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口腔颌面外科杂志 2023 年 8 月 第 33 卷 第 4 期Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.33 No.4 August,2023 237 唾液中ALP、LDH水平在口咽癌早期诊断中的潜在应用价值夏章晖1，付小红2（1.华中科技大学同济医学院附属梨园医院口腔科，湖北武汉430077；2.武汉市第一医院口腔科，湖北武汉430030）摘要 目的：探讨唾液碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）在口咽癌早期诊断中的应用价值。方法：选取 2018 年 1 月2022 年 1 月我院收治的 77 例口咽癌患者（口咽癌组）、61 例良性口腔肿瘤患者（良性组）和 51 例体检健康的志愿者（对照组），检测患者唾液中 ALP、LDH 水平，收集临床资料和病理相关信息。分析唾液中 ALP、LDH 水平与口咽癌发病、临床病理特征的关系，以及诊断口咽癌的价值。结果：口咽癌组唾液 ALP、LDH 水平高于良性组和对照组（P0.001）；低中分化、TNM期、颈部淋巴结转移患者唾液 ALP、LDH 水平高于高分化、TNM期和无颈部淋巴结转移患者（P0.001）。吸烟、高危人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染、口腔溃疡、唾液高水平 ALP 和 LDH 是口咽癌发病的危险因素（P0.01）。唾液 ALP、LDH 诊断口咽癌曲线下面积为 0.918，大于单独诊断的 0.649、0.769（z=5.626、3.787，P0.05）。结论：口咽癌患者唾液中 ALP 和 LDH 水平明显增高，且与口咽癌发生和恶性病理特征有关，联合 ALP 和 LDH 诊断口咽癌具有较高效能，可作为口咽癌早期诊断的标志物。关键词碱性磷酸盐；乳酸脱氢酶；口咽癌；危险因素；诊断中图分类号 R782；R739.8 文献标志码 ADOI：10.12439/kqhm.1005-4979.2023.04.006Potential value of salivary ALP and LDH in early diagnosis of oropharyngeal carcinomaXIA Zhanghui1,FU Xiaohong2(1.Department of Stomatology,Liyuan Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430077,Hubei Province;2.Department of Stomatology,Wuhan First Hospital,Wuhan 430030,Hubei Province,China)Abstract Objective:To investigate the potential application value of salivary alkaline phosphatase(ALP)and lactate dehydrogenase(LDH)in early diagnosis of oropharyngeal carcinoma.Methods:A total of 77 patients with oropharyngeal cancer(cancer group),61 patients with benign oral tumors(benign group)and 51 healthy volunteers(control group)from January 2018 to January 2022 were selected.The levels of ALP and LDH in saliva were detected between each group,and the clinical data and pathological information were collected.The relationship between salivary ALP,LDH level and the incidence rate of oropharyngeal carcinoma,clinicopathological features of oropharyngeal carcinoma were statistically compared.Results:The expression levels of salivary ALP and LDH in oropharyngeal carcinoma group were higher than those of benign group and control group(P0.001).The levels of salivary ALP and LDH in patients with low or moderate differentiation,TNM stage and cervical lymph node metastasis were higher than those of patients with high differentiation,TNM stage and no cervical lymph node metastasis cases(P0.001).Smoking,high-risk