瑞波西利联合内分泌治疗用于绝经前侵袭性HR _HER2-晚期乳腺癌患者：随机Ⅱ期RIGHT Choice试验.pdf

瑞波西利联合内分泌治疗用于绝经前侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者：随机期RIGHT Choice试验评价者：徐菲1文献合成者：李培勇2（1.中山大学肿瘤防治中心内科，华南肿瘤学国家重点实验室、肿瘤医学省部共建协同创新中心，广州510060；2.乳腺肿瘤科，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510080）关键词 RIGHT Choice 试验；瑞波西利；内分泌治疗；联合化疗；晚期乳腺癌中图分类号 R737.9文献标识码 ADOI：10.12019/j.issn.16715144.2023.02.006RandomizedPhaseRIGHTChoiceTrialofPremenopausal Patients With Aggressive HR+/HER2-Advanced Breast Cancer Treated With Ribociclib andEndocrine Therapy/Reviewer：XU Fei1，Literature Coworker：LI Peiyong2Key words：RIGHTChoicetrial；ribociclib；endocrinetherapy；combination chemotherapy；advanced breast cancerReviewer s address：Department of Oncology，State KeyLaboratoryofOncologyinSouthChina，CollaborativeInnovation Center for Cancer Medicine，Sun Yatsen UniversityCancer Center，Guangzhou 510060，China1文献来源Lu Y S，Mahidin EIBM，Azim H，et al.Abstract GS110：Primary results from the randomizedphase RIGHT Choice trial of premenopausalpatients with aggressive HR+/HER2-advanced breastcancer treated with ribociclib+endocrine therapy vsphysician s choice combination chemotherapyJ.Cancer Res，2023，83（5S）：GS1-10.2证据水平1b。3背景化疗是临床侵袭性疾病特征的晚期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）的标准治疗，联合化疗与更高的总缓解率（overall response rate，ORR）和更长的无进展生存（progressionfree survival，PFS）相关。期临床试验（MONALEESA2、3 和7）结果徐菲，中山大学肿瘤防治中心内科主任医师，硕士研究生导师，肿瘤学博士。2000年毕业于中山医科大学临床医学系，毕业后一直在中山大学肿瘤防治中心内科从事临床肿瘤诊疗工作。专业特长为乳腺癌的诊疗及肿瘤抗癌新药研究。兼任中国临床肿瘤学会（Chinese Society of ClinicalOncology，CSCO）青年委员会常务委员，CSCO 乳腺癌专家委员会委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（TheChinese AntiCancer Association，Committee of Breast CancerSociety，CACACBCS）青年专家组成员，广东省抗癌协会化疗专业委员会常务委员兼秘书，广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会常务委员兼秘书长等。循证医学2023年第23卷第2期The Journal of EvidenceBased Medicine，2023，Vol.23，No.292HR+/HER2-ABC（n=222）1 1随机分组瑞波西利（600 mg，QD，服药 3 周，停药 1 周）联合来曲唑或阿那曲唑+戈舍瑞林研究者选择的联合化疗方案（多西他赛+卡培他滨，紫杉醇+吉西他滨，卡培他滨+长春瑞滨）影像评估时间：首12周，Q6W；序贯32周，Q8W；随后Q12W图1RIGHT Choice研究流程图表明，在激素受体阳性（hormone receptor positive，HR+）/人 表 皮 生 长 因 子 受 体 阴 性（humanepithermal receptor 2 negative，HER2-）ABC患者中，瑞 波 西 利（ribociclib，RIB）联 合 内 分 泌 治 疗（endocrine therapy，ET）显示出比单独 ET 更长的PFS和总生存（overall survival，OS）。