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围绝经期的相关疾病
一、概述
围绝经期是指妇女由生育旺盛的性成熟期逐渐过渡进入老年期的时期，是妇女一生中的重要岁月。围绝经期分3个阶段：绝经前期、绝经期、绝经后期。绝经的定义是回顾性的，是指停经12个月以上的最后一次月经。即年龄达到40岁以上，？停经12个月方可判定为绝经。
随着社会的进步，女性寿命已经从19世纪50年代的40多岁增加到现在的80多岁，而妇女的平均绝经年龄几乎不变，仍为48～52岁之间，这意味着大部分妇女的一生将有三分之一的时光要忍受绝经的煎熬。因此，正确认识围绝经相关疾病以及激素治疗（Hormone Treatment HT）的利弊，？掌握HT的适应症和禁忌症是非常重要的。
二、围绝经期的生理变化
(一) 下丘脑-垂体-卵巢轴的生理变化 首先的变化部位在卵巢，这种变化是一个渐进的过程。由于卵巢功能逐渐下降，卵泡数逐渐减少，同时卵泡对促性腺激素(Gonadotropin Gn)敏感性降低，卵泡闭锁加速，卵巢渐趋无排卵。围绝经期亦可有排卵，但多出现黄体功能不全，血孕激素水平低。随着卵泡数量进一步下降，卵巢的储备功能下降，雌激素水平明显降低，对下丘脑-垂体的负反馈作用减弱，使FSH和LH分泌增加。在围绝经期初期，FSH水平升高，但LH变化不明显，FSH：LH仍<1。后来随着低雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用消失，使血FSH和LH明显升高，于绝经后1～3年达高峰。高水平的FSH和LH可刺激卵巢间质细胞分泌雄激素，使血雄激素/雌激素比例增加，进一步影响卵泡的发育，加快卵泡的闭锁。临床上出现血雌激素水平波动，月经稀发或功血。有研究显示：妇女进入绝经过渡期最早期的内分泌改变是经前期抑制素-A水平下降，卵泡刺激素(FSH)可正常，并认为月经第3天血清抑制素-A水平下降是卵巢储备功能下降的最早指标。当卵巢内残存的卵泡对Gn不敏感时，卵泡停止发育，不发生排卵，雌激素处于极低水平，临床表现为绝经。绝经后卵巢几乎不产生雌激素，血循环的雌激素主要以雌酮为主，雌酮的主要来源：肾上腺来源的雄烯二酮和卵巢间质分泌的睾酮。在脂肪组织为主的腺外组织中，在芳香化酶的作用下雌酮转化为雌二醇。绝经后雌二醇水平约40～70pmol/L。血FSH水平为育龄妇女的10～20倍。LH为育龄妇女的3～5倍。
(二) 生殖系统的萎缩性改变 在绝经过渡期，由于卵巢仍能分泌一定量的雌激素，除了卵巢卵泡减少，体积缩小以外，其他生殖器无显著变化。绝经后，由于长期低水平雌激素的影响，出现明显的第二性征萎缩：外阴脂肪组织减少，弹性下降，阴毛脱落，变为灰白，外阴皮肤干燥，阴道口缩窄；阴道缩短、变窄，皱褶减少，弹性降低，由于阴道上皮细胞糖原减少，抑制乳酸产生，减弱了阴道的自净作用，易发生老年性阴道炎；子宫颈萎缩变平，宫颈腺体分泌减少，宫颈管狭窄，易发生粘连；子宫体缩小；卵巢重量从生育年龄的10g减至4g，体积比育龄妇女缩小1/3～1/2。
三、 围绝经期临床表现
(一) 月经紊乱 由于绝经过渡期卵巢功能障碍，卵巢无排卵，分泌单一的雌激素而无孕激素作用，而且体内雌激素水平处在不稳定状态，使子宫内膜增生过长；或即使有排卵者黄体功能不全，因而导致围绝经期功血。临床表现为：月经稀发或周期缩短、经期延长、月经淋漓不尽、经量增多等。据统计：有70%妇女围绝经期可发生月经紊乱。