human papilloma virus infection,oral ulcer,high levels of salivary ALP and LDH were risk factors for the incidence of oropharyngeal cancer(P0.01).The area under the curve of salivary ALP and LDH in the diagnosis of oropharyngeal carcinoma was 0.918,which were greater than the individual diagnosis result of 0.649,0.769(z=5.626、3.787,P0.05).Conclusion:The levels of salivary ALP and LDH in patients with oropharyngeal carcinoma are significantly increased,which are related to the occurrence of oropharyngeal carcinoma and tumor behavior.Salivary ALP and 收稿日期：2022-09-13接受日期：2023-01-10作者简介：夏章晖，主治医师.E-mail：通信作者：付小红，主治医师.E-mail：临床研究口腔颌面外科杂志 2023 年 8 月 第 33 卷 第 4 期Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.33 No.4 August,2023 238 LDH level can be used as a marker for early diagnosis of oropharyngeal carcinoma.Keywordsalkaline phosphate;lactate dehydrogenase;oropharyngeal cancer;risk factors;diagnosis口咽癌是发生于软腭、舌根、腭扁桃体、会厌及咽壁等部位的恶性肿瘤，占全身恶性肿瘤的 1.3%，占头颈部恶性肿瘤的 4.2%，好发于 5070 岁的男性，口咽癌早期症状轻微，易被忽略，往往以咽部不适、异物感、口咽疼痛等就诊，若肿瘤持续进展向深部肌层和神经侵犯，可引起舌体麻木、伸舌困难、发音和吞咽障碍，以及呼吸道阻塞1。根治性手术治疗或手术联合放疗是口咽癌的常用治疗方法，但晚期病变患者即便接受手术、放化疗、免疫等综合治疗仍难以控制病情进展，预后较差2。早期诊断和干预是改善口咽癌患者预后的关键，唾液碱性磷酸 酶（ALP）主要用于骨骼疾病和以黄疸为特征的肝胆系统疾病的诊断和鉴别诊断。研究3-4发现，前列腺 癌、胃癌患者血清 ALP 水平会出现显著升高。乳酸脱氢酶（LDH）是一类烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nico-tinamide adenine dinucleotide，NAD）依赖性激酶，有乳酸脱氢酶 A（lactate dehydrogenase A，LDHA）、乳酸脱氢酶 B（lactate dehydrogenase B，LDHB）、乳酸脱氢酶 C（lactate dehydrogenase C，LDHC）3 种亚基，LDHA 可通过将丙酮酸转化为乳酸促进糖酵解过程5，导致免疫抑制和肿瘤微环境改变6，进而促使恶性肿瘤的发生。推测 ALP、LDH 可能与口咽癌有关，但是目前 ALP、LDH 在口咽癌的报道十分少见，其是否可作为口咽癌早期诊断的标志物尚不清楚。本研究拟检测唾液中 ALP、LDH 水平，分析其与口咽癌发病、临床病理特征的关系，以及诊断口咽癌的价值，以期为临床口咽癌诊治提供参考。1资料和方法1.1临床资料选取 2018 年 1 月至 2022 年 1 月我院收治的77 例口咽癌患者（口咽癌组），纳入标准：经术后病理证实为口咽癌；TNM 分期为期；签署知情同意书。排除标准：佝偻病、软骨病、骨肿瘤、恶性肿瘤骨转移；肝癌、肝硬化、肝炎、肝外胆道阻塞；甲亢、慢性肾炎、贫血；妊娠期女性。另随机选择同期 61 例良性口腔肿瘤患者（良性组）和 51 例门诊体检健康的志愿者（对照组），良性组接受普通白光内镜或影像学检查提示口咽部异常或肿物，并经手术或活检证实为良性肿瘤，其中乳头状瘤15例、纤维瘤16例、潴留囊肿9例、多形性腺瘤8例、血管瘤 13 例。对照组均经系统体检排除恶性肿瘤、肝脏和骨骼疾病、心肺脑肾等疾病。本研究获得我院伦理委员会批准（批准号：18015）。1.2唾液 ALP、LDH 检测所有受试者均接受唾液标本采集，采集前30 min 内禁止进食、饮水和吸烟，采集前用纯净水漱口，嘱患者向唾液采集器内轻轻吐入口腔分泌的唾液，避免咳嗽和咳痰，以及出现过多气泡，收集唾液至所需刻度线（5 mL）即可，将收集的唾液与保存液混匀，密封保存备用。4 下离心（相对离心力为 688g）5 min，收集上清液以-80 保存。采用全自动生化分析仪（罗氏公司，瑞士）检测唾液中ALP、LDH 水平。ALP 正常值：女性为 50130 U/L，男性为 45120 U/L；LDH 正常值为 100300 U/L。1.3临床资料收集收集患者口咽癌相关危险因素 年龄、性别、吸烟史、饮酒史、性伴侣数量、人乳头状瘤病毒（HPV）感染、HPV类型（高危、低危）、长期（3个月以上）戴假牙、口腔疾病（口腔溃疡、牙周炎、牙龈炎）和口咽癌临床病理特征资料（年龄、性别、肿瘤部位、病理类型、分化程度、TNM 分期、颈部淋巴结转移）。