恶性肿瘤与静脉血栓栓塞症王辰教授北京ppt课件.ppt

恶性肿瘤与静脉血栓栓塞症研究现状与指南推荐意见卫生部北京医院北京呼吸疾病研究所北京市呼吸和肺循环重点实验室王 辰肿瘤与静脉血栓栓塞症n恶性肿瘤与恶性肿瘤与VTEVTE的发生密切相关的发生密切相关n恶性肿瘤并发恶性肿瘤并发VTEVTE时预后不良时预后不良n恶性肿瘤并发恶性肿瘤并发VTEVTE时识别困难时识别困难n恶性肿瘤合并恶性肿瘤合并VTEVTE的治疗有其特点的治疗有其特点n肿瘤患者肿瘤患者VTEVTE风险评估模型的建立风险评估模型的建立n新版指南恶性肿瘤合并新版指南恶性肿瘤合并VTEVTE的推荐意见的推荐意见 约50%近端DVT并发PTE1 80-90%的PTE存在DVT21.Pesavento R,et al.Minerva Cardioangiol 1997;45:3693752.Girard P,et al.Chest 1999;116:903908EmbolusMigrationThrombus全方位认识VTE观n致残率增加致残率增加n致死率增加致死率增加nVTE复复发风险增加增加n并并发出血出血n肿瘤治瘤治疗延延迟n增加医增加医疗花花费肿瘤患者并发VTE后果严重n所有所有VTE患者患者约 20%发生于生于肿瘤患者瘤患者10%特特发性性VTE的患者的患者2年内年内发现肿瘤瘤n肿瘤患者新瘤患者新发VTE风险高高15%的的肿瘤患者有症状的瘤患者有症状的VTE肿瘤患者血栓形成的瘤患者血栓形成的风险增加增加4.1倍倍接受化接受化疗的患者的患者风险增加增加6.5倍倍肿瘤手瘤手术患者患者VTE发生率高达生率高达40肿瘤与VTE发生密切相关Hillen Ann Oncol 2000Geerts WH et al.Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S Prandoni P.Blood 1992;100:3484-8 n 恶性性肿瘤合并瘤合并VTE死亡死亡风险高高一旦合并一旦合并VTE，病死率增加，病死率增加2-8倍倍 9%的的恶性性肿瘤患者死于瘤患者死于VTE肿瘤合并瘤合并VTE死亡死亡风险增加增加4倍倍猝死患者的尸猝死患者的尸检：PTE 的的检出率出率45-55%Hillen Ann Oncol 2000Geerts WH et al.Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S Prandoni P.Blood 1992;100:3484-8 肿瘤患者的VTE风险更高恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高Levitan N,et al.Medicine 1999;78:285入院后183天内的死亡几率 0 20 40 60 80 100 120 140 160 1800.000.200.401.000.800.60DVT/PE 和恶性肿瘤恶性肿瘤单纯DVT/PE非恶性肿瘤Number of DaysP Probability of Death合并肿瘤的肺栓塞预后不良我们的观察结果恶性肿瘤患者VTE复发率高 肿瘤患者肿瘤患者 非肿瘤患者非肿瘤患者VTE初发风险初发风险 4-6 (倍倍)1VTE复发风险复发风险 3(倍倍)1 术后术后VTE风险风险 2(倍倍)1死亡率死亡率(伴有伴有VTE)4(倍倍)1Heit et.al.Arch Int Med 2000;160:809-815 Prandoni et.al.Blood 2002;100:3484-3488;White et.al.Thromb Haemost 2003;90:446-455;Sorensen et.al.New Engl J Med 2000;343:1846-1850);Levitan et.al.Medicine 1999;78:285-291;Khorana et.al.J Thromb Haemost 2007;5:632-4肿瘤患者自然病程中VTE的发生风险00.511.522.533.544.5123456DiagnosisChemotherapyHospitalizationRemissionEnd of LifeMetastasisAverage RiskTimeRelative Risk Rao MV,et al.In:Khorana and Francis,eds.Cancer-Associated Thrombosis;2007.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112Time(months)0102030Recurrent VTE,%Hazard ratio 3.2 1.9-5.4Cancer 21%No Cancer 7%Prandoni P et al.Blood 2002;100:3484-3488.0123 4567 89 10 1112Time(months)0102030Major Bleeding,%Cancer 12%No Cancer 5%Hazard ratio 2.2 1.2-4.1肿瘤伴VTE患者抗凝期间出血风险及VTE复发风险VTE风险与肿瘤类型Stein PD,et al.Am J Med 2006;119:60-68Stein PD,et al.Am J Med 2006;119:60-68Relative Risk of VTE inRelative Risk of VTE inCancer PatientsCancer