在侵袭性HR+/HER2-ABC患者中，尚无细胞周 期 蛋 白 依 赖 性 激 酶 4 和 6（cyclin dependentkinases 4 and 6，CDK4/6）抑制剂+ET与联合化疗进行比较的研究发表。4目的在侵袭性 HR+/HER2-ABC 患者（具有疾病进展迅速或症状明显的侵袭性临床特征，包括内脏危象）中，对比 CDK4/6 抑制剂联合 ET与 研 究 者 选 择 的 联 合 化 疗 方 案 的 疗 效 与 安全性。5研究设计 研究条件：埃及、印度等多个国家参加的RIGHT Choice研究（NCT03839823）。研究方法：多中心、前瞻性、随机对照临床期试验。研究对象：绝经前/围绝经期妇女，HR+/HER2-ABC患者（10%雌激素受体阳性）；既往未针对ABC进行系统治疗，具有可测量病灶 （根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation CriteriaIn Solid Tumors，RECIST 1.1）。干预措施：入组患者按1 1比例随机分配，分别接受瑞波西利（600 mg，QD，服药 3 周，停药 1 周）联合来曲唑或阿那曲唑+戈舍瑞林（RIB+ET组），或研究者选择的联合化疗方案（多西他赛+卡培他滨，紫杉醇+吉西他滨，卡培他滨+长春瑞滨），见图1。评价指标：主要终点为PFS。次要终点为至治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）、3 个月 的 治 疗 失 败 率（treatment failure rate，TFR）、ORR、临床获益率（clinical benefit rate，CBR）等。6主要结果2019年2月至2021年11月，共入组患者222例，其中RIB+ET组112例，联合化疗组110例，两组患者基线特征相似。在侵袭性HR+/HER2-ABC中，与联合化疗组相比，一线RIB+ET组PFS获益约1年，差异具有统计学意义 风险比 0.54，95%可信区间（confidenceinterval，CI）0.360.79，P=0.000 7。而且，PFS优势在大多数亚组中持续存在。与联合化疗组相比，RIB+ET组治疗失败的中位时间更长，发生剂量减少的患者比例更小。但组间 ORR、CBR 和 TTR 无明显差异，见表1。与联合化疗组相比，RIB+ET组治疗相关的不良事件（adverse event，AE）更少。3级的QT间期延长：RIB组2例（1.8%），化疗组没有，见表2。7结论RIGHT Choice 是第一项在具有侵袭性 HR+/HER2-的 绝 经 前/围 绝 经 期 ABC 患 者 中，比 较CDK4/6抑制剂+ET和联合化疗的前瞻性研究，并证明与联合化疗相比，RIB+ET的PFS优于联合化疗（PFS延长约1年，24.0个月vs.12.3个月；风险比0.54），差异具有统计学意义。与联合化疗相比，RIB+ET 亦展示出更长的TTF。组间 TTR、ORR 相似。RIB+ET 能实现与联合化疗一样高的肿瘤缓解率。而且，在RIB+ET组没有观察到新的安全性事件。与RIB+ET相比，联合化疗发生治疗相关 AE 的概率更高，其中许多AE影响到患者的生活质量（quality of life，QOL）。徐菲，等.瑞波西利联合内分泌治疗用于绝经前侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者：随机期RIGHT Choice试验93循证医学2023 年第23卷第2期中位PFS中位TTFORRCBR中位TTR剂量减少的数目0123RIB+ET组24.018.665.2%80.4%4.981（72.3）27（24.1）4（3.6）0联合化疗组12.38.560.0%72.7%3.254（54.0）12（12.0）14（14.0）20（20.0）风险比（95%CI）0.54（0.360.79）0.45（0.320.63）0.78（0.561.09）P值0.000 7表1RIGHT Choice研究主要结果总AE治疗相关的严重AE导致治疗停止的治疗相关的严重AE中性粒细胞减少症白细胞减少症贫血丙氨酸转移酶升高天冬氨酸转移酶升高恶心RIB+ET组所有等级112（100.0）2（1.8）8（7.1）92（82.1）54（48.2）38（33.9）22（19.6）22（19.6）14（12.5）3/4级84（75.0）1（0.9）7（6.3）65（58.0）26（23.2）6（5.4）6（5.4）8（7.1）联合化疗组所有等级100（100.0）8（8.0）23（23.0）49（49.0）26（26.0）40（40.0）30（30.0）29（29.0）27（27.0）3/4级71（71.0）7（7.0）7（7.0）35（35.0）7（7.0）9（9.0）6（6.0）6（6.0）1（1.0）表2主要不良事件结果n（%）因此，一线RIB+ET为侵袭性HR+/HER2-ABC患者提供了一种有效的、具有临床意义的治疗选择，使患者可以避免联合化疗及其相关毒性。