微量营养素在炎症性肠病中的作用.pdf

宋文轩,于梓涵,任祥凤,陈济华,陈鑫,天津医科大学总医院消化内科 天津市 300052宋文轩,天津医科大学在读硕士研究生,主要研究炎症性肠病、贲门失弛缓症方向.基金项目:国家重点研发计划,No.2019YFB1311505.作者贡献分布:此综述写作部分由宋文轩完成;相关文献支持及理论分析由于梓涵、任祥凤、陈济华完成;审校及修改由陈鑫完成.通讯作者:陈鑫,教授,主任医师,博士生导师,300052,天津市和平区鞍山道154号,天津医科大学总医院消化内科收稿日期:2023-08-09修回日期:2023-08-28接受日期:2023-09-01在线出版日期:2023-09-08Role of micronutrients in inflammatory bowel diseaseWen-Xuan Song,Zi-Han Yu,Xiang-Feng Ren,Ji-Hua Chen,Xin ChenWen-Xuan Song,Zi-Han Yu,Xiang-Feng Ren,Ji-Hua Chen,Xin Chen,Department of Gastroenterology and Hepatology,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,ChinaSupported by:National Key R&D Program of China,No.2019YFB1311505.Corresponding author:Xin Chen,MD,PhD,Associate Professor,Department of Gastroenterology and Hepatology,Tianjin Medical University General Hospital,No.154 Anshan Road,Heping District,Tianjin 300052,CReceived:2023-08-09Revised:2023-08-28Accepted:2023-09-01Published online:2023-09-08AbstractInflammatory bowel disease(IBD)is an autoimmune intestinal disease that includes ulcerative colitis,Crohns disease,and indeterminate colitis.Patients with IBD are often at risk for malnutrition,including micronutrient deficiencies,due to dietary restrictions and poor intestinal absorption.Micronutrients,including vitamins and minerals,play an important role in the human bodys metabolism and maintenance of tissue functions.This article reviews the role of micronutrients in IBD.Micronutrients can affect the occurrence and progression of IBD by regulating immunity,intestinal flora,oxidative stress,intestinal barrier function,and other aspects.Monitoring and timely supplementation of micronutrients are important to delay progression and improve clinical symptoms in IBD patients.The Author(s)2023.Published by Baishideng Publishing Group Inc.All rights reserved.Key Words:Micronutrient;Vitamin;Mineral;Inflammatory bowel disease;MalnutritionCitation:Song WX,Yu ZH,Ren XF,Chen JH,Chen X.Role of micronutrients in inflammatory bowel disease.Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2023;31(17):711-731URL:https:/ DOI:https:/dx.doi.org/10.11569/wcjd.v31.i17.711摘要炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种自身免疫性肠道疾病,分为克罗恩病(Crohns disease,CD)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和病理学不能确定的未定型结肠炎.由于饮食限制和肠道吸收不良,IBD患者常面临营养不良的风险,如微量营养素缺乏.微量营养素包括维生素和矿物质,在人体新陈代谢和维持组织功能方面起着重要作用.本文综述了微量营养素在IBD中的作用,发现微量营养素可以通过调节免疫、肠道菌群、氧化应激、肠道屏障功能等微量营养素在炎症性肠病中的作用宋文轩,于梓涵,任祥凤,陈济华,陈 鑫在线投稿:https:/DOI:10.11569/wcjd.v31.i17.711世界华人消化杂志 2023年9月8日;31(17):711-731ISSN 1009-3079(print)ISSN 2219-2859(online)述评 EDITORIAL2023-09-08|Volume 31|Issue 17|WCJD|https:/711宋文轩,等.微量营养素在炎症性肠病中的作用2023-09-08|Volume 31|Issue 17|WCJD|https:/712多方面影响IBD的疾病病程.监测IBD患者的微量营养素水平并及时补充对延缓疾病进展、改善临床症状至关重要.The Author(s)2023.Published by Baishideng Publishing Group Inc.All rights reserved.关键词:微量营养素;维生素;矿物质;炎症性肠病;营养不良核心提要:微量营养素通过调节免疫反应、减少氧化应激、改善肠道微生物群和维持肠道屏障功能影响炎症性肠病的疾病病程.监测炎症性肠病患者的微量营养素水平并及时补充对延缓炎症性肠病的疾病进展、改善临床症状至关重要.文献来源:宋文轩,于梓涵,任祥凤,陈济华,陈鑫.微量营养素在炎症性肠病中的作用.世界华人消化杂志 2023;31(17):711-731 URL:https:/ DOI:https:/dx.doi.org/10.11569/wcjd.v31.i17.7110 引言炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种病因尚未明确的慢性、进行性、反复复发性的自身免疫性肠道疾病,包括克罗恩病(Crohns disease,CD)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和病理学不能确定的未定型结肠炎1.IBD的典型症状是腹痛、腹泻、黏液脓血便和体重下降2.营养不良是IBD的常见并发症,其全球患病率为20%-85%3.约65%-75%的CD患者和18%-62%的UC患者存在营养不良4.小肠是人体消化和吸收营养的主要部位.由于CD病变好发于小肠,UC病变多见于结直肠,因此CD患者伴有营养不良的情况较UC多见3,5.但也有作者报道这两种疾病的营养不良患病率几乎没有差别6.IBD患者的营养不良与住院时间延长、围手术期并发症增加和感染率、死亡率升高有关7.另一方面,伴有营养不良的IBD患者较营养良好的患者住院花费多34%,对医疗保健系统造成了沉重的负担8.营养不良表现为能量失衡或营养摄入不足,包括蛋白质-能量营养不良、疾病相关营养不良、肌肉减少症和微量营养素缺乏9.CD患者微量营养素缺乏患病率为82.5%,UC患者为11.3%10.许多病程较短的IBD患者往往面临较高的微量营养素缺乏风险11.微量营养素,包括维生素和矿物质12.维生素是有机化合物,分为水溶性和脂溶性.水溶性维生素包括硫胺素(B1)、核黄素(B2)、烟酸(B3)、吡哆醇(B6)、钴胺素(B12)、生物素、泛酸、叶酸和维生素C(抗坏血酸).脂溶性维生素包括维生素A、D、E和K13.膳食矿物质分为宏量元素和微量元素.