谢综合征相关事件的发生率；l实验室指标：血脂、血糖、肝功能，以及反映IR、氧应激/脂质过氧化、炎症、纤维化的血清学标记物；l影像学改变：主要指肝脾大小以及肝内脂肪堆积程度；l肝活检：客观评估治疗前后肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症和纤维化的改变。监测与随访l1、通过健康宣教加强自我监督l2、疗效判断需综合评估代谢综合征各组分，血清酶谱和肝脏影像学的变化并监测不良反应，以便及时启动和调整药物治疗方案；动态肝组织学检查仅用于临床试验和某些特殊目的患者。l3、推荐NAFLD患者每半年测量体质量、腰围、血压、肝功能、血脂和血糖，每年做包上腹部超声检查，筛查恶性肿瘤，代谢综合征相关终末期器官病变以及肝硬化的并发症监测与随访通过健康宣教加强自我监督 疗效判断、及时启动和调整药物治疗方案定期查体