围手术期血红蛋白水平与患者预后及非心脏手术后心肌损伤发生率的研究进展.pdf

山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年8月第44卷第8期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，August 2023，Vol.44 No.8围手术期血红蛋白水平与患者预后及非心脏手术后心肌损伤发生率的研究进展刘在博1，2 吕蒙1 王月兰11.山东第一医科大学第一附属医院麻醉与围术期医学科，山东 济南 250014；2.山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117摘要：非心脏手术后心肌损伤（myocardial injury after noncardiac surgery，MINS）是非心脏手术术后的常见并发症，并与术后死亡率密切相关。大多数MINS患者无明显临床症状，易漏诊或误诊从而影响治疗，但MINS的结局与患者是否出现明显的临床症状或体征无关。因此，早期识别MINS的高危因素具有重要意义。大约40%的手术患者合并术前贫血，即使是轻度贫血也与各种术后并发症及非心脏手术后死亡率相关。术前贫血与MINS独立相关，MINS可能是术前贫血与术后30 d死亡率的桥梁因素。术后血红蛋白水平与心肌损伤之间也有很强的相关性。本文就围手术期血红蛋白水平与MINS关系的相关研究进行文献总结，为临床决策及后续研究提供参考。关键词：非心脏手术；心肌损伤；围手术期；术前贫血；术后贫血；血红蛋白。doi：10.3969/j.issn.2097-0005.2023.08.015Research progress of perioperative hemoglobin level in patient prognosis and myocardial injury after noncardiac surgery（MINS）LIU Zaibo1，2，LV Meng1，WANG Yuelan11.Department of Anesthesia and Perioperative Medicine，the First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University，Jinan 250014，China；2.Graduate Department of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250117，ChinaAbstract：Myocardial injury after noncardiac surgery（MINS）is a common complication after noncardiac surgery which is associated with postoperative mortality.The symptoms of most patients are silent，being easy to miss or misdiagnose and affecting treatment.However，there is an equally poor prognosis regardless of whether they are symptomatic.Therefore，it is of interest to identify the high risk factors of MINS.About 40%of surgical patients have preoperative anemia，even mild anemia is associated with various postoperative complications and mortality after non-cardiac surgery.Preoperative anemia is also independently related to MINS，which may be a bridge factor between preoperative anemia and postoperative 30-day mortality.There is a correlation between postoperative hemoglobin level and myocardial injury as well.This review will summarize the literature on the relationship between perioperative hemoglobin level and MINS，which might provide reference for clinical decision-making and future research.Key words：noncardiac surgery；myocardial injury；perioperative period；preoperative anemia；postoperative anemia；haemoglobin研究表明，在45岁及以上接受重大非心脏手术的患者中，患者的院内或术后30 d死亡率超过1%；其中大约50%的患者是由于手术后心血管并发症所致，心源性死亡是患者术后30 d内死亡的主要原因1-2。因此，早期发现围术期心血管并发症的高危人群对于降低围术期的死亡率非常重要。非心脏手术后心肌损伤（myocardial injury after noncardiac surgery，MINS）是术后常见的并发症并与患者术后死亡率密切相关3-4。