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专家详解支气管哮喘
支气管哮喘的定义是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的气道慢性炎症，引起气道高反应，导致可逆性气道阻塞性疾病。临床表现为反复发作性喘息，呼吸困难、胸闷或咳嗽。
[发病机理]
哮喘的发病机理：与免疫、神经、精神、内分泌因素和遗传学背景密切有关。
(一)免疫因素
特应质是发生哮喘的最确定危险因素。
影响DC分化成熟的因素很多，包括抗原或过敏原的性质、剂量、接触途径和次数、DC自身及其所在的微环境(各种细胞因子)等。新生儿期是影响DC发育的关键时期，新生儿存在生理性丁1口细胞功能亢进，此时接触过敏原将加强DCII诱导的TH2细胞优势，有利于特应质形成和增加哮喘发生的几率。反之，在新生儿期以微生物及其蛋白质(如卡介苗等)诱导DCI分泌IL—12，则可抵抗TH2细胞功能，减少特应质形成和日后哮喘发生。
(二)神经、精神和内分泌因素
哮喘患儿的β—肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进，或同时伴有α—肾上腺能神经反应性增强，从而发生气道高反应性。非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经为松弛气道平滑肌的主要支配神经，哮喘患儿NACN神经功能发生障碍，进一步加重气道高反应性。气道炎症造成上皮脱落、神经末梢被暴露可能是导致植物神经功能紊乱的原因。
一些患儿哮喘发作与情绪有关，其原因不明。更常见的是因严重的哮喘发作影响患儿及其家人的情绪。约2／3的病儿于青春期哮喘症状完全消失，于月经期、妊娠期和患甲状腺功能亢进时症状加重，均提示哮喘的发病可能与内分泌功能紊乱有关，具体机理不明。
(三)遗传学背景
哮喘具有明显遗传倾向，病儿及其家庭成员患过敏性疾病和特应性体质者明显高于正常人群。哮喘为多基因遗传性疾病，已发现许多与哮喘发病有关的基因(疾病相关基因)，如IgE、IL—4、IL-13、TCR等基因多态性。但是，哮喘发病率在近30年内明显增高，不能单纯以基因变异来解释，环境因素改变可能更为突出。
(四)诱发因素
1．呼吸道感染 资料表明呼吸道病毒感染是哮喘发作的重要病因，尤以呼吸道合胞病毒、鼻病毒和副流感病毒为甚。但就全球发病情况来看，哮喘发病率高的地区却是卫生条件好、较少发生呼吸道病毒感染的发达国家。因此有人提出哮喘发病的‘卫生学说’，即新生儿或婴儿期较少接触感染原，而有机会接触过敏原(如尘螨、动物皮毛等)者，日后易发生过敏性疾病和哮喘。反之，新生儿或婴儿期经常发生病毒性呼吸道感染者，日后患过敏性疾病和哮喘的机会明显减少，即使发生哮喘，其症状也较轻。按照‘卫生学说’的观点，呼吸道病毒感染仅是哮喘急性发作的诱因，而非病因。这些经呼吸道病毒感染引起哮喘的患儿实际上已经是特应质个体。
2．其他诱因 非特异性刺激物(如灰尘、烟、化学气体、油漆、冷空气)，气候变化，剧烈运动，食物(鸡蛋、花生和鱼虾等)和药物(如阿司匹林等)均可能成为哮喘急性发作的诱因。
综上所述，哮喘的发病机理可能为：生命早期接触过敏原，促进具有特应质遗传背景的个体的TH2细胞功能持续性优势发展，形成特异性体质，在包括呼吸道感染、各种过敏原等诱因的刺激下，产生气道高反应性和哮喘发作(图9—5)
[病理和病理生理]
(一)病理
哮喘死亡患儿的肺组织呈肺气肿，大、小气道内填满粘液栓。粘液栓由粘液、血清蛋白、炎症细胞和细胞碎片组成。显微镜显示支气管和毛细支气管上皮细胞脱落，管壁嗜酸性细胞和单核细胞浸润，血管扩张和微血管渗漏，基底膜增厚，平滑肌增生肥厚，杯状细胞和粘膜下腺体增生。
(二)病理生理
气流受阻是哮喘病理生理改变的核心，支气管痉挛、管壁炎症性肿胀、粘液栓形成和气道重塑均是造成患儿气道受阻的原因。
1，速发型哮喘 急性支气管痉挛是IgE依赖型介质释放所致(1型变态反应)，包括肥大细胞释放组胺、前列腺素和白三烯等。肺功能表现为疾病早期一过性一秒用力呼气容积(FEV1)下降。
2．迟发型哮喘 抗原刺激6～24小时发生小气道壁炎性渗出，粘膜水肿，使管腔变窄，可无支气管痉挛，也可因炎症因子刺激神经介质或直接刺激暴露的植物神经引起支气管痉挛。肺功能表现为发作4～6小时后持续性FEVl下降。无论是IgE(速发型哮喘)或炎症诱导(迟发型哮喘)的支气管痉挛，均称为气道高反应性。