8评论CDK4/6抑制剂的出现使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗及生活质量得到了极大的改善，ORR及起效时间也较以往的单纯内分泌治疗有了很大改善。但既往CDK4/6抑制剂的研究中通常排除高侵袭性的患者，考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET）对这类患者的数据有限，晚期乳腺癌国际共识指南（ABC）第5版1以及2022中国晚期乳腺癌规范诊疗指南2均建议应先给予化疗等起效更快的治疗。侵袭性晚期乳腺癌患者能否免除化疗并从CDK4/6抑制剂联合ET治疗中获益是一直困扰临床的问题。RIGHT Choice研究是全球首个针对绝经前/围绝经期侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者、一线头对头比较 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗及联合化疗的期、随机化、开放标签、多中心的临床试验。从研究设计上，我们能看到研究者的用心之处。研究选择相对年轻、对化疗耐受性较好的绝经前患者，入组病情较重、肿瘤负荷较大、进展相对较快的侵袭性疾病特征的患者为研究对象，更符合亚洲甚至中国乳腺癌的诊疗现状。相比西方，中国绝经前/围绝经前乳腺癌患者比例更高3，乳腺癌发病呈年轻化趋势4；中国女性乳腺癌新发病例和死亡病例在全球女性乳腺癌患者中居首位5。因此，绝经前乳腺癌患者需要特殊的临床关切，亟待疗效与生活质量兼顾的优效方案。另外，同样针对绝经前/围绝经期HR+局部晚期或转移性乳腺癌的Young PEARL研究 6，设置的对照组是卡培他滨单药化疗，并不是联合化疗方案。从各CDK4/6抑制剂针对 HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的 期 临床研究（MONALEESA 3、7，PALOMA 2，94MONARCH3）数据看，在可测量病灶大小的患者中，CDK4/6抑制剂联合ET的ORR基本超过50%，已经远高于单药化疗 78。因此，RIGHT Choice研究放弃单药化疗而选择联合化疗作为对照，显得尤为大胆且有自信。入组患者需满足雌激素受体（estrogen receptor，ER）10%，这与传统的ER阳性标准有区别，这也是为了更好的保证患者的内分泌治疗敏感性；为了保证患者无化疗禁忌，研究对患者的ECOG和总胆红素也做了要求；对于侵袭性疾病特征的定义，研究限定为有症状性内脏转移、疾病快速进展或即将发生内脏损害或伴有明显的症状性非内脏转移的患者，这与以往ABC的共识一致，也符合实际的临床认知。尽管RIGHT Choice取得了非常亮眼的成果，但在临床实践上，以下几个问题依然值得我们再思考：首先，RIGHT Choice 研究中，ER 高表达和 ER低表达亚组存在疗效差异。绝大多数入组患者为ER50%，且快速进展的比例低，这也限制了该研究人群在临床实践上的代表性。考虑这仅是期研究，样本量有限，结果可能会有偏倚。同时，医生在做临床决策时并不会只考虑ER表达水平，而是综合患者的内分泌治疗敏感性、一般情况、经济能力、身体耐受性等因素制定治疗方案。不同疾病阶段各因素占的权重不同，即便是高侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，内分泌敏感性判断依然是放在综合考量的第一位。其次，从国内外指南的推荐来看，化疗尤其联合化疗的地位仍然不可撼动。我们应当肯定联合化疗在解救有症状的内脏转移以及内脏危象患者中所发挥的快速起效作用。本研究中，与瑞波西利组相比，联合化疗组TTR 为3.2个月，虽未显示统计学差异，但数据上有1.7个月领先，对ER低表达人群而言依然有重要意义。再者，研究中内脏危象人群仅占一半左右，内脏危象亚组虽然有PFS获益趋势，但并不显著优于联合化疗。如果仅考虑PFS而不考虑因化疗副作用带来的对生活质量的影响，RIGHT Choice的结论不一定适用于所有HR+/HER2-伴内脏危象的晚期乳腺癌患者。最后，RIGHT Choice研究的对照设置是联合化疗，主要研究终点是PFS。然而，临床上更常用的场景是一线（联合）化疗在疾病获得快速缓解后，给后续内分泌治疗更好的机会，并不一定等到化疗进展再更换为内分泌治疗。