特纳综合征患者生育及妊娠管理的研究进展.pdf

2023 年8 月 第 44 卷 第 4 期 首 都 医 科 大 学 学 报Journal of Capital Medical University Aug.2023Vol.44 No.4基金项目:北京市自然科学基金项目(7202047),北京市教育委员会科技发展计划一般项目(KM202010025009),首都卫生发展科研专项(2020-2-2112),北京市医院管理中心“登峰”人才培养计划项目(DFL20181401)。This study was supported by Natural Science Foundation of Beijing(7202047),Scientific Research Common Program of Beijing Municipal Commission of Education(KM202010025009),Capitals Funds for Health Improvement and Research(2020-2-2112),Beijing Municipal Administration of Hospitals Ascent Plan(DFL20181401).Corresponding author,E-mail:ruanxiangyan 网络出版时间:2023-07-19 1333 网络出版地址:https:/ 越 阮祥燕 谷牧青 程姣姣 王月姣 金 婧(首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院内分泌科,北京 100026)【摘要】妊娠是特纳综合征(Turner syndrome,TS)患者的关键问题,尽管 4%7%的 TS 患者有自然妊娠可能,但大多数女性需要借助卵母细胞捐献和生育力保护。由于卵巢功能减退通常发生在 TS 患者的生命早期,且妊娠可加重 TS 孕产妇基础心血管疾病进展或恶化的风险,如主动脉夹层或破裂等致死性并发症。因此,TS 女性应该在孕前、妊娠期间和产后接受全面的心血管评估和多学科团队管理,以确保 TS 女性良好的生育结果。卵巢组织冻存技术是一种具有特定益处、适应证的个性化保护策略,有可能成为 TS 患者保护生育能力的重要工具。本文主要综述 TS 患者生育及妊娠管理的研究进展。【关键词】特纳综合征;生育力保护;卵巢组织冻存;妊娠风险;孕期监测【中图分类号】R711 【文献标识码】AResearch progresses in fertility and pregnancy management in patients with Turner syndromeZhao Yue,Ruan Xiangyan,Gu Muqing,Cheng Jiaojiao,Wang Yuejiao,Jin Jing(Department of Gynecological Endocrinology,Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital,Capital Medical University/Beijing Maternal and Child Health Care Hospital,Beijing 100026,China)【Abstract】Pregnancy is a key problem for patients with Turner syndrome(TS).Although 4%-7%of TS patients have the possibility of natural pregnancy,most TS patients need oocyte donation and fertility protection(FP).As premature ovarian failure generally occurs early in life of women with TS,and pregnancy can increase the risk of cardiovascular abnormalities,such as aortic dissection or rupture,these patients should be counseled and evaluated as early as possible for discussion of optimal cardiovascular assessment as well as multidisciplinary team management strategies.This supervision mode is also applicable to pre-pregnancy,pregnancy,and post-pregnancy.Ovarian tissue cryopreservation is a viable option for FP in young individuals with TS.This review summarizes the research progresses of fertility and pregnancy management for women with TS.