(二) 围绝经综合征 围绝经期因雌激素水平波动或下降，导致以植物神经功能紊乱合并神经心理症状为主的症候群，称为围绝经期综合征。多在40岁以后、月经不规则时出现，以绝经前1～2年症状最重，少数发生在绝经后。症状持续1年以上者占85%。典型的表现为：突发性的上半身发热，从胸前开始，涌向头部，面部发红，然后出汗。持续时间短者仅数秒钟，长者持续数分钟甚至达1～2小时，通常为1～2分钟，轻者每天数次，重者可达10次或更多。可伴有头痛、眩晕、情绪不稳、夜汗、失眠、疲劳、易激动或抑郁，也可伴有心悸、胸闷、血压波动等。该症的发生与社会、家庭及精神等因素有关。从事脑力劳动、文化程度高者更易患该病。
（三）泌尿生殖道萎缩症状 由于雌激素缺乏导致外阴、阴道明显萎缩，阴阜上的阴毛减少，外阴部皮肤变薄，皮下脂肪减少。由于阴道上皮变菲薄，上皮内含糖原的细胞减少，故阴道液量减少，润滑作用缺乏，阴道内的PH处于6.0～8.0，易出现老年性阴道炎。临床表现为外阴搔痒、脓性白带、性交疼痛、阴道血性分泌物等。盆底结缔组织松驰，可出现子宫及阴道脱垂。由于尿道及膀胱粘膜萎缩、盆底支持组织的松驰、尿道缩短和尿道括约肌松驰，可有尿频、尿急、尿失禁、尿道口肉阜或反复的膀胱炎等。
（四）其他症状 包括自主神经系统不稳定症状，精神、心理症状及皮肤、粘膜退行性病变。
四、绝经后退化性疾病
(一)绝经后骨质疏松症 绝经后骨质疏松(postmenopausal osteoporosis, PMO)是骨质疏松症的一种常见类型。绝经后由于雌激素的显著下降，骨质吸收量大于骨形成量，造成骨丢失。主要是骨小梁的减少，骨小梁变细，严重时发生骨小梁断裂 。
1．雌激素与绝经后骨质疏松的关系 雌激素在骨重建的动态平衡中起重要的调节作用。雌激素可直接促进成骨细胞的增殖、分化和基质蛋白的合成。在无成骨细胞参与时，雌激素可增加破骨细胞活性；而在有成骨细胞共同存在的条件下，雌激素则有明显抑制破骨细胞活性的作用。雌激素这种对破骨细胞的调控作用与多种细胞因子(如胰岛素样生长因子、转移生长因子、白介素等)的介导有关。雌激素能增加肠道钙吸收，降低肾排钙量，同时还能抑制PGE2的合成，从而促进骨形成和抑制骨吸收。近年研究发现：低雌激素状态下的骨吸收细胞因子(IL-1、IL-6)分泌增加，可能与骨局部吸收亢进有关。另外，由于雌激素缺乏，活性维生素D分泌减少，消化道钙吸收也降低，加上降钙素分泌减少，使骨吸收加速。有报道自然绝经者早期松质骨每年丢失5%，手术绝经者每年丢失9%。自然绝经后20年间总骨量丢失达20%～30%。因此，绝经后雌激素低下容易导致骨脆性增加，遇轻微的外伤就易发生骨折。骨折多发生在以松质骨为主的椎体骨、股骨颈和腕骨等部位。
2．绝经后骨质疏松的高危因素 有关资料显示绝经后骨质疏松的发生与下列因素有关：①有绝经后骨质疏松的家族史；②饮食中钙摄入不足；③白种人或亚洲妇女；④缺乏体力劳动及体育锻练者；⑤大量吸烟和饮酒，可能是吸烟改变肝酶活性，干扰体内激素代谢；⑥性功能低下者；⑦长期应用抑制卵巢功能的药物者。
3．绝经后骨质疏松的临床表现 绝经后骨质疏松是在不知不觉中隐匿发生的，一般在绝经后5～10年才出现症状。临床表现主要为：骨痛、骨体变形、身材缩短、驼背，但骨痛局部无红、肿、热感，可以在没有外伤史或只有轻微受力时即发生骨折。骨痛以腰背部痛为最常见，其次为髋骨、四肢骨及下肢腓肠肌痉挛痛。严重者活动受限，甚至不能起床活动。骨痛的原因主要是骨吸收增加，骨小梁破坏，骨膜下皮质破坏所致。人体骨骼是由致密骨和松质骨构成的，其中松质骨最容易发生骨质疏松。特别是脊椎骨的前部，当该部位的松质骨的骨小梁破坏后，骨质变脆，受压后椎体发生变形，数年后，整个脊柱可缩短10～15cm。身材缩短常常在体检中发现，可伴有驼背，多因脊椎骨变形或压缩性骨折引起。骨折往往在日常活动没有较大的外力作用下发生，好发于四肢近端，如桡骨远端骨折、股骨颈骨折和髋骨骨折等。？