宏量元素是重要的组织成分,可作为辅助因子和催化剂维持细胞结构和参与酶促反应过程,如钙、钾和镁等.微量元素是体内酶反应所必需的,包括锌,铜和硒等13,14.正常情况下,食物中95%的维生素和矿物质在小肠近端被吸收.唯一的例外是维生素B12,它与内因子结合后在回肠末端被吸收.此外,远端回肠吸收的胆汁酸对脂溶性维生素的吸收至关重要13.IBD患者常伴有微量营养素缺乏.微量营养素缺乏会导致IBD患者出现不良反应,如增加疾病的内镜和组织学活动风险、加重肠道炎症、增加疲劳负担和降低健康相关的生活质量等15-19.综上,探讨微量营养素在IBD中的作用进而找到行之有效的方法预防微量营养素缺乏是非常重要的.本文的目的是探索微量营养素在IBD中的可能作用,阐明微量营养素缺乏对IBD的影响,从而指导IBD的临床实践(表1).1 维生素 1.1 维生素A 维生素A(vitamin A,VA)及其活性成分视黄酸(retinoic acid,RA)、全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,at-RA)在广泛的生理过程中发挥了重要作用,如视力、免疫调节、细胞增生和分化、细胞间通讯和再生等20,21.人体必须从膳食或补充剂中获取VA.动物食品可以提供VA的制备原料,而水果蔬菜则是类胡萝卜素的重要来源21.VA的吸收主要发生在近端小肠,可通过肠道上皮细胞直接转化为RA22.VA摄入不充分导致维生素A缺乏(vitamin A deficiency,VAD)21.VAD会导致夜盲症和免疫力下降21.IBD患者面临VAD的风险.一项涉及323例CD患者和114例UC患者的Meta分析显示,CD和UC患者的血清VA水平低于健康对照组23.除此之外,VA水平似乎与炎症的严重程度相关.VA水平较低的CD患者伴有更高的C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平23.1.1.1 调节免疫应答:全反式维甲酸可以调节B细胞、T细胞和树突状细胞(dendritic cells,DtC),通过其核受体视黄酸受体(retinoic acid receptor,RAR)抑制白介素6(interleukin-6,IL-6)驱动的促炎辅助性T 细胞17(T helper cell 17,Th17)分化,促进抗炎调节性T细胞(regulatory cells,Treg)分化24.在肠道中,DtC产生RA.RA促进叉头盒蛋白3(forkhead box protein 3,FOXP3)表达.FOXP3是Treg的关键转录因子,通过抑制干扰素-(interferon-,IFN-)、白介素4(interleukin-4,IL-4)、白介素17(interleukin-17,IL-17)的产生从而调节Th17和Treg分化之间的平衡25.在动物模型中,RA在体外抑制了UC的结肠炎症反应,直接调节FOXP3、IL-17宋文轩,等.微量营养素在炎症性肠病中的作用2023-09-08|Volume 31|Issue 17|WCJD|https:/713和/或RAR t基因的表达进而改善2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid,TNBS)诱导的小鼠急性结肠炎,而RAR拮抗剂LE135加重了实验性结肠炎的异常辅助性T细胞应答26(图1).1.1.2 保护肠道屏障:维生素A可以改善肠上皮细胞的迁移和增殖,并防止艰难梭菌毒素A刺激引起的跨上皮耐药性的降低27.跨上皮耐药性与肠上皮完整性成正比27.此外,VA可以通过RAR信号通路上调肠上皮Toll样受体4的表达水平和促进闭塞小带-2(zonula occludens-2,ZO-2)表达,从而改善结肠屏障功能28.He等29的研究表明,VA能够通过增强闭塞小带-1(zonula occludens-1,ZO-1)、闭塞蛋白和跨膜蛋白1的表达,改善肠道屏障功能,逆转肠道菌群诱导的肠道屏障损伤.相反,Amit-Romach等30发现VAD通过改变肠道菌群和先天免疫相关基因表达来破坏胃肠道黏膜屏障的完整性.