【Key words】Turner syndrome;fertility preservation;ovarian tissue cryopreservation;pregnancy risk;pregnancy monitoring 特纳综合征(Turner syndrome,TS)是女性个体中常见的性染色体异常疾病,在活产女婴中患病率为1/4 0001/2 5001。TS 病理基础是由于患病女性的所有(或部分)细胞中 X 染色体完全/部分缺失或复杂重排所致,最常见的核型是 45,X(约占 40%50%)和 45,X/46,XX 镶嵌核型(约占 15%25%),具有 X 等染色体(45,X/46,isoXq 或 45,X/48,isoXp)、Y 染色体、X 环染色体或 X 染色体缺失的核型较少2-3。其临床特征涉及多个器官系统发育异常及先天畸形,包括身材矮小、面部畸形、青春期延迟和性腺功能衰竭、心脏和肾脏先天畸形、听力障碍以及内分泌和自身免疫疾病的高发病率,其中生长迟缓和性腺发育不良是 TS 最重要的临床表现4-7。大多数 TS 病例在儿童早期和青少年时期确诊,少数病例确诊时间在成年之后。一部分成年女性在因不孕症就诊过程中被诊断为 TS8-10。近年来,TS 患者的生育潜力有所改善,因此,探讨 TS 妇女生殖健康、生育选择、生育力保护咨询及妊娠相关风险具有重要意义11。本文主要围绕 TS 患者生育及妊娠管理的研究进展予以综述。首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷1 TS 与卵巢功能衰竭TS 的特征是身材矮小、性器官发育异常、心血管畸形和听力问题、继发性自身免疫性疾病以及一系列其他典型的表型特征4。由于一条性 X 染色体部分或完全丧失,卵巢不能正常生长和发育,表现为含有少量结缔组织,没有卵泡或仅有一些闭锁的卵泡(索状性腺),导致第二性征不发育和原发性闭经,是人类唯一能生存的单体综合征12。TS 中卵巢发育不良背后的遗传学和基因组学尚不清楚,有研究者13对流产的 45,X 胎儿的卵巢进行组织学研究发现卵巢至少到妊娠 6 周时似乎仍含有正常数量的原始生殖细胞,但之后数量开始减少,结缔组织数量增加,提示性腺衰竭的原因是细胞凋亡加速,而非生殖细胞形成异常。TS 患者卵母细胞损失率增加的机制尚不明确,但 X 染色体上基因的单倍剂量不足很可能导致卵母细胞存活率降低。研究14显示 TS 患者血液中DNA 甲基化和 RNA 表达模式的改变与 TS 卵巢功能异常有关,表现为有活性的基因片段异常或传导失活,从而影响并决定 TS 的外显率、表现度,甚至后代的遗传方式。2 TS 女性孕前管理策略不孕、低生育率甚至生育能力丧失是成年 TS 患者寻求医疗帮助的最重要原因之一,然而无法生育可造成 TS 女性一生的痛苦和家庭不幸15。只有大约1/3 的 TS 妇女会有自发青春期的迹象,而大多数 TS妇女在年轻时就经历了早发性卵巢功能不全(prima-ry ovarian insufficiency,POI),这部分 TS 女性通常从1112 岁开始接受激素替代治疗(hormone replace-ment therapy,HRT),最少持续至平均自然绝经年龄16。仅有 2%5%的 TS 女性成年时仍然具有卵巢功能,能够自然受孕妊娠,绝大部分 TS 女性因 POI导致生育力完全丧失,最初只有收养唯一一个选择。近年来随着科学技术的发展,TS 女性完成妊娠和生育的选择有所增加,卵母细胞捐献(oocyte donation,OD)已成为许多欧洲国家的 TS 女性的妊娠的首要选择17-18。此外,自体卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻保存技术作为新技术正在世界各地陆续开展19-21。2.1 自体卵母细胞辅助生殖技术和卵母细胞捐献有研究22采用卵泡期和黄体期双重促排卵方案(DuoStim)在短期内获得期成熟卵母细胞进行冷冻。