4．绝经后骨质疏松的诊断 根据患者绝经年龄，卵巢切除术病史，腰痛、骨痛及雌激素缺乏症状，体格检查有骨痛部位的压痛及叩击痛，身材缩短及驼背等，结合骨密度测量、X射线检查、超声波检查以及骨代谢的生化指标检测作出诊断。可通过检测这些骨代谢生化指标了解体内骨代谢状态。当机体成骨细胞代偿性活性增加时，患者可出现血碱性磷酸酶和血骨钙素(DGP)升高。当破骨细胞活性增加时，患者可出现尿钙、尿羟脯氨酸(HOP)浓度升高和尿胶原吡啶交联增加。
5．绝经后骨质疏松的预防 骨质疏松的预防比治疗更重要，因为一旦发生骨质疏松症后，治疗只能减缓病情，减慢骨丢失，而不能恢复骨的正常结构。因此，只有预防骨质疏松的发生，才能有效地降低骨折的发生率。预防主要从两个方面着手：(1)提高骨峰值；(2)减少骨丢失。骨质疏松的预防应从青少年抓起，指导青少年注意合理的营养，尤其要摄入足够的钙(钙元素1000～1500mg/d)。同时，应避免大量吸烟、饮酒及饮用浓咖啡饮料。加强体育锻练。负重运动对骨骼发育及骨量增加最为有利，其他运动在促进肌肉活动时，也可刺激骨形成，有利于建立高水平的骨峰值。进入围绝经期后，应注意减缓骨丢失，补充雌激素是减少骨丢失的根本措施。Lindsay对822例年龄在40～60岁的绝经妇女进行了结合雌激素(CEE)单药或联合甲羟孕酮和安慰剂的对比研究，结果显示：CEE单药或联合甲羟孕酮(CEE剂量低于0.625mg/d)能有效增加绝经早期妇女的骨密度(bone mineral density, BMD)和骨矿含量(bone mineral concentration, BMC)。Tongerson DJ等对包括8800名妇女在内的22个观察性研究进行了荟萃分析，结果发现年龄小于60岁的妇女使用HT后非椎骨骨折的相对风险为0.67(0.46-0.98)，髋骨和腕关节骨折的相对风险为0.45(0.26-0.79)；大于60岁的妇女相对风险分别为0.88(0.71-1.08)和0.60(0.40-0.91)。这说明雌激素或雌、孕激素替代疗法可有效预防骨质疏松。
6．绝经后骨质疏松的治疗 (1) 雌激素缺乏是绝经后骨质疏松的主要危险因素，激素替代治疗(HT)是最有效的治疗方法，其中以补充雌激素为主。它可延缓或阻止绝经后骨的快速丢失，同时又可缓解围绝经期症状。选择雌激素的原则是天然的、短效的、最低有效剂量 (见HT部份)。至于HT用于预防及治疗骨质疏松的时间仍有争议。因为绝经后10年内骨丢失速率最快，故推荐绝经一开始就启用HT，持续用药至少5年，否则难以达到降低髋骨骨折风险的目的。HT在绝经后任何时期开始应用均能预防骨丢失，一旦停用，骨丢失又加速。有学者提出，如无使用HT的禁忌证，可终生使用。另外，选择性雌激素受体调节剂(select estrogen receptor modulaters, SERMs)不同于雌激素类药物，它能抑制骨重吸收，而对乳腺组织和子宫内膜无刺激作用，为那些不适合使用甾体激素的妇女提供了另一种选择。如雷诺昔芬(raloxifene) 60～120mg/d。