MDR时代院内感染的诊疗思路.ppt

回本溯源，从容应对回本溯源，从容应对:MDR时代院内感染的诊疗思路时代院内感染的诊疗思路KPCKPC流行现状流行现状主要内容1 12 2多重耐药多重耐药(MDR)现状及治疗策略现状及治疗策略MDR、PDR感染的治疗与控制感染的治疗与控制产产ESBL肠杆菌感染肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染感染PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定义lMDR（multidrugresistance，多重耐药）对8类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lXDR（extensivedrugresistance，广泛耐药）对8类抗菌药物中6类或6类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lPDR（pandrugresistance，全耐药）对所有代表性抗菌药物均不敏感李春辉，吴安华李春辉，吴安华.医疗机构耐药菌医疗机构耐药菌MDR、XDR、PDR的国际标准化定义专家建议（草案）的国际标准化定义专家建议（草案）.中国感染控制杂志中国感染控制杂志,2011,10（3）：）：238-240.以铜绿假单胞菌为例8类抗PA抗菌药物类别及代表性药物l氨基糖苷类（庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；l抗假单胞菌属碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南，多利培南）；l抗假单胞菌属头孢菌素类（头孢他啶，头孢吡肟）；l抗假单胞菌属氟喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星）；l抗假单胞菌青霉素+酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦）；l单环内酰胺类（氨曲南）；l膦酸类（磷霉素）；l多粘菌素类（粘菌素，多粘菌素B）PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定义lMDR（multidrugresistance，多重耐药）对8类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lXDR（extensivedrugresistance，广泛耐药）对10类抗菌药物中8类或8类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lPDR（pandrugresistance，全耐药）对所有代表性抗菌药物均不敏感李春辉，吴安华李春辉，吴安华.医疗机构耐药菌医疗机构耐药菌MDR、XDR、PDR的国际标准化定义专家建议（草案）的国际标准化定义专家建议（草案）.中国感染控制杂志中国感染控制杂志,2011,10（3）：）：238-240.以鲍曼不动杆菌为例10类抗PA抗菌药物类别及代表性药物l氨基糖苷类（庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；l抗假单胞菌属碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南，多利培南）；l抗假单胞菌属头孢菌素类（头孢他啶，头孢吡肟）；l抗假单胞菌属氟喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星）；l抗假单胞菌青霉素类+酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦）；l单环内酰胺类（氨曲南）；l膦酸类（磷霉素）；l多粘菌素类（粘菌素，多粘菌素B）l四环素类（多西环素，替加环素）l舒巴坦PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定义lMDR（multidrugresistance，多重耐药）对3类抗菌药物耐药lXDR（extensivedrugresistance，广泛耐药）对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗菌药物耐药lPDR（pandrugresistance，全耐药）对所有抗生素耐药FalagasMEetal.ClinInfectDis2008;41:848-54.主要指革兰阴性菌4Magiorakos AP,et al.Clin Microbiol Infect.2012 Mar;18(3)268-81.欧洲疾病预防控制中心欧洲疾病预防控制中心（ECDCECDC）和美国疾病控制与预防中心）和美国疾病控制与预防中心（CDCCDC）对对耐药菌的定义：耐药菌的定义：（耐耐药是获得性耐药，不包括药是获得性耐药，不包括天然耐药）天然耐药）多重耐药多重耐药 multi-drug resistance（MDR）对在抗菌谱范围内的三类或三类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）在推荐进行药敏对在抗菌谱范围内的三类或三类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）在推荐进行药敏测定的每类抗菌药中，至少测定的每类抗菌药中，至少 1 1种不敏感，即认为此类抗菌药耐药种不敏感，即认为此类抗菌药耐药 广泛耐药广泛耐药 extremely-drug