Strypstein 等23首次对育龄期 TS 女性采用促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,Gn-RH)拮抗剂联合重组卵泡刺激素(recombinant human follicle stimulating hormone,rFSH)促排卵方案,取卵术后收集和观察卵母细胞形态,选择卵细胞浆内单个精子显微授精法(intracytoplasmic sperm injection,IC-SI)进行受精,囊胚培养后进行植入前遗传学检测(preimplantation genetic testing,PGT),并在孕 40 周顺利分娩一名活产健康女婴,这也进一步说明卵巢刺激后冷冻保存卵母细胞是部分 TS 患者生育力保护(fertility protection,FP)的现实选择。PGT 是否可以降低 TS 的妊娠丢失风险,有待进一步研究证实。因自体卵母细胞辅助生殖技术的活产率有限,OD 是 TS患者实现妊娠和活产的一种有效的治疗选择24,目前已被广泛接受和推荐。在欧洲等国家,OD 一度被认为是 TS 患者妊娠的首选方案25。有研究26表明TS 患者 OD 胚胎移植的临床妊娠率在 16%40%,这与其他患有 POI 的 OD 患者相似27-28。与同期体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo trans-fer,IVF-ET)并自愿捐卵的患者相比,接受赠卵并完成 IVF-ET 周期的 TS 患者在冻融移植囊胚周期临床妊娠率、囊胚种植率和流产率差异均无统计学意义29。2.2 卵巢组织冻存技术关于 TS 女性生育能力的保存一直存在很大争议,因其指征不仅是为了卵巢储备功能,还应考虑到TS 的基因型和 TS 女性未来的预期健康状况30。丹麦大学纳入 15 例接受卵巢组织冻存(ovarian tissue cryopreservation,OTC)的 TS 女性(522 岁),同时以42 例因癌症接受 OTC 治疗的女性为对照(1 25岁),对卵巢皮质活检评估卵泡密度、形态和活性等卵泡特征进行回顾性研究,发现 60%的 TS 患者在卵巢活检中发现了卵泡,两组间卵泡密度差异无统计学意义。与对照组相比,TS 组卵巢原始卵泡中透明带蛋白(zona pellucida,ZP)1 和 2 和凋亡标志物的表达异常,ZP1、ZP2 表达水平升高,这表明存在卵泡闭锁;原位末端转移酶标记技术(terminal deoxynucleoti-dyl transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling assay,TUNEL)染色显示 TS 形态正常的卵泡比例仅为 7%,且卵泡形态异常率较高。另外,TS 组窦卵泡液中雌二醇(estrogen,E2)和睾酮浓度较低,抗苗勒管激素(anti-Mllerian hormone,AMH)浓度较高;但265第 4 期赵 越等:特纳综合征患者生育及妊娠管理的研究进展卵泡特异性蛋白如 AMH 前区(pro-region AMH,proAMH)、生长分化因子 9(growth differentiation fac-tor 9,GDF9)、骨形态发生蛋白 15(bone morphogenet-ic protein 15,BMP15)、胰岛素样生长因子结合蛋白4(insulin-like growth factor-binding protein 4,IGF-BPB4)、妊娠相关血浆蛋白 A(pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A)、斯钙素 2(stanniocalcin 2,STC2)的表达水平差异无统计学意义31。文献32显示,综合考虑 TS 嵌合体女性中存在大量正常功能的卵泡,因此 OTC 也是 TS 保存生育力的选择之一。2012 年,首都医科大学附属北京妇产医院建立了中国首个卵巢组织冻存移植中心,并首次对中国TS 女孩实施 OTC。该例患者年龄3 岁,核型为 45,X19/46,XX81,OTC 实施前检测激素水平:卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)4.27 IU/L,黄体生成素(luteinising hormone,LH)0.00 IU/L,E211.80 pg/mL,AMH 1.06 ng/mL,盆腔超声显示双侧卵巢大小为 1.6 cm(0.70.8)cm,窦卵泡最大直径为 0.20.37 cm。腹腔镜手术切除整个右侧卵巢组织进行 OTC,对卵巢皮质活检评估发现直径 2 mm 圆形皮质片中平均卵泡数 1 380 个,卵泡密度约为 440/mm3,卵泡数量在正常范围内(163 2 250个)。HE 染色可以看到卵泡的不同阶段,绝大多数为原始卵泡。由于颗粒细胞和卵母细胞中的非整倍体可能会破坏卵泡的正常发育,损害 TS 患者卵巢组织自体移植成功率,因此有必要在冻存的卵巢组织移植前对解冻的卵巢皮质进行荧光原位杂交技术检测核型分析。