外泌体PD⁃L1在非小细胞肺癌诊断和治疗上的研究进展.pdf

年 月第 卷 第 期基础医学与临床 收稿日期：修回日期：基金项目：杭州市科技计划引导项目（）；浙江省基础公益研究计划（）；浙江省医药卫生科技计划（）通信作者（）：文章编号：（）短篇综述外泌体 在非小细胞肺癌诊断和治疗上的研究进展颜晨红，金 儿 浙江中医药大学 第四临床医学院，浙江 杭州；浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院 呼吸内科，浙江 杭州 摘要：外泌体（）可由非小细胞肺癌中癌细胞分泌，参与肿瘤的发生发展。外泌体 的检测具有无创、稳定等优点，可早期诊断非小细胞肺癌、判断肿瘤分期。外泌体 与肿瘤组织 相关，可用于筛选免疫治疗优势人群。动态监测外泌体 表达水平可评估肺癌患者免疫治疗效果。抑制外泌体 可辅助免疫治疗，为肺癌晚期患者的免疫治疗提供了较佳的临床价值。关键词：非小细胞肺癌；外泌体；诊断；免疫治疗中图分类号：文献标志码：，；，：（），：；基础医学与临床 （）肺癌是人类常见的恶性肿瘤疾病之一，其中非小细胞肺癌（，）约占肺癌的，超过 的患者在诊断时已存在局部进展或远处转移，故其预后较差且病死率较高。因此，在 的临床诊治过程中，需要新方法辅助诊疗，以提高诊断阳性率及治疗效果。近年来，外泌体（，）的相关研究结果展现出了其在肺癌诊疗中的巨大潜力。非小细胞肺癌与外泌体 之间的联系也一直是近年来的研究热点。因此本文就外泌体 在非小细胞肺癌诊断和治疗中的研究进展进行总结论述。外泌体 来源及作用机制程序性死亡配体（，），是由 基因编码的型跨膜蛋白，可与免疫 细胞上的程序性死亡受体（，）结合，抑制 细胞激活。可在多种类型的细胞上表达，包括上皮细胞、内皮细胞、骨髓源性肥大细胞和肿瘤细胞等。在人体内，存在多种表现形式，如膜表面型、外泌体型 和可溶型，其中外泌体 较为稳定。外泌体是由细胞释放的大小约 的细胞外囊泡，其内含有核酸、糖类及蛋白质等物质，并可通过 或蛋白质等成分作用于信号通路发挥生物学功能。不易被蛋白水解酶水解且受肿瘤异质性影响较小，其检测方法简单便捷，避免了活检可能带来的操作风险。外泌体 可以促进肿瘤免疫逃逸及肿瘤发展。在人体免疫系统中，细胞在抗肿瘤机制中发挥着重要作用。可通过细胞间黏附 分 子（，）介导 黏附 细胞是免疫抑制的前提。可通过诱导肿瘤特异性 细胞衰竭来促进肿瘤生长与转移。在 中，可抑制 细胞增殖并诱导 细胞凋亡，减少 和 的产生，引起肿瘤免疫逃逸，且由于游离形态，其可能比肿瘤细胞 更易附着于靶细胞。因此，是肿瘤进展过程中的独立不良因素。外泌体 在诊断 中的新进展 的早期诊断对肺癌患者的生存率而言极为重要。目前 的确诊方法是病理组织活检，辅助方法有影像学检查、血清学检验等。由于有创操作，临床中肿瘤组织 检测多用于肺癌免疫治疗的优势人群筛选，而不作为 常规诊断手段。而 检测作为一种液体活组织检查，将检测样本由肿瘤组织延伸至血液、体液等，有操作便捷，风险小、受肿瘤异质性影响小等优点，可作为辅助诊断手段来帮助 的早期诊断。外泌体 可成为 的潜在生物标志物。细胞可分泌，在人肺腺癌细胞系上 表达阳性的细胞系可释放 外 泌 体。在 患者血清样本中，通过紧凑的表面等离子体共振生物传感器检测到的 的表达高于正常对照组。