resistance（XDR）除除1212类抗菌药（主要指多粘菌素和替加环素）外，几乎对类抗菌药（主要指多粘菌素和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药类别耐药的确定同所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药类别耐药的确定同 MDRMDR）全耐药全耐药 pan-drug resistance（PDR）对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感MDRXDRPDRXDR定义定义临床面临问题临床面临问题1、革兰阴性菌占临床分离的近、革兰阴性菌占临床分离的近3/4-“阴盛阳衰阴盛阳衰”8革兰阴性菌革兰阴性菌73（61709/84572）革兰阳性菌革兰阳性菌27（22863/84572）胡付品胡付品,中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志 2014;14(5):369-378 CHINET 2013临床分离菌中革兰阴性杆菌所占比例（%）我国院内感染的主要耐药菌：产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属G-菌是菌是导致院内感染的主要致病菌，占致院内感染的主要致病菌，占71.9%（2012）73.0%（2013）我国耐我国耐药形式形式严峻，耐峻，耐药G-菌菌检出率高出率高胡付品等胡付品等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-329胡付品等胡付品等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2014;14(5):369-378产产ESBL大肠埃希大肠埃希菌菌产产ESBL肺肺炎克雷伯菌炎克雷伯菌属属不动杆菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌*检出率检出率(%)*在在G-菌中的检出率菌中的检出率革兰阴性杆菌中的四大金刚54.031.813.3816.3910中国碳青霉烯类耐药克雷伯菌属（CRE）显著上升趋势CHINET Data临床面临问题临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重、革兰阴性菌耐药性严重11不动杆菌属对多数抗菌药的耐药率不动杆菌属对多数抗菌药的耐药率50%CHINET 2009-2012临床面临问题临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重、革兰阴性菌耐药性严重MDR菌感染显著增加患者死亡风险1.SchwaberMJ,etal.JAntimicrobChemother.2007;60(5):913-20.2.A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123130.产ESBLs-肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.8595%CI:1.39-2.47,P0.001)死亡风险因素死亡风险因素(RR)一项对纳入一项对纳入16项相关的研究，对产项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌感染肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析响的荟萃分析患者相关的存活概率患者相关的存活概率随访时间随访时间(天天)一项前瞻性、观察队列研究，对一项前瞻性、观察队列研究，对2007年年8月至月至2011年年12月，月，对纳入对纳入758例因肺炎病情严重后入住例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究菌感染风险抗菌临床治疗结果研究MDR细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.7695%CI:1.162.65,P=0.01)MDR耐药菌感染危害严重MDR菌感染（菌感染（%）1.TsengCCetal.AmJInfectControl.2012;40(7):648-522.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240248MDR菌感染增加菌感染增加VAP患者死亡率患者死亡率 1产ESBL肠杆菌感染患者住院杆菌感染患者住院时间更更长2非产非产ESBL肠杆菌肠杆菌感染患者感染患者P0.05住院时间（天）住院时间（天）一项来自一项来自J Microbiol Immunol Infect 的对照性研究，评估致病菌的对照性研究，评估致病菌感染对住院时间的影响。感染对住院时间的影响。一项回顾性研究，评估临床严重指数、感染一项回顾性研究，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性抗菌治疗对致病菌及初始经验性抗菌治疗对VAP患者死患者死亡率的影响亡率的影响P=0.00949/9252/71n=19 n=385 