表 1 生理水平下微量营养素对IBD的影响微量营养素免疫调节氧化应激肠道菌群肠道屏障其他维生素A调节Th17和 Treg分化之间的平衡25-增加紧密连接蛋白的表达29增加DRA的表达31维生素B3减少促炎细胞因子的分泌51-抑制结肠上皮细胞的血管渗漏和凋亡51-维生素B7-缺乏导致机会性微生物的增生和黏液驻留微生物的减少58阻止NF-B通路的激活63维生素B12和叶酸抑制Hcy和IL-23诱导的CD4+T细胞向Th-17细胞分化75-通过DNA甲基化调节肠道上皮细胞和肠道菌群72-维生素C抑制IL-8和MCP-1的产生81捕获自由基,降低MPO活性,提高SOD、CAT和GPx活性89-抑制NF-B通路活化并降低iNOS和COX-2的表达89维生素D调节T细胞分化之间的平衡97-102,促进巨噬细胞向M2亚群极化92-增加有益细菌的丰度117抑制坏死囊泡的形成106,降低Claudin-2水平113抑制结肠局部RAS的激活125维生素E抑制IL-6的升高135-减少结肠炎引起的Roseburia 的消耗135减弱TNF-/IFN-诱导的人肠上皮Caco-2细胞单层TEER135减少结肠纤维化139维生素K抑制人巨噬细胞THP-1中IL-6的产生144-钙减少炎症细胞浸润163-减少肠道细菌或细菌抗原移位158-160与刺激性物质结合减少其对结肠上皮的损伤157-铁减少CD4+T细胞浸润189-增强肠道屏障功能189缺乏将会导致贫血169锌抑制Th17成熟和减弱Th17相关炎症反应200诱导MT合成,抑制NADPH氧化酶活性,激活Nrf2通路208参与肠道微生物的生长和繁殖213促进Caco-2细胞分化及紧密连接蛋白ZO-1的表达211抑制NF-B 信号通路71硒调节巨噬细胞的花生四烯酸通路222降低ROS和MDA活性,提高SOD和GPx活性228增加肠道微生物群的多样性229促进紧密连接蛋白ZO-1和Occludin的表达229缺乏促进炎性肿瘤的发生223镁抑制免疫细胞浸润和IL-1、IL-6、IL-17、IFN-和TNF-的产生242-提高参与肠道健康和代谢稳态的细菌丰度240修复上皮的炎症损伤243减少结肠纤维化242铜-作为SOD的成分减少氧化应激208-锰-IBD:炎症性肠病;CAT:过氧化氢酶;Claudin-2:跨膜蛋白-2;COX-2:环氧合酶-2;DNA:脱氧核糖核酸;DRA:腺瘤下调因子;GPx:谷胱甘肽过氧化物酶;Hcy:同型半胱氨酸;IFN-:干扰素-;IL:白介素;iNOS:诱导型一氧化氮合酶;MCP-1:单核细胞趋化蛋白-1;MDA:丙二醛;MPO:髓过氧化物酶;MTs:金属硫蛋白;NADPH:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸;NF-B:核因子kappa-B;Nrf2:核因子红系2相关因子2;Occludin:闭塞蛋白;RAS:肾素-血管紧张素系统;ROS:活性氧;Roseburia:罗氏菌属;SOD:超氧化物歧化酶;TEER:跨上皮电阻;TJ:紧密连接蛋白;-:未提及;TNF-:肿瘤坏死因子-;ZO-1:闭塞小带-1.宋文轩,等.微量营养素在炎症性肠病中的作用2023-09-08|Volume 31|Issue 17|WCJD|https:/7141.1.3 降低腹泻的发病率:全反式维甲酸能刺激肠上皮细胞中腺瘤下调因子(downregulated in adenoma,DRA)的表达31.腹泻是IBD的一种重要症状,与DRA功能和/或表达紊乱有关.DRA基因突变可能导致先天性氯中毒性腹泻32.DRA敲除小鼠表现出腹泻表型33,补充VA可降低与腹泻相关的婴儿死亡率、腹泻患病率和发作严重程度34.在此基础上,Priyamvada等31提出at-RA可以通过RAR-刺激DRA启动子活性,诱导转录并增加DRA信息和蛋白质表达.在肠道炎症模型中,at-RA通过阻断IFN-诱导的信号通路上调右旋糖酐硫酸钠(dextran sodium sulphate,DSS)诱导的小鼠结肠炎中DRA的表达对腹泻表型产生抑制35.总之,VAD可能导致IBD患者肠道免疫失衡、肠道屏障功能受损和肠道菌群失调.这可能在早期加速IBD的发生,也可能在活动期促进疾病复发或恶化.鉴于此,患有VAD的IBD患者需要补充VA.然而,补充VA对CD患者没有益处36,37.Crockett等38和Shale等39提出类视黄醇治疗会增加人类患IBD的风险.Oehlers等40发现RA会加重实验性小肠结肠炎.最近的一项大规模全球研究指出,缺乏VA不会增加UC的风险,但可能与UC风险的轻微和短暂增加有关41.因此,需要进一步的研究来确定补充VA是否能使IBD患者受益.1.2 维生素B 维生素B(vitamin B,VB)是B族维生素的总称,是人类和植物健康必需的一组水溶性微量营养素.