经 HPV-DNA检测，HPV16、18、33、52、58 等为高危，其他为低危。1.4统计学分析通过 SPSS 25.0 软件进行数据分析，用 Kolmog-orov-Smirnov 法检验计量资料，符合正态分布的以均数 标准差（xs）表示，采用单因素方差分析或独立样本t检验。计数资料以例（%）表示，采用 2检验。多因素 Logistic 回归分析行口咽癌的因素分析。受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析唾液 ALP、LDH 诊断口咽癌的价值。检验水准=0.05。2结果2.1基线资料比较口咽癌组吸烟、饮酒、性伴侣数量 3 个、HPV感染、高危 HPV、口腔溃疡患者比例高于良性组和对照组（P0.01）；良性组和对照组比较，差异口腔颌面外科杂志 2023 年 8 月 第 33 卷 第 4 期Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.33 No.4 August,2023 239 2.3口咽癌组不同病理特征唾液 ALP、LDH 水平 比较低中分化、TNM期、颈部淋巴结转移患者唾液 ALP、LDH 水平高于高分化、TNM期和无颈部淋巴结转移患者（P0.05）。详见表 3。2.4口咽癌发病的 Logistic 回归分析以口咽癌患者和口咽良性肿瘤患者为样本，以吸烟史（赋值：0=否，1=是）、饮酒史（赋值：0=否，1=是）、性伴侣数量（赋值：0=3 个，1=3 个）、HPV 感染（赋值：0=否，1=是）、高危 HPV 感染（赋值：0=否，1=是）、口腔溃疡（赋值：0=否，1=是）、唾液 ALP 水平、唾液LDH 水平为自变量，口咽癌为因变量（赋值：0=否，1=是），向后逐步法排除无关变量，结果显示，吸烟、高危HPV 感染、口腔溃疡、唾液高水平 ALP 和 LDH 是口咽癌发病的危险因素（P0.01），见表 4。2.5唾液 ALP、LDH 诊断早期口咽癌的价值分析唾液 ALP、LDH 诊断早期口咽癌的 ROC 曲线下面积为 0.649、0.769，联合唾液 ALP、LDH 诊断早期口咽癌的曲线下面积为 0.918，提示联合诊断口咽癌曲线下面积大于单独诊断（z=5.626、3.787，P0.05），见表 5 和图 1。3讨论口咽癌是头颈部常见的恶性肿瘤，其发生与年龄、性别、终生性伴侣数量、吸烟、饮酒及 HPV 感染有关，其患病率随着终生性伴侣的数量和每天吸烟数量的增加而增高7-8。近年来，HPV 感染相关口咽癌发病率不断增加，尤其是高危 HPV 感染，HPV 感染分别占美国和英国所患口咽癌的 71.0%和 51.8%，其中 85%96%由高危 HPV 16 感染引起9。尽管目前抗肿瘤治疗取得了较大的进展，但患者生存率依然不容乐观，5 年生存率并没有显著改善，因此，有必要探讨口咽癌早期生物学标志物。ALP 是一种源自骨骼、肝脏、肾脏或胎盘的糖蛋白，其广泛分布于人体肝脏、骨骼、肠道、肾脏、胎盘等组织，能催化核酸分子脱掉 5 磷酸基团，使 DNA或 RNA 片段的 5-P 末端转换成 5-OH 末端，主要功能是去除磷酸基团，超过 80%的 ALP 主要来自肝脏和骨骼，血清 ALP 升高是炎症、创伤或代谢疾病导致肝脏或骨骼疾病的标志。研究10显示，ALP 是可表 13 组患者基线资料比较 n(%),（xs）Table 1Differences in baseline data n(%),（xs）项目口咽癌组(n=77)良性组(n=63)对照组(n=51)F/t/2值P 值年龄/岁62.356.0961.775.79 61.426.03 0.397 0.673性别 男57(74.03)39(61.90)29(56.86)4.517 0.104女20(25.97)24(38.10)22(43.14)吸烟史 是55(71.43)，26(41.27)15(29.41)24.706 0.001否22(28.57)37(58.73)36(70.59)饮酒史 是42(54.55)，19(30.16)12(23.53)15.086 0.001否35(45.45)44(69.84)39(76.47)性伴侣 数量/个 340(51.95)，19(30.16)11(21.57)13.901 0.001337(48.05)44(69.84)40(78.43)HPV 感染 是61(79.22)，16(25.40)9(17.65)61.625 0.001否16(20.78)47(74.60)42(82.35)HPV 类型 高危52(85.25)，3(18.75)042.146 0.001低危9(14.75)13(81.25)9(100)长期戴假牙 是6(7.79)2(3.17)0 4.883 0.087否71(92.21)61(96.83)51(100)口腔溃疡 是23(29.87)，6(9.52)2(3.92)18.304 0.001否54(70.13)57(90.48)49(96.08)牙周炎 是7(9.09)4(6.35)0 4.732 0.094否70(90.91)59(93.65)51(100)牙龈炎 是8(10.39)6(9.52)1(1.96)3.374 0.185否69(89.61)57(90.48)50(98.04)表示 P0.01，与对照组比较；表示 P0.01，与良性组比较。