起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率患者患者21天死亡率天死亡率P14天天)、入住、入住ICU、既往接受抗菌治疗、插管、机械通气、既往接受抗菌治疗、插管、机械通气考虑可能存在考虑可能存在MDR感染风险感染风险首先考虑产首先考虑产ESBL菌菌株感染株感染既往接受头孢菌素既往接受头孢菌素治疗治疗既往接受头孢菌素治疗增加产既往接受头孢菌素治疗增加产ESBL菌株感染风险，且国内产菌株感染风险，且国内产ESBL菌株感染高发菌株感染高发既往接受化疗、皮质激素治疗、既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞缺乏等粒细胞缺乏等鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌定植定植考虑铜绿假单考虑铜绿假单胞菌感染胞菌感染根据患者临床表现根据患者临床表现/体征评估体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见杆菌定植较为多见关注关注MDR风险，从容应对多重耐药风险，从容应对多重耐药MDR感染治疗原则：感染治疗原则：针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选择有协同作用的药物联针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选择有协同作用的药物联合治疗合治疗中国医学中国医学论坛报.2012年年10月月11日日.A12-A13XDR肠杆菌科细菌感染的临床特征XDR肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在的传播，另有部分携带菌可造成临床感染。肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在的传播，另有部分携带菌可造成临床感染。XDRXDR感染诊治与防控专家共识感染诊治与防控专家共识.2014.2014.XDR肠杆菌科细菌感染肠杆菌科细菌感染临床特征临床特征常见菌种常见菌种肺炎克雷伯菌最常见，其次为大肠埃希菌等肺炎克雷伯菌最常见，其次为大肠埃希菌等常见感染类型常见感染类型肺部感染、尿路感染、血流感染及皮肤软组织感染等肺部感染、尿路感染、血流感染及皮肤软组织感染等感染危险因素感染危险因素病人原发病情危重、以往抗菌药的使用、入住病人原发病情危重、以往抗菌药的使用、入住ICU、实质脏、实质脏器或血液移植、外科手术及导管、引流管留置等。器或血液移植、外科手术及导管、引流管留置等。XDR肠肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在院内的传播，有部分携带菌可造成临床感染菌在院内的传播，有部分携带菌可造成临床感染XDR不动杆菌感染的临床特征XDR不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在ICU病房有机械通病房有机械通气的患者气的患者p国内近期的一项国内近期的一项HAP流调显示，不动杆菌属为流调显示，不动杆菌属为HAP的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为76.8%。刘又宁刘又宁,等等.中华结核与呼吸杂志中华结核与呼吸杂志2012;35(10):739-746.感染类型感染类型临床特征临床特征鲍曼不动杆菌血流感鲍曼不动杆菌血流感染染鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺及腹腔感染，以及留置导鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺及腹腔感染，以及留置导管感染等。血培养鲍曼不动杆菌生长时应及时寻找原发感染管感染等。血培养鲍曼不动杆菌生长时应及时寻找原发感染灶及可能的迁徙病灶灶及可能的迁徙病灶鲍曼不动杆菌皮肤软鲍曼不动杆菌皮肤软组织感染组织感染多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者，外伤并多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者，外伤并有水接触史者多见有水接触史者多见鲍曼不动杆菌中枢神鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染经系统感染除来源于手术等侵入性操作，有研究提示呼吸道，尤其是呼除来源于手术等侵入性操作，有研究提示呼吸道，尤其是呼吸机亦是重要传播途径吸机亦是重要传播途径XDR鲍曼不动杆菌感染的危险因素鲍曼不动杆菌感染的危险因素全身麻醉、入住全身麻醉、入住ICU及及前期多种抗菌药物的使用前期多种抗菌药物的使用XDRXDR感染诊治与防控专家共识感染诊治与防控专家共识.2014.2014.XDR铜绿假单胞菌感染的临床特征XDR铜绿假单胞菌感铜绿假单胞菌感染染临床特征临床特征常见感染类型常见感染类型肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染及尿肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染及尿路感染等路感染等感染危险因素感染危险因素COPD、感染前住院时间长、机械通气、病情危重、感染前住院时间长、机械通气、病情危重（APACHEII评分评分16分）、不合理的单药抗菌药物使分）、不合理的单药抗菌药物使用等用等有研究指示氟喹诺酮类药物的使用是产生有研究指示氟喹诺酮类药物的使用是产生XDR铜绿假单铜绿假单胞菌感染的独立危险因素胞菌感染的独立危险因素1.XDR1.XDR感染诊治与防控专家共识感染诊治与防控专家共识.2014.2.2014.2.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识主要内容1 12 2多重耐药多重耐药(MDR)现状及治疗策略现状及治疗策略MDR、PDR感染的治疗与控制感染的治疗与控制产产ESBL肠杆菌感染肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染感染2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗折点的抗菌药，大剂量联合治疗治疗治疗原则原则3.