每种维生素B(B1、硫胺素,B2、核黄素,B3、烟酸,B5、泛酸,B6、吡哆醇,B7、生物素,B9、叶酸和B12、钴胺素)都是一个调节人体各种代谢过程的化合物家族42,43.VB的多样性体现了其对细胞功能和稳态图 1 维生素在IBD中的免疫调节作用.维生素A可以抑制IL-6驱动的促炎Th17的分化,并通过RAR促进抗炎Treg的分化,抑制IFN-和IL-17的产生,促进FOXP3的表达.at-RA可以抑制LPS诱导的NF-B信号通路激活.维生素B抑制同型半胱氨酸诱导的CD4+T细胞中Th17的分化,抑制氧化应激和相关的促炎机制包括TNF通路、p38、cPLA2和COX-2以抑制肠道炎症.维生素C可以显著降低结肠中MPO活性和TNF-、IL-1、IL-6和IL-17的产生,增加SOD活性.维生素C还可以通过抑制MDA和NF-B途径以及减少促炎蛋白iNOS和COX-2的表达来改善结肠炎的炎症.维生素D直接抑制产生IL-17和IFN-的T细胞以及诱导IL-10产生的调节细胞Tregs、CD8和Tand-iNKT细胞的生成.维生素D还能通过下调miR-125b的表达促进巨噬细胞向M2亚群的极化.维生素K可以抑制人体巨噬细胞中IL-6的产生.at-RA:全反式维甲酸;CAT:过氧化氢酶;COX-2:环氧合酶-2;cPLA2:细胞质磷脂酶A2;FOXP3:叉头盒蛋白3;GPx:谷胱甘肽过氧化物酶;IFN-:干扰素-;IL:白介素;iNOS:诱导型一氧化氮合酶;Inflammation:炎症;LPS:脂多糖;MDA:丙二醛;MPO:髓过氧化物酶;NF-B:核因子kappa-B;RA:视黄酸;RAR:视黄酸受体;SOD:超氧化物歧化酶;TGF-:转化生长因子-;TNF:肿瘤坏死因子;TNF-:肿瘤坏死因子;VDR:维生素D受体.DOI:10.11569/wcjd.v31.i17.711 Copyright The Author(s)2023.CD4+T宋文轩,等.微量营养素在炎症性肠病中的作用2023-09-08|Volume 31|Issue 17|WCJD|https:/715的重要性43.近年来,人们也越来越关注VB在IBD中的作用.然而,目前没有研究关注维生素B1、维生素B2和维生素B5在IBD中的作用.因此,我们在以下部分仅讨论维生素B3、维生素B6、维生素B7、维生素B12和叶酸.1.2.1 维生素B3:维生素B3(也称为烟酸)及其水溶性形式烟酰胺,是所有活细胞必不可少的一种微量营养素44.它在动植物性食物中含量丰富,主要在人体的胃或肠中被吸收45,参与人体细胞能量代谢.维生素B3在临床上被广泛用于治疗高脂血症和皮肤病46,47,其缺乏会导致疲劳、皮炎和厌食症48.关于维生素B3在IBD中的作用的研究并不多.Kyme等49首次发现高剂量烟酰胺可以增强中性粒细胞的抗菌活性,并通过增强中性粒细胞特异性抗菌清除率来改善结肠炎的病程50.Li等51研究发现烟酸通过激活D前列腺素受体1对DSS/TNBS诱导的小鼠结肠炎具有多种保护作用,包括抑制血管渗漏和结肠上皮细胞凋亡、减少促炎细胞因子的分泌.同时,含烟酸的保留灌肠治疗可有效促进中度活动期UC患者的临床缓解和黏膜愈合.上述研究结果表明,补充维生素B3可能有助于缓解结肠炎,但还需要更多的研究来探索其在人类IBD中的临床潜力.1.2.2 维生素B6:维生素B6(vitamin B6,VB6)是一种参与氨基酸、碳水化合物、神经递质和脂质代谢等酶促反应的重要辅助因子52.人体可以从多种食物中获得VB6,包括肉类、乳制品、豆类、坚果、土豆和水果等.VB6在小肠中被人体吸收53.严重的VB6缺乏症是一种罕见的疾病,通常继发于严重营养不良、酗酒或异烟肼治疗,其最显著的表现是周围神经病变54.VB6在IBD中的作用尚未得到广泛研究.一项为期一年的前瞻性随访研究发现,30%的IBD患者缺乏VB655.IBD患者的血浆维生素B6水平与急性期反应物水平之间存在统计学上的显著负相关54.有趣的是,Benight等56报道,VB6不足可以减轻炎症.他们发现,与喂食充足的VB6(0.007 g/kg)的小鼠相比,缺乏VB6的饮食(0.0 g/kg)可以降低DSS诱导的急性和严重结肠炎小鼠的死亡风险、疾病活动评分以及诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-,TNF-)和白介素10(interleukin-10,IL-10)的黏膜表达水平,缓解体重减轻.