表 23 组患者唾液 ALP、LDH 水平的比较（xs，U/L)Table 2 Comparison of salivary ALP and LDH levels between three groups（xs，U/L）组别例数ALPLDH口咽癌组77152.3543.09，408.4653.97，良性组6183.0220.11173.2525.09对照组5180.3219.55169.4523.85F 值 116.107839.590P 值 0.0010.001表示 P0.001，与对照组比较；表示 P0.05）；3 组年龄、性别、长期戴假牙、牙周炎、牙龈炎患者比例差异无统计学意义（P0.05）。详见表 1。2.2唾液 ALP、LDH 水平比较口咽癌组唾液 ALP、LDH 水平高于良性组和对照组（P0.05）。详见表 2。口腔颌面外科杂志 2023 年 8 月 第 33 卷 第 4 期Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.33 No.4 August,2023 240 图 1唾液 ALP、LDH 诊断早期口咽癌的 ROC 图Figure 1 ROC diagram of salivary ALP and LDH in the diagnosis of early oropharyngeal carcinoma表 3口咽癌组不同病理特征唾液 ALP、LDH 水平比较(xs,U/L)Table 3Differences in salivary ALP and LDH levels in oropharyngeal carcinoma group with different pathological characteristics(xs,U/L)病理特征例数ALP/UL-1F/t 值P 值LDH/UL-1F/t 值P 值年龄/岁 6048152.9141.080.1510.881409.3251.090.1870.8526029151.4243.71407.0452.84性别 男52153.4241.550.3200.750409.0250.410.1390.890女25150.1243.91407.3051.72肿瘤部位 扁桃体31152.4241.320.0120.902408.4250.350.2530.873舌根29152.5442.03408.1150.47软腭10152.0341.86408.3549.35其他7151.7142.03410.2448.29病理类型 鳞癌61153.0142.030.2680.790408.6551.330.0630.950腺癌16149.8343.27407.7453.09肿瘤直径/cm 2 51153.2641.020.2670.789409.5149.350.2570.7982 26150.5742.97406.4052.13分化程度 低中分化57165.4213.8514.6530.001426.3519.4216.2730.001高分化20115.1015.02357.4713.09TNM 分期 期28142.6011.3510.7450.001395.5723.918.0010.001期49169.4210.05431.0215.00颈部淋巴结转移 是18171.2212.476.3430.001435.0213.7496.6350.001否59146.5918.23400.3615.09HPV 感染 是61153.2640.020.370.708410.6553.950.6920.491否16148.8846.59400.1155.13表示 P0.001，与相应的对照组比较。表 4口咽癌发病的 Logistic 回归分析Table 4 Logistic regression analysis of oropharyngeal carcinoma incidence因素SEWald 2OR(95%CI)P 值常数项7.0212.9565.6410.003吸烟0.8560.24112.6162.354(1.4683.775)0.001高危HPV感染0.9030.22915.5492.467(1 5753.865)0.001口腔溃疡0.5320.1967.3671.702(1.1592.500)0.001ALP0.4980.13912.8361.645(1.2532.161)0.001LDH0.5070.14212.7481.660(1.2572.193)0.001表 5唾液 ALP、LDH 诊断早期口咽癌的效能Table 5 Efficacy of salivary ALP and LDH in the diagnosis of early oropharyngeal carcinoma因素 曲线下面积(95%CI)临界值/UL-1灵敏度 特异度 约登指数ALP0.649(0.5630.727)123.6563.6374.600.3833LDH0.769(0.6900.836)308.4268.8377.780.4661联合0.918(0.8600.958)92.2192.060.8427靠的骨转换生物标志物，可预测骨矿化状态，高水平ALP会增加成骨细胞活性，并与骨质减少有关。慢性肝病患者血清 ALP 水平降低，低水平 ALP 与慢性肝病患者血清转氨酶和胆红素水平降低有关11。而在心血管疾病中，高水平 ALP 与动脉硬度增加和 10 年 心血管疾病风险增加有关12。