目前，临床上通用的心肌梗死（myocardial infarction，MI）诊断标准需在至少观察到肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）值超过正常值的第99百分位上限的基础上，发现患者心肌缺血症作者简介：刘在博，硕士研究生，研究方向：围术期脏器功能保护及机制研究-机械通气肺损伤机制与干预，E-mail：。通信作者：王月兰，医学博士，主任医师，博士研究生导师，研究方向：围术期脏器功能保护及机制研究-机械通气肺损伤机制与干预，E-mail：。627山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年8月第44卷第8期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，August 2023，Vol.44 No.8状、新发缺血性心电图表现或心肌缺血影像学证据5。大多数合并MINS的患者除cTn升高外无其他临床表现6，故依照MI诊断标准易忽视大部分MINS患者。然而无论是否出现明显的临床症状或体征，MINS的死亡率几乎一样高4，7。约40%的手术患者存在术前贫血8-9，术前贫血与非心脏手术后的死亡率独立相关，即使是轻度贫血也与各种术后并发症相关10-12。术前贫血造成血液携氧能力降低，损害心肌供氧，并导致机体提高心排血量以维持氧需13。研究表明，术前贫血与MINS独立相关14。由于缺乏证据表明自由输血策略可以降低术后并发症的发生率和死亡率，目前的血液管理指南提倡限制性输血策略，血红蛋白输血阈值低至70或80 g/L15-16。在术中出血、静脉输液造成血液稀释或患者自身条件等影响下，术后贫血为术后常见并发症且与MINS独立相关17。1MINS1.1MINS的定义证据表明，许多患者存在围术期心肌损伤，且这种损伤不符合心肌梗死的诊断标准4。围术期心肌损伤是由于心肌氧供需不平衡导致心肌缺血的结果18。在非心脏手术患者血管事件的队列评估(vascular events in noncardiac surgery patients cohort evaluation，VISION)研究中，MINS被定义为在非心脏手术期间或术后30 d内发生的缺血引起的与预后相关的心肌损伤；其诊断标准为术后30 d内由心肌 缺 血 引 起 的 第 4 代 心 肌 肌 钙 蛋 白 t（cardiac troponin T，cTnT）峰值 0.03 ng/mL；非缺血性肌钙蛋白升高（如肺栓塞、败血症、新发房颤、肾衰竭）的患者被排除于MINS的诊断之外。该研究还发现发生MINS的患者中仅有约15.8%出现缺血症状4。通过对VISION研究的进一步分析，使用超敏肌钙蛋白T（hypersensitive troponin T，hsTnT）可将MINS定义为：术后30 d内hsTnT 20 ng/L且绝对变化至少 5 ng/L 或术后 30 d 内 hsTnT 绝对值 65 ng/L7。MINS的定义比MI的定义更广泛，因为它不仅包括MI，还包括其他因缺血引起的与预后相关的围手术期心肌损伤。对于MINS的诊断，肌钙蛋白T优先级高于肌钙蛋白，且不要求患者存在心肌缺血特征。1.2MINS的发生机制MINS的发生机制尚不明确，有学者认为其与围手术期MI机制相似。第3版MI通用定义开始将MI分型19，其中1型和2型在非心脏手术围手术期最为常见。1型MI由动脉粥样硬化血栓性冠状动脉疾病引起，通常为动脉粥样硬化斑块破裂（破裂或侵蚀），是非手术人群MI的最主要类型。2型MI继发于与急性动脉粥样硬化血栓形成无关的心肌氧供需不平衡。有些患者出现心肌缺血症状后很快死亡，未发现缺血性心电图改变或未检测心脏生物标志物，归类为3型MI；但如果尸检发现梗死相关动脉有新鲜或最近的血栓时，应将其重新分类为1型MI。4型和5型MI为冠状动脉手术相关MI。目前关于MINS的发生机制倾向于2型MI20。1.3MINS的危险因素患者高龄、存在较多心血管危险因素及并存心血管疾病均与MINS发生率相关。研究表明，MINS术前独立危险因素包括但不限于：高龄（75岁）、男性、糖尿病、高血压、术前贫血、持续性心房颤动、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、高风险冠状动脉疾病、外周血管疾病、脑血管意外、肾功能不全及急诊或抢救手术2，4，14，21-25。MINS的围术期危险因素包括低血压、心动过速、出血量过多、血液高凝状态、低氧血症、低体温、感染、术中输血、术后镇痛不足及使用血管活性药物等，麻醉方式与MINS的关系尚不明确21-22，26。1.4MINS的临床表现VISION 研究表明，大多数 MINS 患者仅出现cTn升高而无明显的临床表现，80%以上的患者无缺血症状（胸痛或颈、下颌、手臂放射痛，呼吸困难，肺水肿，恶心呕吐等），30%左右的患者出现缺血性心电图表现（病理性Q波、ST段抬高、T波低平或倒置、左束支传导阻滞等）；发生 MINS 的患者中仅41.8%符合MI的通用定义；58.2%的MINS患者没有出现缺血特征，因此不能诊断为MI4。研究认为，超过85%的MINS发生在非心脏手术后的48 h内，此时大多数患者使用了止痛药物，从而掩盖了缺血症状；在非心脏手术后未进行cTn监测可能造成超过 80%的 MINS 患者及 50%以上 MI 患者的漏诊4，7。1.5MINS的预后与未发生MINS的患者相比，MINS患者出现非致死性心脏骤停、充血性心衰、心源性卒中的风险显著提高；人群的归因风险模型表明，在非心脏手术后30 d内发生的成人死亡中约34.0%与MINS相关4。一项前瞻性观察性队列研究表明，约13%的非心脏手术患者术后出现MINS，MINS最常见于大628山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年8月第44卷第8期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，August 2023，Vol.44 No.8血管手术（24%），在泌尿及妇科手术中较少见（10.4%），MINS与患者术后30 d死亡率增加显著相关27，其他研究也佐证了这一观点4，6，17，22。