建议 TS 患者应在儿童早期进行评估,以从 FP 中获益33。2.3 TS 多学科管理TS 患者常合并心血管畸形,其中最常见的是主动脉缩窄、主动脉夹层、二尖瓣和主动脉瓣病变4。北欧国家如瑞典34,针对这一特殊群体生殖问题的复杂性,在 1994 年专门成立了 TURNER 医学院,并将 TS 患者纳入国家医疗保健系统中,为 TS 患者进行以生育力保护为中心的多学科团队咨询并终生随访。无论患者年龄大小,任何先天性心脏或血管疾病(双瓣主动脉瓣、主动脉缩窄)均通过超声心动图和/或磁共振成像进行全面的心脏评估。因此,在讨论生育力保护前,这些患者的心功能均是已知的。确诊后不久儿科医生将与其父母提出有关生殖的选择,并一直持续到成人医疗的过渡期。在转入成人诊所后,每 5年进行一次心脏检查(如主动脉根部直径),进一步探讨 FP 的方法和利弊。有研究35针对 57 例 819 岁 TS 年轻女孩的卵巢组织及卵泡数进行鉴定,发现随着年龄增大及确诊时间延后,卵巢储备功能显著下降,且 TS 本身多系统受累,因此建议符合以下标准的 TS 女孩如 TURNER核型显示嵌合体;女孩有自发青春期发育;FSH 和AMH 血清浓度符合年龄标准,尤其是有自发青春期的少女,应接受腹腔镜下卵巢组织活体组织检查,以鉴定卵巢组织活性后决定是否行卵母细胞玻璃化冻存或卵巢组织冷冻保存,早期诊断和综合治疗是干预的关键36。TS 本身不是妊娠禁忌证37,其他研究者38也建议在计划妊娠前必须进行多学科筛查,包括重复主动脉直径评估、血压测量和生物测试,评估甲状腺和肝功能、血糖浓度、早期识别心血管事件的高危患者。受体阻滞剂和阿司匹林可分别预防高血压和先兆子痫;内分泌医生、心脏病医生和产科医生之间的合作可一直由早孕期至产后;及时向 TS 患者的主诊医生介绍国际相关知识技术的新进展,这是保证 TS 女性妊娠安全的三大支柱。3 TS 女性孕期及产后管理3.1 TS 孕妇与心血管异常高达 50%的 TS 患者患有先天性心脏病,包括瓣膜/主动脉缩窄、双叶主动脉瓣和部分肺静脉引流异常和潜在血管病变,这些疾病可能导致罕见但往往危及生命的疾病 主动脉夹层(aortic dissection,AD),妊娠会进一步增加这种风险,而且可以发生在任何 TS 的染色体核型中39。此外,心脏代谢危险因素(如动脉高血压、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、中枢性肥胖和颈动脉内膜中层增厚)的增加也提升了 TS 患者的死亡风险40。妊娠期 TS 患者应加强心血管方面的管理和监测,包括体检、心电图、心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)危险因素评估和超声心动图等。此外,由于主动脉瘤和其他血管并发症的高风险,建议从孕 12 周开始进行心脏磁共振检查41。文献42-43显示 TS 患者妊娠期间主动脉剥离或破裂的发生率明显增加,但确切的数据因研究相对较少无法准确衡量。据报道44,估计 2003 年美国 OD治疗后 TS 孕产妇因 AD 或破裂而导致的病死率为365首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷2%。Rodriguez-Wallberg 等45在随后的一项研究中支持了这一估计。妊娠不仅增加了 TS 患者孕期AD/破裂的风险,而且也增加了产后的风险,这可能是由于妊娠期间主动脉壁受损所致。瑞典的一项注册研究46显示,AD 或主动脉瘤没有保护基因型。来自俄勒冈州波特兰的研究47显示基质金属蛋白酶组织抑制剂 1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1,TIMP1)与主动脉扩张相关,该基因可能是 TS 患者中动脉病变的 Xp 染色体致敏因子,但由于 TS 表型和基因型的变异性,TIMP1 的特异度和灵敏度不高。Bernard 等48报道了 480 例 TS 患者中有 52 例自发性妊娠,所有孕妇均没有发生 AD 或其他主动脉并发症。但 TS 孕妇 AD 危险因素的评估仍在研究中,如何在妊娠前充分预测 AD 的风险尚未阐明。一项对瑞典 124 例 TS 孕妇的观察研究49显示,循环系统和内分泌疾病以及主动脉瘤的发病率很高,但在十年随访期内,没有孕产妇死亡。一项基于1973 年至 2010 年登记出生的 TS 女性基因实验室数据研究50显示,与普通人群相比,TS 妇女病死率无明显增加,CVD 发病率在分娩前、分娩期间和分娩后1 年内有所增加,但在分娩 1 年后没有增加。同时对这部分 TS 患者进行了为期 23 年的跟踪随访,发现198 例女性中 9 例发生 CVD,大多数患者表现为先天性二尖瓣、主动脉瓣病变或主动脉缩窄。