同样,Selhub等57发现,在IBD的IL10-/-小鼠模型中,轻度VB6缺乏(0.5 mg/kg)可显著减弱结肠炎的组织学和分子特征.这似乎表明VB6不足的抗炎作用.然而,Selhub等57也指出,适度补充VB6(6 mg/kg)可以显著降低该模型的炎症表型.因此,补充VB6对IBD患者和啮齿动物模型疾病严重程度的影响及其具体机制仍有待进一步探索.1.2.3 维生素B7:维生素B7(生物素)作为羧化酶的辅酶,在各种代谢途径以及细胞应激反应、基因调节和免疫反应58中发挥着重要作用.它可以从蛋黄、牛奶、坚果、谷物、补充剂等食物中获得,也可由肠道细菌合成59.肠道对生物素的吸收是通过载体介导实现的,该过程涉及钠依赖性多种维生素转运蛋白60.小肠和大肠都有该转运蛋白.膳食生物素主要在小肠被吸收,而共生细菌产生的生物素在大肠被吸收61.IBD患者的维生素B7缺乏情况尚未被报道.小鼠的维生素B7缺乏,无论是通过肠道特异性生物素转运蛋白缺失建模62还是通过生物素缺乏饮食建模,都会导致与IBD表型一致的肠道炎症,而生物素可以通过抑制核因子-B(nuclear factor kappa-B,NF-B)途径的活化来改善小鼠结肠炎63.最近,Yang等58报道了生物素缺乏可诱发肠道微生态失调.他们在上述两种生物素缺乏模型中收集了粪便和肠道样本,发现机会性微生物(包括克雷伯菌、肠杆菌和幽门螺杆菌)的增生和黏液常驻微生物(包括阿克曼菌)的减少,这可能会促进肠道炎症的发生.未来,仍需要大量研究来阐明生物素缺乏相关微生物失调在炎症中的作用.1.2.4 维生素B12和叶酸:维生素B12(vitamin B12,VB12)和叶酸是单碳代谢的关键调节因子,在细胞增殖和存活中发挥重要作用64.在人体中,VB12需要与内因子结合形成初级复合物,才能在小肠近端被吸收,也有少量VB12通过被动运输在整个小肠被吸收13.叶酸存在于动物和植物性食物中,并在十二指肠和空肠近端被吸收65.IBD患者通常伴有VB12和叶酸缺乏15,66,CD患者的血清VB12和叶酸缺乏比UC患者更常见65,67.IBD中VB12和叶酸缺乏的主要原因有回肠疾病或切除、瘘管、小肠细菌过度生长、摄入量减少、生理需求增加、蛋白质丢失性肠病和肝功能障碍等68.此外,在IBD治疗中使用甲氨蝶呤或劳拉西泮会导致叶酸缺乏69.维生素B12主要在各种生物化学反应中发挥辅酶作用,如脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)合成和叶酸代谢70.目前尚没有研究证实VB12与免疫调节之间存在直接联系71.叶酸参与DNA甲基化并产生表观遗传学变化,影响肠道菌群和系统免疫反应之间的相互作用,进而影响IBD的发展72.Chen等73研究了甲基缺乏饮食对DSS诱导的大鼠结肠炎的影响.结果表明,甲基缺乏饮食诱导的大鼠甲基供体缺乏(叶酸和/或VB12缺乏症)通过促进氧化应激、减少细胞凋亡和激活相关的促炎机宋文轩,等.微量营养素在炎症性肠病中的作用2023-09-08|Volume 31|Issue 17|WCJD|https:/716制包括TNF途径、p38、细胞质磷脂酶A2和环氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2),提高了组织中同型半胱氨酸的水平,进而加重了实验性结肠炎.如上所述,VB12和叶酸缺乏可导致高同型半胱氨酸血症70.在结肠炎动物模型中,高同型半胱氨酸血症会加重肠道炎症74,而叶酸会抑制CD4+T细胞中同型半胱氨酸和白介素23诱导的Th17分化,以抑制肠道炎症75.同样,叶酸缺乏导致肠道中Treg减少76,这可能会增加肠道炎症的风险.此外,叶酸和VB12缺乏可能导致大细胞贫血77.一些研究已经确定,补充VB12和/或叶酸可能是IBD治疗的潜在靶点69,75,因此未来需要更多的研究来确定其在IBD中的抗炎和免疫调节机制,以指导临床实践.1.3 维生素C 维生素C(vitamin C,VC)是一种必须从饮食中获得的必需维生素,主要在空肠和回肠被吸收78.它是生物系统中的一种强效的抗氧化剂79,通过捕获自由基来防止活性氧(reactive oxygen species,ROS)引起的细胞膜氧化和损伤80.VC作为一种抗炎剂,可抑制白介素8和单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)的产生,有效抑制炎症反应81.VC水平降低与炎症、器官衰竭和死亡率增加有关82,而VC水平升高与降钙素原等炎症标志物水平降低有关83.