联合用药，联合用药，XDR-GNB感染感染常需联合使用抗菌药常需联合使用抗菌药4.根据根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5.肝肾功能异常者、老年人，抗肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整菌药物的剂量应作适当调整6.尽可能消除感染的危险因尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病素，积极处理原发疾病XDR-GNB感染的抗菌治疗原则1.临床标本中分离到临床标本中分离到XDR-GNB，特别是，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植首先要区分是感染还是定植首先要区分是感染还是定植应根据耐药菌的应根据耐药菌的MICMIC值值选择抗菌药物选择抗菌药物早期联合治疗早期联合治疗应用应用PK/PDPK/PD指导合理用药指导合理用药充分的剂量和疗程充分的剂量和疗程引流支持对症引流支持对症为使抗菌使抗菌药物物联合合时在体内达到在体内达到满意的意的协同作用，用于治同作用，用于治疗的的药物最好具物最好具备下列条件：下列条件：1234联合合应用的两者中至少一种用的两者中至少一种对病原微生物具病原微生物具较好的抗菌活性好的抗菌活性高度耐高度耐药的抗菌的抗菌药物物不不应该用于用于联合合病原菌病原菌对两者无交叉耐两者无交叉耐药性，体外性，体外试验呈呈协同或累加作用同或累加作用两者具相似的两者具相似的药代代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内于两者在体内发挥协同作用同作用汪复等汪复等.实用抗感染治用抗感染治疗学学.人民人民卫生出版社生出版社.2005年第一版：年第一版：111-114联合用药时抗菌药物应具备的条件联合用药时抗菌药物应具备的条件产ESBL细菌感染专家共识推荐首选碳青霉烯治疗1.中华实验和临床感染病杂志中华实验和临床感染病杂志(电子版电子版)2010年年5月月第第4卷卷第第2期期2.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332010年在年在Drugs发表的一篇关于产发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：肠杆菌感染治疗综述指出：院院内产内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物碳青霉烯为首选药物类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星敏感率敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度年度Mohnarin耐耐药监测：血：血标本来源本来源碳青霉碳青霉烯类敏感率敏感率99%，头孢哌酮/舒巴坦敏感率舒巴坦敏感率60%碳青霉烯对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高碳青霉烯类对产ESBL菌始终保持强大抗菌活性SMART研究显示：产ESBL大肠埃希菌对亚胺培南和厄他培南的敏感率最高亚胺培南胺培南厄他培南厄他培南阿米卡星阿米卡星头孢西丁西丁头孢他他啶环丙沙星丙沙星头孢吡吡肟头孢曲松曲松敏感率敏感率(%)(年年)一一项全球性大型耐全球性大型耐药监测，入，入选2002-2010年的年的30840株来自腹腔内感染大株来自腹腔内感染大肠埃希氏菌的埃希氏菌的临床分离株，床分离株，监测厄厄他培南他培南对大大肠埃希菌的体外抗菌活性埃希菌的体外抗菌活性HawserSPetal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(3):224-8哌拉西林拉西林/他他唑巴坦巴坦碳青霉烯类显著降低患者病死率采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%1病死率病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332.PatersonDLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31-7.使用碳青霉使用碳青霉烯类治治疗的的产ESBL肺炎肺炎克雷伯菌菌血症患者病死率最低，克雷伯菌菌血症患者病死率最低，仅为3.7%病死率病死率4/11碳青霉碳青霉烯类单烯类单药治疗药治疗1/27喹诺酮单喹诺酮单药治疗药治疗(环环丙沙星丙沙星)-内内酰胺胺酶抑制抑制剂复合制复合制剂2/4头孢菌素头孢菌素单药治疗单药治疗2/5未使用适未使用适当抗菌药当抗菌药物治疗物治疗7/11主要内容1 12 2多重耐药多重耐药(MDR)现状及治疗策略现状及治疗策略MDR、PDR感染的治疗感染的治疗产产ESBL肠杆菌感染肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染感染2012年中国CHINET非发酵菌对大多数常见药物的敏感率为52%临床分离的非发酵菌（包括假单胞菌和不临床分离的非发酵菌（包括假单胞菌和不动杆菌属）对受试药物的敏感率为动杆菌属）对受试药物的敏感率为52-68%敏感率敏感率(%)舒巴坦舒巴坦他唑巴坦他唑巴坦汪复等汪复等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.