PatientsPancreasPancreasBrainBrainMyeloprolMyeloprolStomachStomachLymphomaLymphomaUterusUterusLungLungEsophagusEsophagusProstateProstateRectalRectalKidneyKidneyColonColonOvaryOvaryLiverLiverLeukemiaLeukemiaBreastBreastCervixCervixBladderBladder4.54.54 43.53.53 32.52.52 21.51.51 10.50.5VTEVTE的相关风险范围的相关风险范围 从从1.02 1.02 到到 4.344.34Silver Silver In:In:The Hematologist-modified from Blom et.al.The Hematologist-modified from Blom et.al.JAMAJAMA 2005;293:715 2005;293:715VTE风险与肿瘤类型01020304050HematologicalHematologicalLungLungGastrointestinalGastrointestinalBreastBreastDistantDistantmetastasesmetastases0 to 3 months0 to 3 months3 to 12 months3 to 12 months1 to 3 years1 to 3 years5 to 10 years5 to 10 years 15 years 15 yearsAdjusted odds ratioAdjusted odds ratioType of cancerType of cancerTime since cancer diagnosis Time since cancer diagnosis 282822.222.220.320.34.94.919.819.853.553.514.314.32.62.61.11.13.63.6Population-based case-control(MEGA)studyN=3220 consecutive patients with 1st VTE vs N=2131 control subjects CA patients=OR 7x VTE risk vs non-CA patients恶性肿瘤患者处于高凝状态高凝状态TNF、IL-1血小板的黏着和聚集单核 和内皮细胞产生TF活化凝血因子VIIa 和 Xa恶性肿瘤血栓形成发生机制VTE形成的Virchows理论Kyrle P A,Eichinger S Blood 2009;114:1138-1139发生机制：Virchows 三要素Geerts et al.Chest.2004;126(suppl):338S-400S.凝血激活产生促凝血因子雌激素应用家族史肾病综合征输血易栓症肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应手术DVT病史肿瘤放疗或化疗肿瘤直接相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮高龄40 years制动肿瘤压迫淋巴血管心肌梗塞心力衰竭瘫痪卧床血液高凝状态血管内皮损伤静脉血流淤滞危险因素：肿瘤易发VTE的三要素Geerts et al.Chest.2004;126(suppl):338S-400S.n高龄、种族n并存疾病n 肥胖、感染、肺部疾病n 肾脏疾病、动脉血栓n既往VTE病史n遗传致栓基因突变n血小板增高n原发肿瘤的部位（消化道、脑、肺、生殖系、肾脏、血液）n疾病分期（诊断后的最初36个月肿瘤近期转移）n近期大手术n化疗n激素治疗n靶向治疗n促红细胞刺激因子治疗n留置中心静脉置管患者因素肿瘤因素干预因素手术与化疗增加VTE的发生风险n急性损伤血管壁急性损伤血管壁n非急性损伤内皮组织非急性损伤内皮组织n 抗凝抑制物减少抗凝抑制物减少蛋白蛋白S、蛋白、蛋白C和抗凝血酶和抗凝血酶 III减少减少);n 血小板活化血小板活化19Falanga A.Ann Oncol 2005;16:696701.肿瘤患者VTE风险评估模型20Mandala，M.Annals of Oncology.2011;22(Supplement 6):vi85vi92.可活动患者化疗相关VTE预测模型VTE风险模型评分及VTE发生率n低度风险(score=0),0.5%;n中度风险(score=12),2%;n高度风险(score3),7%.21Mandala，M.Annals of Oncology.2011;22(Supplement 6):vi85vi92.CharacteristicDevelopment CohortN(%)Validation CohortN(%)P valueAll2,701(100)1,365(100)All VTE60(2.2)28(2.1).72Age 65 yrPS 0-1BMI 351,083(40.1)2,473(91.6)332(12.3)515(37.7)1,242(91)166(12.2).14.54.9Stage IVPlatelet count350,000/mm3997(36.9)604(22.4)477(34.9)295(21.6).06.59ESARecent surgery764(28.3)829(30.7)358(26.2)473(34.7).17.01PS=performance