VISION研究表明，有或无缺血特征的MINS患者30 d死亡率分别为13.5%和7.7%；年龄 75岁、ST段抬高或新发左束支阻滞及前路缺血性心电图表现是MINS患者30 d死亡率的独立预测因素4。1项针对血管外科手术患者的研究证明，无论是否出现心肌缺血症状，MINS患者术后30 d内全因死亡率差异无统计学意义23。1.6MINS的预防和治疗一项Meta分析的结果表明，术前使用阿司匹林或他汀类药物无法降低MINS发生率；血管紧张素转 换 酶 抑 制 剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACE-I）和 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 剂（angiotensin receptor blockers，ARB）类药物的术前应用与较低的MINS发生率相关；术前临时应用受体阻滞剂提高了MINS发生的风险；而患者术前应用受体阻滞剂超过1周，或术中大量应用受体阻滞剂可降低MINS的发生率26。然而还有其他研究表明，心血管疾病二级预防药物（如阿司匹林、他汀类药物）可能降低患者术后心脏并发症发生率及死亡率22，28，然而大多数MINS患者术后未接受这些药物治疗25。一项探讨达比加群用于治疗非心脏 手 术 后 心 肌 损 伤 患 者 的 随 机 对 照 研 究（management of myocardial injury after non cardiac surgery，MANAGE）证明，达比加群在未增加脏器出血风险的同时，降低了患者术后心血管并发症的发生率，达比加群可能有降低MINS患者主要血管并发症风险的潜在作用29，且其应用不会增加患者额外经济负担30。2围手术期贫血与手术患者预后的关系2.1术前贫血依据最新WHO贫血指南，15岁以上男性血红蛋白（hemoglobin，Hb）130 g/L、15 岁以上女性Hb 120 g/L、孕妇Hb 110 g/L为非贫血状态；贫血诊断标准为：15 岁以上男性 Hb 130 g/L，女性Hb 120 g/L，孕妇Hb 110 g/L。贫血程度分级：15岁以上男性，轻度：Hb 110 129 g/L；中度：Hb 80 109 g/L；重度：Hb 80 g/L。15岁以上女性，轻度：Hb 110 119 g/L；中度：Hb 80 109 g/L；重度：Hb 80 g/L。孕妇，轻度：Hb 100 109 g/L；中度：Hb 70 99 g/L；重度：Hb 70 g/L。术前贫血普遍存在于围手术期，是患者术后不良结局的独立影响因素。一项大型回顾性队列研究表明，相较于非贫血患者，术前贫血患者的年龄更高（65岁），患糖尿病、血液肿瘤疾病、全身性脓毒血症，合并心血管、呼吸、肝胆、肾脏及神经系统疾病的比例更高，慢性类固醇使用史、既往1个月内手术史和手术伤口感染的发病率也更高，而肥胖患病率较低31。与非贫血患者相比，术前贫血患者几乎所有术后并发症的发生率都更高，包括心血管、呼吸、泌尿系统、伤口感染、败血症、静脉血栓栓塞等；术前贫血增加了患者术后住院时间及术后并发症的发生率，轻度贫血也不例外。此外，当贫血与已知的术前危险因素同时存在时，会导致该危险因素对预后的影响显著增加，在排除年龄、性别、手术类型等因素后，即使是轻微的术前贫血也与接受大型非心脏手术的患者30 d 内 并 发 症 发 生 率 和 死 亡 率 的 增 加 独 立相关31-32。2.2术后贫血研究表明，异体输血与手术部位感染、肺部并发症、败血症、血栓栓塞事件和死亡率有关33-34。因此，目前的血液管理指南提倡围术期限制性输血策略，根据NICE输血指南，大多数患者的输血阈值Hb水平为70 80 g/L35-40，围术期限制性输血策略导致术后贫血发生率进一步升高。术后最低Hb水平与30 d MI和全因死亡率的综合呈非线性相关，当Hb浓度低于110 g/L时，术后并发症发生率显著增加；Hb是非致死性MI和全因死亡的潜在可改变风险，特别是在心血管疾病患者或有心血管疾病风险的患者中17。3围手术期贫血与MINS的关系3.1术前贫血与MINS术前贫血是预后不良的体征，与术后心血管系统、呼吸系统并发症、全身感染和伤口并发症、住院时间延长和ICU住院时间延长以及死亡率增加有关11，31，41-42。术前贫血可能会导致围手术期低血压、心动过速和心输出量增高，加重心肌氧供需不平衡，导致心肌损伤或2型MI5。研究认为，术前输血增加了患者术后并发症发生率及死亡率33，43-44。一项大型回顾性分析表明，MINS的发生率与贫血显著相关；对于整体人群的多变量分析显示，贫血的严重程度与MINS之间存在分级相关性，与正常组相比，即使患者患有轻度贫血，其MINS发生率也显著高于非贫血患者；中度至重度贫血的MINS发生629山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年8月第44卷第8期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，August 2023，Vol.44 No.8率显著高于轻度贫血；与MINS相关的术前血红蛋白的估计阈值为12.2 g/dL14。3.2术后贫血与MINS手术出血导致的贫血降低了组织的氧合能力，从而造成血液携氧能力的下降45-46，可能导致心肌氧供需失衡，提高MINS的发生率。一项针对接受结直肠手术患者的回顾性研究表明，在术后Hb浓度较高的患者中，MINS极为罕见，术后Hb浓度与MINS发生率呈负相关17。4总结与展望研究表明，围术期Hb水平与MINS的发生率相关，但与低血压一样，这种关系是否为因果关系，是否需要干预，其关系仍不明确。目前的研究对不同年龄、性别患者是否存在贫血采用不同的阈值。