近年一项有关雷诺昔芬对脊椎骨和非脊椎骨骨折影响的研究显示：服雷诺昔芬60mg/d或120mg /d 或安慰剂，3年后安慰剂组、服药60mg/d和120mg /d组，新脊椎骨骨折率分别为：10.1%、6.8%和5.4%，说明雷诺昔芬有增加股骨颈及脊椎骨的BMD的作用。(2)足够的钙剂是防治骨质疏松的基础。首先应在膳食中增加钙制品。1994年NIH (National Institutes of Health)推荐绝经后妇女的适当钙摄入量为：用雌激素者1000mg/d；不用雌激素者1500mg/d。65岁以上妇女应2000mg/d。若每日钙的摄入量低于500mg时，应补充钙剂，同时也应补充维生素D，其中以1,25-(OH)2D3活性最强。(3)骨吸收抑制剂的应用 ①双磷酸盐类如阿仑磷酸钠(alendronate)(福善美)可直接抑制破骨细胞的形成，延缓骨质丢失，并能加快新骨生长，有效提高骨代谢，增强骨质。用法10mg/d，连续服用。②降钙素类如硅鱼降钙素(密钙息)、鳗鱼降钙素(益钙宁)，能抑制破骨细胞数量及活性，从而抑制骨吸收，并缓解骨痛症状。常用剂量：密钙息50～100U，肌肉注射或静脉滴注，每日一次，连续7天。益钙宁10U，肌肉注射，每周二次，连用4周。③氟化物，可刺激成骨细胞合成骨基质，具有抑制骨吸收且促进骨形成的作用。如磷酸氟二钠，可吸收性较好，而且可与钙食品一起服用。临床研究表明：它可提高脊椎骨骨量，减少脊椎骨折率，又不损害四肢骨。？
(二) 绝经后心血管疾病 大量流行病学及临床研究证据表明：绝经后妇女由于雌激素水平下降引起心血管疾病发病率明显增高，包括动脉粥样硬化和冠心病。绝经前患冠心病的比例，男：女为3-10：1，绝经后男女趋于一致，以后每增加10岁，冠心病的发病率增高7倍。推测这种绝经前妇女体内具有的保护因素可能是雌激素。
1．雌激素对心血管系统的保护作用 体现在以下几个方面：（1）雌激素对血脂代谢的调节作用表现为：雌激素通过对肝酶及脂蛋白受体的作用，降低血总胆固醇和低密度脂蛋白的含量，增加高密度脂蛋白含量。抑制低密度脂蛋白在血管壁的沉积，减少血管内损伤。（2）雌激素对糖代谢的调节作用：改善糖耐量，降低胰岛素水平。（3）雌激素对血管的直接作用表现在：抑制心肌细胞的内向钙离子电流，减低细胞内游离钙，直接抑制钙离子诱导的动脉收缩。降低血管紧张素的活性，增加血管内皮细胞和平滑肌细胞一氧化氮的合成，促进血管扩张，从而降低血管阻力。稳定血管内皮细胞溶酶体和抗脂质过氧化，保护血管内皮细胞的结构完整性，阻止胆固醇渗透血管壁。（4）雌激素对凝血功能方面的调节作用：降低凝血因子Ⅰ和Ⅶ因子，减少血栓形成。
2．雌激素缺乏与绝经后心血管疾病的关系 绝经后卵巢的雌激素缺乏是引起绝经后心血管疾病增加的重要危险因素之一。主要与雌激素缺乏导致脂代谢、糖代谢及凝血因子的改变有关。（1）血脂代谢的改变 低密度脂蛋白（LDL）是血浆脂蛋白中首要引起动粥样硬化的蛋白。女性在绝经前血LDL水平低于男性，绝经后迅速地进行性增加，超出同龄男性平均水平，同时低密度脂蛋白受体活性明显降低；相反，具有抗粥样硬化的高密度脂蛋白水平在绝经后明显降低，总胆固醇水平升高，从而促进血液凝固和血小板凝聚，加速了动脉粥样硬化的形成。（2）糖代谢异常是冠心病的另一高危因素 绝经后妇女胰岛素对葡萄糖反应降低及胰岛素清除降低，血胰岛素水平升高，且随绝经年限增加而增加，从而导致糖耐量异常，胰岛素抵抗。（3）凝血因子的改变 绝经后凝血Ⅰ和Ⅶ因子和纤溶酶原激化物抑制剂－1（PAT－1）等促凝物质增多，抗凝血酶原、血浆组织型纤溶酶原激化物等抗凝物质增高，从而增加了血液粘稠度，促进了动脉粥样硬化的形成。