status;BMI=body mass index;ESA=erythropoiesis-stimulating agents.Khorana AA et al.Blood.2008;111:4902-4907VTE预测评分有效性检验RISK SCORE:Low(0)Intermediate(1-2)High(3)n=374n=842n=149Rate of VTE(%)0%1%2%3%4%5%6%7%8%n=734n=1,627n=340Development cohort0.3%2.0%Validation cohort0%1%2%3%4%5%6%7%8%n=734n=1,627n=3400.8%1.8%7.1%Development cohort0.3%2.0%6.7%Validation cohortn=374n=842n=149VTE预测评分有效性检验Khorana AA et al.Blood.2008;111:4902-490724提高预防意识，有效减少VTEFrancis CW,N Engl J Med 2007;356:1438-44n所有肿瘤住院患者（卧床所有肿瘤住院患者（卧床4天），如无禁忌，应进行预防性抗凝，并应贯穿整个天），如无禁忌，应进行预防性抗凝，并应贯穿整个住院期间住院期间n有有VTE既往史的外科肿瘤患者包含下列危险因素既往史的外科肿瘤患者包含下列危险因素n麻醉时间麻醉时间2小时，晚期癌症，卧床小时，晚期癌症，卧床4天，年龄天，年龄60岁岁n在开始血栓预防之前，应确认是否有抗凝禁忌：在开始血栓预防之前，应确认是否有抗凝禁忌：n完整病史和体检，完整病史和体检，n血细胞计数（血细胞计数（CBC）和血小板计数）和血小板计数n凝血酶原时间（凝血酶原时间（PT），活化部分凝血活酶时间（），活化部分凝血活酶时间（aPTT）n肾功能监测：肌酐清除率肾功能监测：肌酐清除率预防问题合并肿瘤的VTE患者的抗凝治疗n先给予先给予36月月LMWH治疗治疗n 续以续以VKA或或LMWHn终生治疗或直至肿瘤被清除终生治疗或直至肿瘤被清除随机化后天数 05 10 15 20 250306090120150180210复发性 VTE(%)风险下降 52%p=0.0017低分子肝素VKALee AYY et al.N Engl J Med.2003;349:146-153复发性 VTE在肿瘤合并VTE治疗中，低分子肝素比VKA更有效结果结果达肝素达肝素n=336VKAn=336p 值值*主要出血19(5.6%)12(3.6%)0.27任何出血46(13.6%)62(18.5%)0.093*Fishers exact test.Lee AYY et al.N Engl J Med.2003;349:146-153在肿瘤合并VTE治疗中，低分子肝素比VKA更安全ACCP 9版指南对于肿瘤预防VTE的建议n肿瘤患者肿瘤患者n对于无对于无VTE危险因素（既往血栓栓塞病史、卧床、激素危险因素（既往血栓栓塞病史、卧床、激素治疗、服用血管再生抑制剂及镇静剂）的患者，不建议治疗、服用血管再生抑制剂及镇静剂）的患者，不建议常规预防血栓常规预防血栓治疗治疗（2B级）级）。n对于有对于有VTE危险因素且出血风险较低的实体肿瘤患者，危险因素且出血风险较低的实体肿瘤患者，建议应用建议应用LMWH或或LDUH预防血栓（预防血栓（2B级）。级）。n对于留置中心静脉导管的肿瘤患者，不建议常规预防血对于留置中心静脉导管的肿瘤患者，不建议常规预防血栓栓治疗治疗（2B级）级）。29Holbrook A.Chest,2012,141(2 Suppl):e152S-e184S.ACCP 9版指南对于肿瘤合并VTE的建议n下肢下肢DVT合并恶性肿瘤的患者合并恶性肿瘤的患者n出血风险为低出血风险为低中度，推荐长期抗凝治疗（中度，推荐长期抗凝治疗（1B级）级）n有高度出血风险，建议长期抗凝治疗（有高度出血风险，建议长期抗凝治疗（2B级）级）n建议应用建议应用LMWH，而不是，而不是VKA长期抗凝治疗（长期抗凝治疗（2B级）；级）；n无法应用无法应用LMWH治疗的患者，建议使用治疗的患者，建议使用VKA，而不是达比加，而不是达比加群或利伐沙班进行长期治疗（群或利伐沙班进行长期治疗（2B级）级）30Holbrook A.Chest,2012,141(2 Suppl):e152S-e184S.ACCP 9版指南对于肿瘤合并VTE的建议n急性急性PE合并恶性肿瘤患者的合并恶性肿瘤患者的患者患者n出血风险为低出血风险为低中度，推荐长期抗凝治疗（中度，推荐长期抗凝治疗（1B级）级）n有高度出血风险，建议长期抗凝治疗（有高度出血风险，建议长期抗凝治疗（2B级）级）n建议应用建议应用LMWH，而不是，而不是VKA进行长期抗凝治疗（进行长期抗凝治疗（2B级）；级）；n无法应用无法应用LMWH治疗的患者，建议使用治疗的患者，建议使用VKA，而不是达比，而不是达比加群或利伐沙班进行长期治疗（加群或利伐沙班进行长期治疗（2B级）级）31Holbrook A.Chest,2012,141(2 Suppl):e152S-e184S.nVTE是医院内非预期死亡的重要原因之一是医院内非预期死亡的重要原因之一n肿瘤患者与瘤患者与VTE关系密切关系密切n手手术时VTE发生率生率进一步增加一步增加n是围手术期死亡的重要原因之一是围手术期死亡的重要原因之一n预防可显著降低由于预防可显著降低由于VTE所导致的死亡事件所导致的死亡事件nVTE防治应作为肿瘤患者综合治疗的重要内容防治应作为肿瘤患者综合治疗的重要内容肿瘤合并VTE的防治至关重要