活动期IBD患者的VC摄入量显著低于健康人群84,一些非活动期IBD患者尽管总体营养状况正常,没有显著的临床表现,但常伴有VC缺乏15,85.SLC23A1是肠道中一个主要的抗坏血酸(也就是VC)转运体,其遗传变异与严重减少的抗坏血酸转运和较低的全身浓度有关86.Amir Shaghaghi等87报道在SLC23A1的抗坏血酸转运蛋白位点上发现了一种遗传变异(rs10063949-G),这与加拿大白人IBD队列中CD风险增加有关.由基因决定的饮食VC或抗氧化剂转运的局部失调加速了IBD的发展88.Yan等89发现抗坏血酸可以显著降低结肠中髓过氧化物酶的活性,抑制TNF-、IL-1、IL-6和IL-17的产生,提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx)的活性,并显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎.简而言之,抗坏血酸通过加强酶防御系统减轻DSS诱导的结肠炎的严重程度.此外,该研究发现抗坏血酸通过抑制NF-B通路的激活和减少促炎蛋白iNOS、COX-2的表达来改善结肠炎的炎症.Jo等90最近在Gulo(-/-)小鼠中研究了VC对IBD发生和进展的影响.Gulo(-/-)小鼠由于L-古洛糖酸-内酯氧化酶(一种VC产生的必需酶)的表达缺陷而表现出VC缺乏表型.结果表明,VC缺乏会导致白介素22和黏蛋白的产生减少,IL-6的产生增加,从而引起更严重的结肠炎.综上所述,VC通过在肠道中发挥的抗氧化和抗炎作用影响肠道炎症.然而,目前还没有人体研究显示补充VC对IBD患者的益处.IBD患者补充VC的安全性和有效性仍有待探索.1.4 维生素D 维生素D(vitamin D,VD)是一种具有多种代谢和免疫调节特性的脂溶性维生素91,主要由皮肤中的7-脱氢胆固醇在阳光照射下合成,也可作为膳食补充剂摄入92.在IBD等免疫性疾病的发病机制中,维生素D被认为是最重要的元素93.维生素D缺乏(20 ng/mL)与IBD的患病率和严重程度相关94.低VD状态与疾病活动性和黏膜炎症增加、生活质量评分低和未来临床复发有关19.VD缺乏可能既是IBD疾病进展的决定因素(甚至是风险因素),又是IBD本身的结果95.因此我们有必要进一步探讨VD在IBD中的可能作用.1.4.1 免疫调节:众所周知,VD通过调节上皮细胞、固有免疫细胞和获得性免疫细胞来控制胃肠道的稳态96.VD调节IBD的机制包括直接抑制产生IL-17和IFN-的T细胞分化,以及诱导产生IL-10的调节细胞(Tregs、CD8和Tand-iNKT细胞)分化97-101.1,25-二羟基维生素D3(1,25(OH)2D3)是VD的活性形式,通过与VD受体(vitamin D receptor,VDR)结合发挥作用.Zhu等92发现在DSS诱导的结肠炎发展过程中,巨噬细胞亚型失衡102破坏了产生大量促炎因子的M1巨噬细胞和抑制炎症103的M2巨噬细胞之间的平衡.但1,25(OH)2D3预处理通过下调miR-125b表达促进巨噬细胞向M2亚群的极化来改善结肠炎92.1.4.2 保护肠道屏障:维生素D状态和VDR表达是肠上皮屏障的重要调节因子104.小鼠VDR敲低破坏了黏膜屏障,增加了黏膜对损伤的易感性105.Shi等106使用肠道特异性VDR转基因小鼠模型证明抗坏死是VD信号通路改善结肠炎的一种新机制,即VDR过表达上调了半胱氨酸蛋白酶8的表达,导致受体相互作用蛋白激酶1和受体相互作用蛋白激酶3的表达减少,抑制了坏死小体的形成.紧密连接蛋白可以维持肠道屏障,如跨膜蛋白、闭塞蛋白、连接黏附分子和胞质蛋白(如ZO-1).它们的失调是IBD患者肠上皮通透性增加的重要病理机制.在体外实验中,VD治疗上调了肠上皮细胞中ZO-1和闭塞蛋白的表达107,108.跨膜蛋白2在肠上皮中形成水通道,使水能通过上皮细胞间的孔隙109.跨膜蛋白2的增加会使肠上皮细胞更易渗漏、通透性增强,引发炎症110.活动性IBD患者通常伴有跨膜蛋白2的高表达111.Zhang等112证明在感染和肠道炎症中缺乏肠道VDR可能导致跨膜蛋白2功能亢进,出现更严重的肠道渗漏和肠道炎症.并且这种在实验性结肠炎模型中观宋文轩,等.微量营养素在炎症性肠病中的作用2023-09-08|Volume 31|Issue 17|WCJD|https:/717察到的结果与跨膜蛋白2大幅增加的人类肠道炎症中VDR的失调是一致的.