3．心血管疾病与HT 目前比较肯定的观点：HT不能作为冠心病的二级预防，但HT对绝经期妇女心血管系统的利弊问题仍有较大的争议。比较主流的观点认为：HT不能预防冠心病。有研究显示：低剂量雌激素并未增加心脏病的发生。临床观察研究发现：雌激素可改善血脂代谢，减轻高脂血症，改善血液流变学指标，从而减少血管粥样硬化斑块的形成，降低冠心病的发生率。
（三）早老性痴呆症 随着人口老化，老年性痴呆的发生率明显增加，而占老年性痴呆的半数以上为早老性痴呆症（阿尔茨海默病Alzheimer’s disease,AD）。主要表现为慢性进行性认知能力障碍，首发症状是记忆减退，对新知识的记忆能力受损。1～3年后出现远期记忆力受损，认知功能明显减退，不能胜任工作。进一步发展至语言障碍，智能严重衰退，生活不能自理。常伴有性格行为和情感的改变。AD病程一般持续8～10年。
1．AD的高危因素 目前AD的病因尚不清楚。其高危因素涉及遗传因素、文化程度、个人素质、年龄及性别等。AD的高危因素：（1）AD有家族性发病倾向，一级亲属中AD发病率明显增加，与无家族史者相比增高4倍。（2）文化程度低或性格乖僻、社会交流少者易患AD。（3）情绪低落、忧郁者易患AD，但有学者认为忧郁是AD的早期临床表现。（4）高龄者易患AD。有文献报道，65岁以上老人患AD率10%；85岁者50%。（5）女性发病高于男性。一般说来，女性的寿命比男性长，若去除了这一因素，女性和男性发病率之比仍达2～3：1。因此认为这与女性绝经后雌激素水平的变化有关。
2．雌激素与大脑的功能 生物学研究结果强有力地证明雌激素对大脑有保护作用。（1）在整个大脑中均存在雌激素α和β受体，特别在学习和记忆区，如海马和杏仁区。在这些区域内发现有合成性激素必要的酶，提示雌激素在大脑记忆中的作用。（2）雌激素能增加胆碱乙酰转移酶活性，从而增加脑内的乙酰胆碱，促进大脑的胆碱能活性，减少神经元的丢失。除此之外，在海马区和前皮质区胆碱神经元内也发现了大量的雌激素受体。（3）雌激素可增加前脑基底部和右侧大脑半球重要运动中枢的血流量，增加大脑的供氧量和葡萄糖的利用。（4）刺激β淀粉样蛋白前体蛋白（APP）分解成非β－淀粉样蛋白的片段，从而使APP主？β淀粉样蛋白生成减少，减少β淀粉样蛋白沉积，对神经递质和神经连接有调节作用。并增加神经递质的释放，防止氧化的损伤。
3．雌激素对AD的影响
最近研究发现：绝经后妇女使用雌激素治疗后AD的危险性可减少50%。2个荟萃分析报告，使用雌激素后痴呆症的发生率降低了29%和34%。14个流行病调查的荟萃研究结果显示，使用雌激素后AD的总危险比为0.56。这些研究均说明绝经后妇女使用雌激素治疗可降低AD的发生率。但也有几项前瞻性观察研究得到阴性的结果。目前仍需大样本的、设计合理的随机对照及长期的随访研究。但无庸质疑，绝经后妇女使用雌激素补充疗法对减轻AD早期忧郁症状、改善情绪反应、提高认知能力方面是有明显益处的。？
五、几个比较有代表性的较大样本的临床随机对照研究
(一)HERS（1998年）有关冠心病的二级预防和雌／孕激素补充治疗的研究：研究组和对照组共2763例，随机分为两组（每组1380例）,研究组口服结合雌激素和孕激素（CEE 0.625 mg/d+ MPA2.5 mg/d），对照组服用安慰剂，随访4.1年。结果显示：有冠心病的绝经后妇女应用雌、孕激素连续联合治疗1年时再发心脏病事件的危险增加(14.8/1000妇女年)。继续追踪，HERSⅡ（2002）研究显示6.8年时再发心脏病不良事件风险为2.08，CI值为1.28～3.40。研究组不良事件发生率为5.9/1000妇女年，安慰剂组不良事件发生率为2.8～3.1/1000妇女年，两组比较无显著差异。提示年老的绝经后冠心病妇女长期服用雌、孕激素治疗不能作为冠心病的二级预防，且会增加静脉栓塞和胆道手术机会。