通过免疫生物芯片技术捕获并量化肿瘤源性外泌体中的 水平，其中外泌体中的 可成为区分晚期 患者与健康对照组差异的生物标志物，且敏感性及特异性均较高。此外，外泌体 水平与 的疾病进展和临床病理特征有关。患者 尤 其 是 晚 期，其 水 平 升 高。表达在 患者中与 分期明显相关，表达高者分期晚。而肿瘤组织 与患者临床病理特征无相关性。因此 相较肿瘤组织 更有助于于 的临床诊断。此外，作为潜在肿瘤标志物，可应用于 的复发诊断。在期 患者中，复发病例 水平高，在 期拥有手术机会的 患者中 表达在术后显著降低。外泌体 可作为肺癌复发诊断的生物标志物，且转移性肿瘤细胞具有更高的 表达。在 患者中，外泌体 对肿瘤诊断及病情评估具有重要提示意义。外泌体 在 免疫治疗上的新进展 近年来，免疫治疗因对部分人群疗效佳、副反应相对较轻等优势在临床上应用逐渐广泛。免疫治疗颜晨红 外泌体 在非小细胞肺癌诊断和治疗上的研究进展包括抗 抗体、抗 抗体、细胞因子等。目前批准的可用于 的免疫检查点抑制剂类别有针对 的 及，针对 的 及。因此，肿瘤组织 是目前 免疫治疗中最有意义的生物标志物。外泌体 有望用于筛选免疫治疗优势人群目前抗 抗体的一线免疫单药治疗适用肿瘤组织 高表达的肺癌患者（肿瘤细胞阳性比例评分，）。筛选优势人群是免疫治疗的关键所在。在 患者中，血浆 表达与肿瘤组织 表达显著相关，外泌体 的表达可代表肿瘤组织 表达，。在肿瘤组织阳性（）的 患者血浆中，其肿瘤来源外泌体水平明显高于肿瘤组织 阴性者，且肿瘤组织 表达高者 水平相应较高。因此外泌体 水平表达高者更可能对免疫治疗产生良好应答。在临床中外泌体 检测适于免疫治疗优势人群的初筛，在肿瘤组织取材困难患者中可作为肿瘤组织检测的替代及补充方法。此外，在与 相关的部分指标中也具有上述类似的联系。免疫治疗应答者在治疗前的 水平显著高于无应答者、基线 高表达的循环肿瘤细胞（，）（）较高的患者（丰度超过）有显著疾病控制且无进展生存期（，）延长，均侧面表明了 表达水平与人群免疫治 疗 效 果 显 著 相 关。但 也 有 免 疫 治 疗 前 低表达的 患者获得了更高的疾病控制率，在部分 患者中发现 在治疗前的表达水平较低者具有更高的疾病控制率和更长的。外泌体高表达和 低表达的患者对抗 治疗反应不佳。此结论需结合免疫治疗过程，有良好应答者不一定有较佳的预后，由于外泌体 可对抗免疫治疗药物，在免疫治疗过程中同样可影响患者预后。因此，虽然外泌体表达高者往往具有较好的免疫应答优势，但其预后仍需结合机体在免疫治疗过程中的动态变化。动态监测外泌体 水平可用于免疫治疗效果评价在免疫治疗的 患者中，水平随疾病反应或进展而呈动态变化。对免疫治疗有良好应答率的晚期 患者在治疗后 的表达显著降低。在 周内 水平降低者较升高者具有更长的。此外，免疫治疗 周后得到控制的肿瘤，监测其 下降。外泌体 水平在免疫治疗应答者中显著降低，在进展者中显著升高，在稳定者中未有显著变化。水平在免疫治疗过程中的动态变化与疗效相关。相对应的，在免疫治疗期间出现 明显升高者预示着疗效不佳和肿瘤进展，在治疗期间循环 增加 ，对疾病进展具有 的阳性预测价值。但有部分研究结果认为免疫治疗中 表达上 调 预 示 患者有良好的应答率和生存率，在抗 治疗的早期阶段，水平增加与免疫治疗疗效呈正相关。