基于此,专家强调了在妊娠计划中考虑女性健康的重要性,建议上述心脏疾病如果在 TS 女性生命早期确诊,则不鼓励其在儿童期进行生育能力保护。3.2 TS 与妊娠期高血压疾病约一半的 TS 成年人群患有高血压。Kostopoulou等51报道 TS 患者病死率的增加主要是因为心血管并发症(与普通人群相比,标准化病死率为 2.86%)。与接受其他医学适应证治疗的 OD 患者相比,接受OD 治疗的 TS 患者患妊娠高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy,HDCP)的风险增加。据报道52,TS 患者单胎妊娠中 HDCP 的发生率为35%67%,而 OD 患者一般为 13%39%。1989 年,芬兰首次对 TS 患者进行 OD 治疗时,对心血管妊娠的风险了解很少,因此在 106 例 TS 患者中只有 20%在妊娠期间进行了超声心动图检查,35%的孕妇出现HDCP,4 例患者并发子痫,但没有报道孕产妇死亡,新生儿结局较好,围生期病死率为 2.3%,与 OD 治疗非 TS 女性的 POI 患者结果相当53。Vergier 等54对155 例 TS 产妇妊娠结局进行回顾性研究发现 HDCP发生率为 30%62%,主要表现为子痫前期及子痫。Borini 等55发现 TS 孕妇的年龄、多胎妊娠或 OD 并不能解释 HDCP 的高发病率。在 Bouet 等56的研究中,HDCP/子痫前期的发生率为 13.3%,相关肝功能异常、妊娠期糖尿病和甲状腺功能不全、自然流产、剖宫产、早产和低出生体质量的风险也会明显增加。3.3 TS 孕妇多学科管理长期严密监测和控制血压,对降低主动脉壁压力至关重要,同时 TS 患者的高脂血症和甲状腺功能减退症比一般女性更常见57。因此辅助生殖助孕的TS 患者,强烈建议进行单胎移植,研究58显示多胎妊娠的孕产妇病死率是单胎妊娠的 5 倍。建议 TS 孕妇在综合医院产科进行高危管理,在妊娠期间严密监测心脏、主动脉和血压,并定期检测血糖、甲状腺功能和血脂59-60。国际共识61建议 TS 孕妇应启动多学科团队管理,主要包括胎儿医学专家、具有 TS 孕妇管理经验的心脏病专家以及内分泌专家针对血糖、甲状腺功能等进行管理;妊娠期间应至少进行一次超声心动图检查,如果在妊娠期间和产后半年内存在危险因素,应每隔 4 至 8 周进行一次检查。所有 TS 孕妇的血压都建议保持在低于 135/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)水平;然而,妊娠期间所有预防措施和严密监护也不能保证均获得期待的妊娠结局,因为一些严重的并发症(如 AD)无法及时准确识别。4 总结与展望对 TS 患者而言,未来生育能力的不确定性从出生时就已开始。由于可能存在相关流产、自身免疫病、内分泌疾病和危及生命的心血管并发症(AD、严重高血压),使自体卵母细胞、OD 和 OTC 受孕的 TS患者妊娠风险增加。因此,有必要进行基于核型、相关合并症和生育管理的全面评估和咨询,并强调专门针对 TS 患者的生殖选择、卵巢功能评估、孕前、孕期及产后期间启动多学科管理和长期随访的重要性。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明赵越、谷牧青、王月姣:提出研究思路、论文各章节撰写;程姣姣、金婧:查阅相关文献;阮祥燕:总体把关,审定论文。参考文献 1 Gravholt C H Viuff M H Brun S et al.Turner syn-465第 4 期赵 越等:特纳综合征患者生育及妊娠管理的研究进展drome mechanisms and management J.Nat Rev Endo-crinol 2019 15 10 601-614.2 Steiner M Saenger P.Turner syndrome an update J.Adv Pediatr 2022 69 1 177-202.3 Aly J Kruszka P.Novel insights in Turner syndrome J.Curr Opin Pediatr 2022 34 4 447-460.4 Bryant P H Jacoby D Bunch M et al.Turner syn-drome mosaicism challenges in identification and man-agement in primary care J.J Am Assoc Nurse Pract 2021 34 2 400-404.5 Soares J S Da Silva 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