（二）MWS百万妇女研究（1996年）：研究目的是观察乳腺癌发生风险与激素补充治疗的关系。结果显示：激素治疗年限< 1年，单用雌激素组相对危险系数0.81(0.55-1.20)，雌+孕激素组1.45 (1.19-1.78)；使用年限1～4年，单用雌激素组1.25 (1.10-1.41)，雌+孕激素组1.74 (1.60-1.89)；使用年限5～9年，单用雌激素组1.32 (1.20-1.46)，雌+孕激素组2.17 (2.03-2.33)；使用年限10 年，单用雌激素组，1.37 (1.22-1.54)，雌+孕激素组2.31 (2.08-2.56)。
（三）WHI妇女健康启动研究（2002年）：研究目的：评价美国绝经后妇女长期应用联合雌、孕激素或单用雌激素补充治疗的危险/受益比，长期使用激素治疗的利益与风险评估。共68，133例绝经后妇女，分三组（HT组、饮食调节组、钙剂+维生素D组），接受结合雌激素和孕激素治疗，平均观察5.2年，健康事件的风险如下:
HT与健康事件发生的风险评估
健康事件
相对风险
绝对风险（/10000 妇女年）
乳腺癌
1.26(1.00-1.59)
8
心脏事件
1.29(1.02-1.63)
7
中风
1.41(1.07-1.85)
8
肺栓塞
2.13(1.39-3.25)
18
子宫内膜癌
0.83(0.47-1.47)
-1
结肠癌
0.63(0.43-0.92)
-6
髋部骨折
0.66(0.45-0.98)
-5
WHI试验单用雌激素组的研究于2004年3月2日也正式终止了试验。（2002年终止一组）？11000例妇女接受单剂量的雌激素治疗，随访7年的结果表明冠心病的相对危险系数为0.91(0.76-1.12)，脑卒中为1.39 (1.01-1.77)，肺栓塞1.34 (0.87-2.06)，乳腺癌0.77 (0.59-1.01)，结肠癌1.08 (0.75-1.55)，髋部骨折0.61 (0.41-0.91) 。研究说明HT没有增加冠心病、乳腺癌的风险，而髋骨骨折的风险降低。
六、如何看待HERS、MWS和WHI的研究结果
（一）三项研究研究对象年龄均偏大, WHI 和HERS研究的平均年龄63.3～65岁，比常用HT人群年龄高10岁左右。WHI中80%以上是没有绝经症状的老年妇女，不代表常用HT的人群（即有围绝经期症状的人群）。而年龄越大，患冠心病和乳腺癌的风险越大。
（二）WHI研究的局限性：没有准确定位于有HT适应症的人群；没有全面地评价HT的利弊；因为仅为结合雌激素＋孕激素或单用结合雌激素的临床研究，因此它不涵盖所有的其它药物和剂量；
（三）MWS中乳腺癌风险从第一年开始上升，很明显这是由于观察误差，而不是由激素引起的。WHI中5年的全周期分析显示，乳腺癌增加没有统计学显著性。WHI和MWS关于HT增加乳腺癌的风险的结论不能肯定，仍有待进一步澄清。
（四）WHI单剂量雌激素分支研究7年结果显示，除卒中风险依旧存在外，乳腺癌和心血管疾病风险没有增加。
（五）在WHI研究项目中，由于年龄偏大，很多人入组时已经是心血管疾病的亚临床状态，因此不能作为心血管病一级预防的临床研究.