维生素D治疗能够通过抑制白介素13介导的信号传导及转录激活蛋白6的磷酸化来降低跨膜蛋白2水平113.此外,在活动性IBD中表达下调的跨膜蛋白4113和跨膜蛋白15114等蛋白质可以通过VD/VDR信号通路实现表达上调,从而预防结肠炎的发生(图2).1.4.3 改善肠道菌群:有研究指出结肠炎症和细菌移位的显著增加与丁酸盐产生物种的减少有关,VD可以逆转这种影响.用丁酸盐处理肠上皮细胞增加了VDR蛋白的表达115.敲除潘氏细胞VDR的小鼠肠道菌群中有益细菌(如乳酸菌)的相对丰度和抗菌肽释放减少,使其更容易感染沙门氏菌和发生DSS诱导的结肠炎116.Schffler等117报道,补充维生素D3(4周后总计300000 IU)会改变CD缓解期患者肠道菌群的组成,即有益细菌的丰度增加.另一项队列研究评估了血清VD水平的季节性与微生物组变化之间的可能关联.结果表明,在夏季和秋季,当VD主要循环形式25-羟基维生素D(25(OH)D)浓度较高时,与炎症相关的细菌属的相对丰度较低,如迟缓埃格特菌(Eggerthella lenta)、梭杆菌属(Fusobacterium spp.)、幽门螺杆菌属(Helicobacter spp.)和普拉梭菌属(Faecalibacterium prausnitzii)118.考虑到原核生物中不存在VDR119,VD对细菌的直接影响似乎不太可能.相反,细菌可能会影响VD的代谢和功能115.VDR的下调或不能产生活性形式的VD与肠道菌群中乳酸菌的减少和曲霉菌门的增加有关120.此外,VD是肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)的抑制剂121,122.目前已知晓的是RAS可以促进结肠炎的发展123,124.Wei等125在TNBS诱导的实验性结肠炎模型中证明VD缺乏可激活结肠局部RAS并加重结肠炎症.因此我们推测VD可能通过抑制结肠中局部RAS的激活抑制了结肠炎的发展.鉴于VD的多种功能,IBD患者可能需要预防性或图 2 微量营养素在IBD中调节肠道屏障功能.维生素A上调肠上皮TLR4的表达水平并促进ZO-2的表达以改善结肠屏障功能并逆转肠道菌群诱导的肠道屏障损伤.维生素D与VDR联合上调肠上皮细胞中ZO-1、Occludin、Claudin-4和Claudin-15的表达,并降低Claudin-2的水平.维生素E可以减轻DSS引起的Occludin的减少.肠腔内的钙和磷酸盐形成不溶性磷酸钙,与肠腔内的胆汁酸和脂肪酸结合,减少对结肠上皮细胞的损伤.锌能增强ZO-1的表达.硒化的-D-1,6-提取物可促进紧密连接蛋白ZO-1和Occludin的表达.肠腔中过量的铁会刺激自由基的产生,加剧有害细菌和氧化应激对肠上皮的损伤.BA:胆汁酸;Ca2+:钙离子;Ca3PO42:磷酸钙;Claudin:跨膜蛋白;FA:脂肪酸;Occludin闭塞蛋白;PO43-:磷酸盐离子;sCPA:硒化的-D-1,6-提取物;TLR4:Toll样受体4;VA:维生素A;VD:维生素D;VDR:维生素D受体;VE:维生素E;Zn2+:锌离子;Se:硒;ZO-1:闭塞小带-1;ZO-2:闭塞小带-2;T:-生育酚;TmT:富含T的混合生育酚.DOI:10.11569/wcjd.v31.i17.711 Copyright The Author(s)2023.宋文轩,等.微量营养素在炎症性肠病中的作用2023-09-08|Volume 31|Issue 17|WCJD|https:/718治疗性VD补充.口服VD补充剂是安全且耐受性良好的,患者血清1,25(OH)2D3水平的正常化有利于IBD的预后126.预防维生素D缺乏所需的VD补充剂量是一个有争议的问题.欧洲食品安全局127建议成人每日补充维生素D 4000 IU,内分泌学会128建议成人每天摄入维生素D 1500 IU-2000 IU.然而,目前尚不清楚预防和/或治疗IBD的最佳1,25(OH)2D3循环水平是多少.最近的一项综述表明129,IBD患者可能需要每天1800 IU-10000 IU的剂量.在如此宽泛的剂量范围内,很难确定可能最有效的剂量,这可能是未来VD补充和临床影响研究的重要考虑因素.1.5 维生素E 维生素E(vitamin E,VE)是一种存在于细胞膜中可以保护质膜的磷脂双分子层免受自由基氧化,同时还具有显著抗炎作用的脂溶性抗氧化剂.其天然形式包括-生育酚(alpha-tocopherol,T)、-生育酚(gamma-tocopherol,T)和-