针对MDR鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或产KPC细菌的感染-内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类（碳青霉烯类）（碳青霉烯类）（碳青霉烯类）（碳青霉烯类）+氨基糖苷类氨基糖苷类喹诺酮类喹诺酮类粘菌素类粘菌素类四环素类四环素类利福平利福平-内酰胺类内酰胺类碳青霉烯类联合不同药物对铜绿和不动的体外试验均有不同程度的协同效应联合抗生素联合抗生素联合抗生素联合抗生素铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌阿米卡星阿米卡星协同作用协同作用(46%)FICindex部分协同部分协同timekilling妥布霉素妥布霉素协同作用协同作用(57%)FICindex协同作用协同作用timekilling奈替米星奈替米星累加作用累加作用Etest环丙沙星环丙沙星累加作用累加作用timekilling累加作用累加作用FICindex左氧氟沙星左氧氟沙星rapidlyeradicated协同作用协同作用(50%)timekillingFICindex累加作用累加作用timekilling&FIC莫西沙星莫西沙星累加做好用累加做好用(100%)Etest粘菌素粘菌素协同作用协同作用(100%)improvesurvivalrateFIC&timekillinglungbacterialloads替加环素替加环素协同作用协同作用timekilling&FIC多西环素多西环素累加作用累加作用(most)Etest利福平利福平累加作用累加作用(most)增加血增加血/痰中细菌清除痰中细菌清除FIC&timekillingbacteriumclearance头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦协同作用协同作用FICindex氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦协同作用协同作用timekilling&FICKiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:2432462012年中国CHINET不动杆菌属对大多数抗菌药物的敏感率50%敏感率敏感率(%)舒巴坦舒巴坦 他唑巴坦他唑巴坦除多粘菌素除多粘菌素B和阿米卡星外，不动杆菌属细和阿米卡星外，不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为37-45%汪复等汪复等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.以碳青霉烯类为基础的联合治疗对MDR鲍曼不动的抗菌活性最佳碳青霉烯类加多粘菌素抗菌活性最优亚胺培南亚胺培南+多粘菌素多粘菌素美罗培南美罗培南+舒巴坦舒巴坦美罗培南美罗培南+多粘菌素多粘菌素舒巴坦舒巴坦+多粘菌素多粘菌素30/3021/3022/3016/30JMedAssoThai2010;93(2):161-71LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.亚胺培南和舒巴坦联合亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性体外协同作用研究体外协同作用研究,4 例患者例患者FIC=部分抑菌浓度指数部分抑菌浓度指数.a 琼脂稀释法琼脂稀释法 b 舒巴坦为固定浓度舒巴坦为固定浓度 8g/mL舒巴坦舒巴坦亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦 b亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)棋盘法设计棋盘法设计(FIC)碳青霉烯类与舒巴坦制剂联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用亚胺培南与舒巴坦胺培南与舒巴坦联合合显著降低著降低MDR鲍曼不曼不动杆菌感染死亡率杆菌感染死亡率含碳青霉含碳青霉烯类含氨含氨苄西林西林/舒巴坦舒巴坦碳青霉碳青霉烯类+氨氨苄西林西林/舒巴坦舒巴坦是是(n=12)是是(n=5)是是(n=26)否否(n=29)否否(n=24)否否(n=17)死亡率死亡率(%)KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243246MDR或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：无论何种方案，碳青霉烯类皆是必不可少的药物治疗方案治疗方案首选首选治疗治疗碳青霉烯类碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南亚胺培南、美罗培南)+舒巴坦舒巴坦【给药剂量根据给药剂量根据MICMIC值调整值调整】可选可选治疗治疗多粘菌素多粘菌素(2MU q8h iv)+(2MU q8h iv)+利福平利福平(10mg/kg q12h iv)(10mg/kg q12h iv)替加环素替加环素+碳青霉烯类碳青霉烯类/多粘菌素多粘菌素替加环素替加环素+碳青霉烯类碳青霉烯类+阿米卡星阿米卡星碳青霉烯类药物延长给药时碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对间能增强对MDR鲍曼不动杆鲍曼不动杆菌的抗菌活性菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用较好的协同作用JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-21482012年中国CHINET铜绿假单胞菌大多数抗菌药物的敏感率80%除多粘菌素除多粘菌素B和阿米卡星外，铜绿假单胞菌和阿米卡星外，铜绿假单胞菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为对大多数受试抗菌药物的敏感率为60-75%敏感率敏感率(%)他唑巴坦他唑巴坦舒巴坦舒巴坦汪复等汪复等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.