（六）实验不能做到个体化，因而结论具有一定的局限性。
七、国际绝经学会激素替代治疗指南
（一）国际绝经学会推荐临床使用HT的适应症:
1．缓解症状及改善泌尿生殖道萎缩；
2．预防骨丢失和骨折；
3．延缓结缔组织和上皮萎缩；
4．临床上可能对心血管和神经系统有保护作用，尚待证实。
（二）HT期限不做强行限制；不主张用药后症状缓解就任意停药；早绝经的妇女停药可能会失去对心血管的保护作用；继续服用应每年进行利弊评估，咨询、知情和个体化。
（三）对每一绝经后妇女是否HT，以及是否继续HT，目前仍无一个总体指南。关于肿瘤、代谢异常、心血管病、脑萎缩，不仅是用HT妇女要注意的问题，也是所有绝经后妇女要警惕的健康问题。
（四）老年男女应用激素或激素替代物将是延缓衰老和提高生活质量的重要措施之一。其目标是预防，而不是治疗。
（五）无证据表明HT对已存在的心脏病和痴呆有益处。绝经过渡期开始HT对预防骨折和心脏病有益。
（六）HT的剂量和剂型要个体化，确立对各系统有保护作用的合适的剂量（最低有效剂量），对老年妇女及绝经后妇女HT的剂量应低于年轻妇女。
（七）HT给药途径尚未有定论。雌激素皮贴可避免肝脏首过效应，可能对静脉血栓高危人群更适合，但长期的效果仍待对非口服药物的长期研究的证实。
（八）HT中用孕激素只是为了保护子宫内膜，要在这一好处与其对代谢的影响之间权衡利弊。宫内孕激素释放系统可能有前景，孕激素的作用以及不同给药途径的利弊有待进一步研究。
（九）激素与其它药物合并应用可能有益。人群研究的证据不能直接推广到个人，但可以作为临床决策的参考。在临床决策中应更强调绝对风险而不是相对风险。
（十）国际绝经学会支持激素对心血管、骨骼肌肉、神经系统作用的研究，也支持激素/激素样化合物促癌和防癌作用的研究。
八、围绝经期症状的雌激素替代治疗
（一）HT服药原则
主张在绝经早期使用能缓解围绝经期症状的有效剂量。绝经后期（绝经后5－10年）用最小有效剂量。服药期间血E2水平维持在50～80ng/L或75～100pmol/L范围内？。根据体内雌激素水平进行个体化调整至最小有效剂量。口服HT的方案包括：单雌激素治疗、周期序贯治疗、连续序贯治疗、周期联合治疗和连续联合治疗。（1）单雌激素治疗可有效地缓解围绝经期症状，但因无孕激素拮抗,长期应用可导致子宫内膜增生过长，甚至子宫内膜癌。因此，临床上适用于子宫切除术后的妇女。（2）E＋P周期序贯治疗，可缓解症状，形成有规律的月经，适用于围绝经期妇女及有子宫的绝经后妇女。用法：雌激素药物21～28天，后半期加孕激素10～14天。（3）E＋P联合治疗，可缓解症状，但闭经率高，适用于绝经≥2年者。常用的雌激素药物有：倍美力Premarine（每片0.625mg/每片0.3mg），补佳乐（每片1mg），利维爱Livial(每片2.5mg)。安宫黄体酮每天2～10mg(连续应用2～4mg/d，序贯应用8～10mg/d)；微粒化孕酮连续应用100mg/d，序贯应用200～300mg/d。进口药在国际上通用的剂量对于我国妇女常偏高，尤其肥胖的妇女，可用推荐量的半量。？