患者术中Hb水平的变化也未纳入考虑范围，未来的研究可加强患者术中Hb水平变化的监测。患者术中出血量的明确标准尚未建立，且受外科医生主观判断影响，难以准确评估，难以推导MINS与术中出血量的联系。有些因非缺血性因素导致hsTnT升高的患者也纳入了评估，这可能造成既往研究对MINS发生率的高估，如何正确评估患者是否发生了MINS依然是一个亟待解决的问题。既往研究表明，不同类型手术患者的MINS发生率不同，今后的研究可根据患者手术类型、手术方式、手术体位分别展开。此外，患者围术期是否输血、输血类型、输血量与MINS的关系尚未有明确结论，制定详细的围术期血液管理策略也许是未来相关研究的重点。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献：1Smilowitz NR，Gupta N，Ramakrishna H，et al.Perioperative major adverse cardiovascular and cerebrovascular events associated with noncardiac surgeryJ.JAMA Cardiol，2017，2（2）：181.2Vascular Events In Noncardiac Surgery Patients Cohort Evaluation（VISION）Study Investigators.Association between postoperative troponin levels and 30-day mortality among patients undergoing noncardiac surgery J.JAMA，2012，307（21）：2295.3Sessler DI，Khanna AK.Perioperative myocardial injury and the contribution of hypotension J.Intensive Care Med，2018，44（6）：811.4Botto F，Alonso-Coello P，Chan MT，et al.Myocardial injury after noncardiac surgery：a large，international，prospective cohort study establishing diagnostic criteria，characteristics，predictors，and 30-day outcomesJ.Anesthesiology，2014，120（3）：564.5Thygesen K，Alpert JS，Jaffe AS，et al.Fourth universal definition of myocardial infarction（2018）J.J Am Coll Cardiol，2018，72（18）：2231.6Khan J，Alonso-Coello P，Devereaux PJ.Myocardial injury after noncardiac surgery J.Curr Opin Cardiol，2014，29（4）：307.7Writing Committee for the VISION Study Investigators.Association of postoperative high-sensitivity troponin levels with myocardial injury and 30-day mortality among patients undergoing noncardiac surgery J.JAMA，2017，317（16）：1642.8Muoz M，Gmez-Ramrez S，Campos A，et al.Pre-operative anaemia：prevalence，consequences and approaches to management J.Blood Transfus，2015，13（3）：370.9Munting KE，Klein AA.Optimisation of pre-operative anaemia in patients before elective major surgery-why，who，when and how？J.Anaesthesia，2019，74Suppl 1：49.10Baron DM，Hochrieser H，Posch M，et al.Preoperative anaemia is associated with poor clinical outcome in non-cardiac surgery patients J.Br J Anaesth，2014，113（3）：416.11Fowler AJ，Ahmad T，Abbott TEF，et al.Association of preoperative anaemia with postoperative morbidity and mortality：an observational cohort study in low-，middle-，and high-income countries J.Br J Anaesth，2018，121（6）：1227.12Fowler AJ，Ahmad T，Phull MK，et al.Meta-analysis of the association between preoperative anaemia and mortality after surgery J.Br J Surg，2015，102（11）：1314.13Sabatine MS，Morrow DA，Giugliano RP，et al.Association of hemoglobin levels with