动态监测接受免疫治疗的晚期 患者在 月内的 表达，结果显示 上调 者有较长的 和总生存期（，），其与 均上调明显者较单一指标高者有更长的生存期。因此外泌体 可作为免疫治疗的疗效判断生物标志物。其中 表达上调引起免疫治疗疗效不佳的机制可能是 的增加促进了治疗的耐药性或失败。而反应良好者 表达上调的可能机制是治疗过程中肿瘤细胞对 细胞再生的适应性反应，使得 表达增加。上述部分结论存在矛盾的可能原因有各研究中外泌体分离技术、样本差异以及动态监测时长不同对研究结果产生干扰等。因此仍需更多的研究来进一步明确 与免疫治疗效果的联系与机制。抑制外泌体 分泌可能辅助抗肿瘤治疗外泌体 可影响免疫治疗效果，是患者抗 治疗疗效不佳的独立预测因素。外泌体以浓度依赖的方式与 结合，该结合过程可被抗 抗体阻断。细胞源性 可促进细胞干性，增加 细胞对顺铂的耐药性。马西替坦（，）可通过抑制肿基础医学与临床 （）瘤细胞衍生的细胞外囊泡，激活 细胞的细胞毒性，从而增强抗肿瘤免疫，在肺癌小鼠异种移植模型中，和抗 抗体的联合治疗通过增加 细胞数量和活性，减少肿瘤中的调节性 细胞数量和引流淋巴结。因此外泌体 的去除可以作为肺癌患者免疫治疗的一种辅助治疗，可致 患者耐药。其耐药机制尚不明确，可能机制有 与免疫药物相互作用、相互竞争从而降低疗效以及 可以到达某种隔绝抗体作用的靶点等。外泌体 高表达者可通过抗 相互作用诱导 细胞凋亡，当 细胞耗竭到不能通过抗 治疗恢复活力的阶段时，机体对免疫治疗的反应也会降低。因此免疫治疗过程中，的过度分泌可导致免疫治疗耐药。可通过抑制外泌体 分泌实现抑制体内肿瘤生长并增强免疫治疗效果。问题与展望作为近年的研究热点，外泌体 在 的诊断和治疗上存在巨大的潜在价值。在机制上，外泌体 可以促进肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤的生长与转移。在诊断方面，由于无创检测、性质稳定等特性，其可作为 早期诊断的生物标志物，并与 的 分期相关，可成为辅助肺癌诊断的无创手段之一。但由于目前研究有限，其诊断阳性指标仍不明确，若在未来能将其作为肿瘤标志物，可有助于 的早期诊断。而在治疗方面，外泌体 与 的免疫治疗存在极为紧密的联系，首先外泌体 可作为肿瘤组织 筛选免疫治疗人群的补充或替代方法，明确其二者间的关系可进一步推进其临床应用。其次通过治疗过程中的外泌体 水平变化的动态监测可判断免疫治疗效果，若结合 可更好的评估免疫治疗的疗效及预后。但需要指出的是部分研究结果在该方面存在一定的矛盾之处，因此仍需要未来更多的样本参与和研究完善。此外抑制外泌体 可辅助免疫治疗，减轻免疫治疗的耐药性，产生持久的、系统性的抗肿瘤免疫，从而提高 患者的生存率。外泌体 在 的诊疗方面仍有很深的可挖掘度，若能进一步研究其将会为临床工作带来极大的益处。参考文献：，（）：，：，：，：，；：杨旭东，于红亮，李静，等巨噬细胞 外泌体促进结直肠癌细胞系 和 的增殖和迁移基础医学与临床，：彭晓潇，刘思思，宋丹妮，等非小细胞肺癌血浆外泌体 检测的可行性研究 循证医学，：，：，：，颜晨红 外泌体 在非小细胞肺癌诊断和治疗上的研究进展 ，：，：，：，：，：，：，：，：，（），：，：，：，：，：，：，：，：，（），：，：，：，：，：