（二）绝经过渡期月经紊乱的处理
绝经过渡期是卵巢从育龄期卵泡周期性生长、发育、成熟至绝经后卵泡停止发育的过渡时期。卵泡的生长发育障碍是一个逐渐过渡的阶段，从频发、稀发排卵逐步过渡到不规律排卵、无排卵。因此，在此期主要表现为孕激素相对不足或缺乏，或较长时间和相对过多的单一雌激素刺激，可引起以下的绝经过渡期月经紊乱：
1．绝经过渡期最早出现的症状是黄体功能不足，表现为月经周期缩短及不规则子宫出血。处理方法为周期后半期补充孕激素，即自月经周期第15天开始服安宫黄体酮8～10mg，连用10天。
2．绝经过渡期雌激素过高引起的月经紊乱：首先应排除因子宫内膜癌引起的不规则子宫出血。由于较长时间的单一雌激素刺激，可引起子宫内膜增生过长。所以，应定期B超监测子宫内膜厚度。可选用孕激素治疗，使增生的子宫内膜转化为分泌期内膜，周期性脱落，避免子宫内膜过度增生。孕激素应用时间的长短应根据雌激素水平来调整。
3．绝经过渡期雌激素过低引起的月经紊乱：多采用E＋P周期序贯治疗。雌激素的用量应根据体内雌激素水平进行个体化调整。有规律的月经但围绝经期症状明显者，可在不影响月经的前提下，加用小剂量倍美力0.3mg，每周2～3次，或选用E＋P周期序贯治疗。
（三）泌尿生殖系统萎缩症状的处理
以泌尿生殖系统萎缩症状为主诉的绝经期妇女，可单纯采用雌激素软膏或栓剂阴道给药。雌三醇制剂如伊特乐栓（含雌三醇2mg），第1周每天1枚，随后每周2枚，用于治疗老年性阴道炎。一般主张间断给药。由于雌三醇的生物效价低，剂量小，全身吸收少，所以对子宫内膜及乳腺的刺激小，引起子宫内膜癌和乳腺癌的风险低。结合雌激素阴道乳膏（欧维婷0.625mg/g），2～4 g/d，每天1次；或倍美力霜，1g/d，周期治疗，阴道内外涂抹，连用3周后停药4周。普罗雌醚（promestrine,更宝芬）胶囊或软膏，10mg/次，基本上不引起血E2水平升高，全身反应极少。
（四）HT与AD
绝经后雌激素水平下降与早老性痴呆症的发生率升高的关系倍受人们的关注。近年，前瞻性和病例对照研究发现，使用雌激素的妇女发生AD的危险性可减少50%。2个荟萃分析报告，使用雌激素后痴呆症的发生率降低了29%和34%。14个流行病调查的荟萃研究结果显示，使用雌激素后AD的总危险比为0.56。但WHIMS（the Women’s Health Initiative Memory Study）评价绝经后雌激素和雌、孕激素治疗是否影响65岁以上妇女所有原因引起的痴呆症和亚临床轻度认知功能损伤的结果显示：联合雌、孕激素治疗增加所有类型的痴呆症。因而不主张联合雌、孕激素用于改善绝经期妇女的认知功能和降低早老性痴呆症的发生率。但也有学者认为预防早老性痴呆症应在绝经的早期应用HT，而WHIMS试验平均年龄65岁，故无法评价HT对早老性痴呆症的预防作用。（与前边重复？）

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