clinical outcomes in acute coronary syndromes J.Circulation，2005，111（16）：2042.14Kwon JH，Park J，Lee SH，et al.Pre-operative anaemia and myocardial injury after noncardiac surgery：a retrospective study J.Eur J Anaesthesiol，2021，38（6）：582.15Mueller MM，Van Remoortel H，Meybohm P，et al.Patient blood management：recommendations from the 2018 Frankfurt Consensus Conference J.JAMA，2019，321（10）：983.16Carson JL，Guyatt G，Heddle NM，et al.Clinical practice guidelines from the AABB：red blood cell transfusion thresholds and storage J.JAMA，2016，316（19）：2025.17Turan A，Cohen B，Rivas E，et al.Association between postoperative haemoglobin and myocardial injury after noncardiac surgery：a retrospective cohort analysis J.Br J Anaesth，2021，126（1）：94.18Landesberg G，Beattie WS，Mosseri M，et al.Perioperative myocardial infarction J.Circulation，2009，119（22）：2936.19Thygesen K，Alpert JS，Jaffe AS，et al.Third universal definition of myocardial infarction J.Circulation，2012，126（16）：2020.20Mauermann E，Puelacher C，Lurati Buse G.Myocardial injury after noncardiac surgery：an underappreciated problem and current challenges J.Curr Opin Anaesthesiol，2016，29（3）：403.21Devereaux PJ，Sessler DI.Cardiac complications in patients undergoing major noncardiac surgeryJ.N Engl J Med，2015，373（23）：2258.630山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年8月第44卷第8期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，August 2023，Vol.44 No.822Devereaux PJ，Xavier D，Pogue J，et al.Characteristics and short-term prognosis of perioperative myocardial infarction in patients undergoing noncardiac surgery：a cohort study J.Ann Intern Med，2011，154（8）：523.23Biccard BM，Scott DJA，Chan MTV，et al.Myocardial injury after noncardiac surgery（MINS）in vascular surgical patients：a prospective observational cohort study J.Ann Surg，2018，268（2）：357.24Puelacher C，Lurati Buse G，Seeberger D，et al.Perioperative myocardial injury after noncardiac surgery：incidence，mortality，and characterizationJ.Circulation，2018，137（12）：1221.25Van Waes JA，Nathoe HM，De Graaff JC，et al.Myocardial injury after noncardiac surgery and its association with short-term mortality J.Circulation，2013，127（23）：2264.26Smilowitz NR，Redel-Traub G，Hausvater A，et al.Myocardial injury after noncardiac surgery：a systematic review and meta-analysis J.Cardiol Rev，2019，27（6）：267.27Vascular Events in Noncardiac Surgery Patients Cohort Evaluation（VISION）Study Investigators.Association between complications and death within 30 days after noncardiac surgeryJ.CMAJ，2019，191（30）：E830.28Foucrier A，Rodseth R，Aissaoui