碳青霉烯联合氨基糖苷类对铜绿假单胞菌具有协同作用亚胺培南与阿米卡星胺培南与阿米卡星联合合50%的菌株的菌株出出现协同或部分同或部分协同作用同作用亚胺培南与异帕米星胺培南与异帕米星联合合50%的菌株的菌株出出现协同或部分同或部分协同作用同作用对24株耐株耐药铜绿假假单胞菌胞菌(对受受试药物均耐物均耐药)的体外研究，的体外研究，评估不同估不同联合方案的部分抑菌合方案的部分抑菌浓度指数之和度指数之和(FICIs)，FICIs=联合合时甲甲药的的MIC/甲甲药的的MIC+联合合时乙乙药的的MIC/乙乙药的的MICFICIs0.5协同作用；同作用；0.5FICIs1.0部分部分协同作用；同作用；1.0FICIs4.0无关作用；无关作用；4.070%有效率有效率(%)对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MICETI0.5 差；0.5 ETI1 一般；1 ETI8 好；ETI 8 非常好。有效率为好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:3742+磷霉素磷霉素碳青霉烯类联合治疗KPC感染可增加杀菌活性碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南及厄他培南）与阿米卡星联合治疗KPC感染，杀菌活性较单药治疗强Log菌落数菌落数CFU/mLC16菌株菌株时间时间(h)Log菌落数菌落数CFU/mLC17菌株菌株时间时间(h)C38菌株菌株Log菌落数菌落数CFU/mL时间时间(h)C50菌株菌株Log菌落数菌落数CFU/mL时间时间(h)GC:细菌生长对照组细菌生长对照组;AMK:阿米卡星阿米卡星;ETP:厄他培南厄他培南;IPM:亚胺培南亚胺培南;MEM:美罗培南；采用时间美罗培南；采用时间-抑菌曲线方法评估阿米抑菌曲线方法评估阿米卡星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对卡星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对4中非重复的中非重复的KPC菌株，比较联合和单药的杀菌活性菌株，比较联合和单药的杀菌活性LeJ,etal.JClinMedRes.2011May19;3(3):106-10.含碳青霉烯类抗生素的联合方案治疗KPC感染显著降低死亡率在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案6/3122/72死亡率死亡率%DaikosGL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2014Apr;58(4):2322-8.含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.2012;25(4):682-707治治疗失失败率率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2种有效种有效药物，其中之一物，其中之一为碳青霉碳青霉烯类B：氨基糖苷：氨基糖苷类单药C：碳青霉：碳青霉烯类单药D：2种有效种有效药物，不含碳青霉物，不含碳青霉烯类E：替加：替加环素素单药F：黏菌素：黏菌素单药G：治：治疗不当不当A组优于于D、E、F和和G组（A组相相对于于D、E、F和和G组的的P值非非别为0.0.2、0.03、0.0001和和0.0001）。）。产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的肺炎克雷伯菌感染患者的结局局按治疗方案组分类一一项系系统回回顾，纳入入34项研究的研究的298例患者例患者进行分析。主要目的是了解不同治行分析。主要目的是了解不同治疗方案方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的肺炎克雷伯菌感染的临床床疗效效5/14双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长体外恒化器条件下KPC354菌株在24h内细菌密度变化(多利培南MIC，4mg/mL)对照组对照组厄他培南单药厄他培南单药多利培南单药多利培南单药多利培南联合多利培南联合厄他培南厄他培南时间时间(h)给药方案给药方案D2gq8hD2gq8h+E1gq24hD2gq8h+E2gq24hD：多利培南；：多利培南；E：厄他培南：厄他培南24小时内小时内LogCFU/mL变化变化多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较P0.008P0.006Bulik CC,et al.Antimicrob Agents Chemother.2011;55(6):3002-4.