ALP 与恶性肿瘤发病机制、进展和预后不良也存在密切关系，Wu 等13 指出胃癌患者血清 ALP 水平升高，且与肿瘤直径、口腔颌面外科杂志 2023 年 8 月 第 33 卷 第 4 期Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.33 No.4 August,2023 241 TNM 分期有关，高水平 ALP 患者无病生存期较低水平 ALP 明显更短，ALP 是根治性胃切除术后低无病生存率的独立危险因素。前列腺癌骨转移患者血清 ALP 水平高于非骨转移患者，ALP 诊断前列腺癌骨转移的灵敏度为 57.14%，特异度为 64.80%14。胰 腺导管腺癌血清 ALP 水平升高，ALP 水平增高与总生存率低下有关15。本研究结果显示，口咽癌患者唾液中 ALP 水平高于良性组和对照组，ALP 与口咽癌 TNM 分期、分化程度、颈部淋巴结转移有关，ALP是口咽癌的危险因素，表明唾液中高 ALP 水平可能是口咽癌发生、恶性增殖、侵袭和转移的标志物。既往研究16显示，淋巴结受累食管癌患者 ALP 水平高于淋巴结阴性患者，ALP 水平升高提示淋巴结受累。ROC 分析结果显示，ALP 诊断口咽癌的曲线下面积达 0.649，灵敏度达 63.63%，特异度达 74.60%，表明ALP 可能能作为早期诊断口咽癌的标志物。乳酸是糖酵解的产物，也是癌症发展、维持和转移的关键调节剂，乳酸介导癌细胞对代谢的影响，为肿瘤细胞代谢提供能量来源，并穿梭到邻近癌细胞、细胞基质和血管内皮细胞中诱导代谢重编程，还可促进肿瘤炎症，刺激肿瘤血管生成，参与癌症发生和进展过程17。LDH 位于细胞质、线粒体、细胞核内和细胞核外，在细胞核内作为单链 DNA 结合蛋白参与 DNA 复制和转录，在细胞核外主要发挥糖酵解作用，为癌症发生提供乳酸和充足的能量。LDH 还可通过保护肿瘤免受活性氧损伤间接促进肿瘤存活，并抑制凋亡基因 Bcl-2 相关 X 蛋白表达，抑制肿瘤细胞凋亡；其次，LDH 还可调节基质金属蛋白酶-2、血管内皮生长因子等转移相关蛋白表达，促使肿瘤的迁移和侵袭5，18。本研究发现，LDH 与口咽癌发生、高 TNM 分期、颈部淋巴结转移有关，回归分析提示高 LDH 是口咽癌的危险因素，LDH 诊断早期口咽癌的曲线下面积为 0.769，表明LDH 在口咽癌中可能发挥致癌作用，并可作为口咽部肿瘤良性鉴别的指标。LDH 参与口咽癌的机制尚不清楚，推测可能为 LDH 在缺氧条件下催化丙酮酸转化为乳酸，LDH 水平增高反映肿瘤细胞缺氧程度，由于癌细胞快速增殖、高代谢和血管生成，缺氧是局部晚期实体瘤的特征，因此高水平 LDH 间接反映缺氧肿瘤细胞的增殖和侵袭特性，可作为口咽癌的标志物。ROC 分析结果显示，唾液 ALP、LDH 诊断早期口咽癌的曲线下面积为 0.649、0.769，联合唾液 ALP、LDH 诊断早期口咽癌的曲线下面积为 0.918，表明联合唾液 ALP 和 LDH 有助于识别早期口咽癌，对临床早期诊断有着重要的意义。分析原因为联合 ALP和 LDH 可更好地反映口咽部病灶细胞恶变程度、增殖和侵袭性，可为临床诊断提供更多的信息。综上所述，口咽癌患者唾液中 ALP 和 LDH 水平明显增高，高水平 ALP 和 LDH 与口咽癌发生、低中分化、TNM 分期、颈部淋巴结转移有关。联合 ALP 和LDH 诊断口咽癌的效能大于单独指标诊断，可为口咽癌早期诊断和临床干预提供更可靠的信息。参考文献：1 Miccich F,Chiloiro G,Longo S,et al.Development of a prognostic model of overall survival in oropharyngeal cancer from real-world data:PRO.M.E.THE.OJ.Acta Otorhinolaryngol Ital,2022,42(3):205-214.2 冯恩梓,张睿,杨洁.口咽癌治疗研究进展 J.国际耳鼻咽喉头颈外科杂志,2021,45(1):52-55.3 Heinrich D,Bruland O,Guise TA,et al.Alkaline phosphatase in metastatic castration-resistant prostate cancer:Reassess-ment of an older biomarkerJ.Future Oncol,2018,14(24):2543-2556.4 Li Y,Wang JS,Guo Y,et al.Use of the alkaline phosphatase to prealbumin ratio as an independent predictive factor for the prognosis of gastric cancerJ.World J Gastroenterol,2020,26(44):6963-6978.5 Feng YB,Xiong YL,Qiao TY,et al.Lactate dehydrogenase A:A key player in carcinogenesis and potential target in cancer therapyJ.Cancer Med,2018,7(12):6124-6136.6 Ding J,Karp JE,Emadi A.Elevated lactate dehydrogenase(LDH)can be a marker of immune suppression in cancer:Interplay between hematologic and solid neoplastic 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