M，et al.The long-term impact of early cardiovascular therapy intensification for postoperative troponin elevation after major vascular surgery J.Anesth Analg，2014，119（5）：1053.29Duceppe E，Yusuf S，Tandon V，et al.Design of a randomized placebo-controlled trial to assess dabigatran and omeprazole in patients with myocardial injury after noncardiac surgery（MANAGE）J.Can J Cardiol，2018，34（3）：295.30Lamy A，Tong W，Mian R，et al.The cost implications of dabigatran in patients with myocardial injury after non-cardiac surgery J.Am J Cardiovasc Drugs，2022，22（1）：83.31Musallam KM，Tamim HM，Richards T，et al.Preoperative anaemia and postoperative outcomes in non-cardiac surgery：a retrospective cohort studyJ.Lancet，2011，378（9800）：1396.32Sarhane KA，Flores JM，Cooney CM，et al.Preoperative anemia and postoperative outcomes in immediate breast reconstructive surgery：a critical analysis of 10，958 patients from the ACS-NSQIP databaseJ.Plast Reconstr Surg Glob Open，2013，1（5）：e30.33Bernard AC，Davenport DL，Chang PK，et al.Intraoperative transfusion of 1 U to 2 U packed red blood cells is associated with increased 30-day mortality，surgical-site infection，pneumonia，and sepsis in general surgery patientsJ.J Am Coll Surg，2009，208（5）：931.34Glance LG，Dick AW，Mukamel DB，et al.Association between intraoperative blood transfusion and mortality and morbidity in patients undergoing noncardiac surgery J.Anesthesiology，2011，114（2）：283.35Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task Force.Perioperative blood transfusion and blood conservation in cardiac surgery：the Society of Thoracic Surgeons and The Society of Cardiovascular Anesthesiologists clinical practice guideline J.Ann Thorac Surg，2007，83（5 Suppl）：S27.36Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task Force.2011 update to the Society of Thoracic Surgeons and the Society of Cardiovascular Anesthesiologists blood conservation clinical practice guidelinesJ.Ann Thorac Surg，2011，91（3）：944.37Napolitano LM，Kurek S，Luchette FA，et al.Clinical practice guideline：red blood cell transfusion in adult trauma and critical care J.Crit Care Med，2009，37（12）：3124.38Shander A，Fink A，Javidroozi M，et al.Appropriateness of allogeneic red blood cell transfusion：the international consensus conference on transfusion outcomesJ.Transfus Med Rev，2011，25（3）：232.39Carson JL，Grossman BJ，Kleinman S，et al.Red blood cell transfusion：a clinical practice guideline from the AABBJ.Ann Intern Med，2012，157（1）：49.40NICE.Blood transfusion：NICE guideline NG24 EB/OL.2019-05-01.https：/www.nice.o