以碳青霉烯类为基础的经验性治疗可解决临床常见的耐药菌感染问题碳青霉碳青霉烯类烯类肠杆菌科肠杆菌科(耐药耐药:ESBL,AmpC,MDR)鲍曼不动鲍曼不动杆菌杆菌铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌厌氧菌或厌氧菌或其它细菌其它细菌CRABCRPA舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦CefoperazoneCefoperazone-orampicillin-orampicillin-)多黏菌素多黏菌素多黏菌素多黏菌素磷霉素磷霉素磷霉素磷霉素环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星ExtendedcoverageSynergyresistance阿米卡星阿米卡星阿米卡星阿米卡星替加环素替加环素替加环素替加环素利福平利福平利福平利福平+KPCXDR肠杆菌科细菌感染的治疗方案推荐XDRXDR感染诊治与防控专家共识感染诊治与防控专家共识.2014.2014.两药联合两药联合三药联合三药联合替加环素替加环素为基础的联合：替加环素+氨基糖苷类 替加环素+碳青霉烯类 替加环素+磷霉素 替加环素+多粘菌素多粘菌素多粘菌素为基础的联合：多粘菌素+碳青霉烯类 多粘菌素+替加环素 多粘菌素+磷霉素其他联合其他联合：磷霉素+氨基糖苷类（头孢他啶或头孢吡肟）+阿莫西林克拉维酸 氨曲南+氨基糖苷类替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐两药联合两药联合三药联合三药联合舒巴坦或其合剂为基础的联合舒巴坦或其合剂为基础的联合：（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+替加环素 （头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+多西环素 舒巴坦+碳青霉烯类替加环素替加环素为基础的联合：替加环素+（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）替加环素+碳青霉烯类 替加环素+多粘菌素多粘菌素多粘菌素为基础的联合：多粘菌素+碳青霉烯类 多粘菌素+替加环素头孢哌酮舒巴坦+替加环素+碳青霉烯类头孢哌酮舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类亚胺培南+利福平+（多粘菌素或妥布霉素）XDRXDR感染诊治与防控专家共识感染诊治与防控专家共识.2014.2014.XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐XDRXDR感染诊治与防控专家共识感染诊治与防控专家共识.2014.2014.两药联合两药联合三药联合三药联合多粘菌素多粘菌素为基础的联合：多黏菌素+抗PA 内酰胺类 多粘菌素+环丙沙星 多粘菌素+磷霉素抗抗PA内酰胺类内酰胺类为基础的联合：抗PA内酰胺类+氨基糖苷类 抗PA内酰胺类+环丙沙星 抗PA内酰胺类+磷霉素环丙沙星环丙沙星为基础的联合：环丙沙星+抗PA内酰胺类 环丙沙星+氨基糖苷类双双内酰胺类内酰胺类联合：头孢他啶+哌拉西林他唑巴坦 头孢他啶+头孢哌酮舒巴坦 氨曲南+头孢他啶 氨曲南+哌拉西林他唑巴坦多粘菌素+抗PA内酰胺类+环丙沙星多粘菌素+抗PA内酰胺类+磷霉素多粘菌素静滴+碳青霉烯类+多粘菌素雾化吸入XDRXDR感染诊治与防控专家共识感染诊治与防控专家共识.2014.2014.抗菌药物抗菌药物的联合的联合治疗治疗抗菌药物抗菌药物的联合的联合治疗治疗抗菌药物抗菌药物的联合的联合治疗治疗抗菌药物抗菌药物的联合的联合治疗治疗1.多粘多粘+碳青碳青3.多粘多粘+替加替加多粘菌素为基础多粘菌素为基础2.多粘多粘+舒巴坦舒巴坦抗菌药物抗菌药物的联合的联合治疗治疗4.多粘多粘+磷霉素磷霉素5.多粘多粘+氨基糖氨基糖6.多粘多粘+利福平利福平3.多粘多粘+替加替加7.多粘多粘+其他其他抗菌药物抗菌药物的联合的联合治疗治疗1.多粘多粘+碳青碳青3.多粘多粘+替加替加1.碳青碳青+舒巴坦舒巴坦替加环素为基础替加环素为基础多粘菌素为基础多粘菌素为基础碳青霉烯为基础碳青霉烯为基础2.碳青碳青+替加替加3.碳青碳青+磷霉磷霉4.碳青碳青+氨基氨基1.替加替加+磷霉素磷霉素2.替加替加+氨基糖氨基糖2.多粘多粘+替加替加抗菌药物抗菌药物的联合的联合治疗治疗l以多黏菌素为基础药物时，一定要用负荷剂量；如果细菌产金属内酰胺酶，可以加用用氨曲南l以碳青霉烯类为基础药物时，美罗培南2g，q8h，输注3-4h；亚胺培南1g，q6hl以舒巴坦为基础药物时，剂量9-12g/d，分次，q6-8h，输注3-4hl以替加环素为基础药物时，通常用大剂量，首剂200mg，维持100mg，q12hl磷霉素、氨基糖苷类、利福平单药治疗极易产生耐药性，通常作为联合治疗药物，不作为基础用药l其他联合治疗，如碳青霉烯类（多利、美罗）+氨曲南+其他类药物抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量药物名称给药剂量给药途径亚胺培南500mg q6h 1g q6-8hIV美罗培南500mg q8h 1g q8hIV多利培南500mg q8hIV舒巴坦6g/dIV多粘菌素E500mg/kg/d 分2-4次给药1-3百万单位 q8h IV吸入替加环素首次给药100mg，随后50mg q12hIVFishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):7984小 结XDR细菌感染率和死亡率逐年增加，已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题针对XDR感染治疗，需采用早期联合的治疗方案，并根据致病菌株的MIC和药物PK/PD选择合适的治疗方案针对XDR的肠杆菌科细菌和非发酵菌，共识推荐以替加环素或（和）多粘菌素为基础的联合方案谢谢！