在该研究中如果联合化疗组的患者因耐受性问题改用内分泌维持治疗，则会从生存曲线中剔除，这也与临床实践有出入。总体而言，RIGHT Choice研究弥补了针对绝经前/围绝经期侵袭性 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的循证证据的空白。即使只是一个期研究，但临床上要开展CDK4/6抑制剂联合ET与联合化疗的前瞻性、头对头试验并不容易，需要研究者有非常前沿的医学理念，有足以改变临床实践的信心和决心。RIGHT Choice 的历史性意义，不仅在于动摇了化疗在高侵袭性人群中治疗地位，让侵袭性晚期乳腺癌患者免除化疗的曙光初现，也进一步强化了对于HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌优先的治疗原则。期待RIGHT Choice在后续的国际大会上有更详细的结果公布！参考文献1CARDOSOF，PALUCHSHIMONS，SENKUSE，etal.5thESOESMO international consensus guidelines for advanced breastcancer（ABC5）J.Ann Oncol，2020，31（12）：1623-1649.2Breast Cancer Expert Committee of National Cancer QualityControl Center，Breast Cancer Expert Committee of China AntiCancer Association，Cancer Drug Clinical Research Committeeof China Anti Cancer Association.Guidelines for clinicaldiagnosis and treatment of advanced breast cancer in China（2022 edition）J.Chinese Journal of Oncology，2022，44（12）：12621287.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）J.中华肿瘤杂志，2022，44（12）：1262-1287.3LI J，ZHANG B N，FAN J H，et al.A nationwide multicenter 10year（19992008）retrospective clinical epidemiological study offemalebreastcancerinChina J .BMCCancer，2011，11：364.4GUO R，SI J，XUE J，et al.Changing patterns and survivalimprovementsofyoungbreastcancerinChinaandSEERdatabase，19992017 J.Chin J Cancer Res，2019，31（4）：653-662.5ZHENG R，ZHANG S，ZENG H，et al.Cancer incidence andmortality in China，2016J.J Natl Cancer Center，2022，2（1）：1-9.6PARK Y H，KIM T Y，KIM G M，et al.A randomized phase study of palbociclib plus exemestane with GNRH agonistversus capecitabine in premenopausal women with hormonereceptorpositive metastatic breast cancer（KCSGBR 1510，NCT02592746）J.J Clin Oncol，2019，37（15S）：Abstr1007.7WILCKENN，HORNBUCKLEJ，GHERSID，etal.Chemotherapyaloneversusendocrinetherapyalonefor metastaticbreast cancerJ.Cochrane Database Syst Rev，2003（2）：CD002747.8JONES S E，ERBAN J，OVERMOYER B，et al.Randomizedphase study of docetaxel compared with paclitaxel in metastaticbreast cancer J.J Clin Oncol，2005，23（24）：55425551.收稿日期 2023-05-19徐菲，等.瑞波西利联合内分泌治疗用于绝经前侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者：随机期RIGHT Choice试验95