3．粘液栓形成 主要发生于迟发型哮喘，粘液分泌增多，形成粘液栓，重症病例粘液栓广泛阻塞细小支气管，引起严重呼吸困难，甚至发生呼吸衰竭。
4，气道重塑 因慢性和反复的炎症损害，气道管壁增生变厚，气道内径不可逆性狭窄。肺功能呈进行性下降，此时各种治疗均难以奏效。
[临床表现]
(一)典型表现
咳嗽和喘息呈阵发性发作，以夜间和清晨为重。发作前可有流涕、打喷嚏和胸闷，发作时呼吸困难，呼气相延长伴有喘鸣声。严重病例呈端坐呼吸，恐惧不安，大汗淋漓，面色青灰。
体格检查可见桶状胸、三凹症，肺部满布哮鸣音，严重者气道广泛堵塞，哮鸣音反可消失。肺部粗湿罗音时现时隐，在剧烈咳嗽后或体位变化时可消失，提示湿罗音的产生是位于气管内的分泌物所致。一些患儿有过敏史及过敏家族史。
根据症状严重程度，可分为间歇发作、轻、中、重度发作。
1．间歇发作 每周发作少于一次，每次持续数小时至数天，每月夜间哮喘发作少于2次，间歇期肺功能正常。
2．重症发作 休息时存在呼吸困难，呈端坐呼吸，大汗淋漓，烦躁不安，出现三凹症，肺部弥漫和响亮的哮鸣音，心率明显增高，使用F2—受体激动剂后，PEF改善<60％，效果持续<2小时。血气分析示PaO2：<8kPa，PaCO2：>6kPa，SaO2：≦90％．pH下降。
3．中度发作 症状较重症为轻，稍事活动后出现呼吸困难，喜坐，使用β2—受体激动剂后，PEF改善60％～80％。血气分析示PaO2：8～10．5kPa，PaCO2：≤6kPa，SaO2：91％- 95％。
4．轻度发作 行走时出现呼吸困难，可平卧，较安静，无三凹症和心动过速，使用β2—受体激动剂后，PEF改善60％一80％。血气分析示PaO2：正常(一般不需检查)，PaCO2：<6kPa，SaO2：>95％。
(二)咳嗽变异性哮喘
儿童哮喘可无喘息症状，仅表现为反复和慢性咳嗽，称为咳嗽变异性哮喘。常在夜间和清晨发作，运动可加重咳嗽。部分患儿最终发展为典型哮喘。
[辅助检查]
(一)肺功能检查
采用FEVl佣力肺活量(FVC)比率，呼气峰流速(PEFR)了解有无气流受阻。FEV1／FVC<70％-75％提示气流受阻，吸人支气管扩张剂15—20分钟后增加15％或更多表明为可逆性气流受阻。24小时PEFR变异率>20％是哮喘的特点。FEVl／FVC正常者，可应用激发试验：标准6分钟运动激发试验在5～15分钟时FEVl下降15％或PEF下降20％可确诊为哮喘。也可用组胺或乙烯甲胆碱激发试验。
(二)胸部X线检查 I
急性期胸片正常或呈间质性改变，可有肺气肿或肺不张。胸片还可排除肺部其他疾病，如肺炎、肺结核、气管支气管异物和先天性畸形。
(三)过敏原测试
将各种过敏原进行皮内试验，可发现可疑的过敏原。过敏原皮试的敏感性和特异性尚待进一步观察。血清过敏原特异性IgE测定有一定价值，但血清总IgE测定并无诊断意义。
[诊断和鉴别诊断]
(一)诊断
诊断依据为：临床表现、家族史、治疗反应、有气流受阻的证据，并可排除其他疾病所致的类似表现。1998年全国儿科哮喘防治协作组修订了儿童哮喘防治常规，儿童哮喘的诊断标准如下。
1。婴幼儿哮喘 ①年龄<3岁，喘息发作≥3次；②发作时双肺闻及呼气相哮鸣音，呼气相延长；③具有特应性体质，如过敏性湿疹、过敏性鼻炎等；④父母有哮喘病等过敏史；⑤除外其他引起喘息的疾病。凡具有①、②和⑤者可确诊。如喘息发作2次，并具有②和⑤者为可疑哮喘或喘息性支气管炎；如具有③和(或)④者可给予治疗性诊断。
2，儿童哮喘 ①年龄≥3岁，喘息呈反复发作者(或可追溯与某种变应原或刺激因素有关)；②发作时双肺闻及呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长；③支气管舒张剂有明显疗效；④除外其他引起喘息、胸闷和咳嗽的疾病。可疑病例应进行支气管舒张试验：①β2受体激动剂气雾吸人；②0.1％肾上腺素0．01ml／kg皮下注射，15分钟后喘息明显缓解，肺部哮鸣音明显减少，FEVl上升>15％，支气管舒张试验阳性者，可作哮喘诊断。
3，咳嗽变异性哮喘 ①咳嗽持续或反复发作>1月，有效抗生素治疗无效；②气管扩张剂可缓解咳嗽发作(基本诊断条件)；③过敏史或过敏性家族史；④气道呈高反应性，支气管激发试验阳性；⑤除外其他引起慢性咳嗽的疾病。
(二)鉴别诊断
应与其他喘息和慢性咳嗽性疾病相鉴别，包括胃食管反流、原发性纤毛运动障碍综合征、先天性心脏病、异物吸人、各种可引起下呼吸道压迫性阻塞的情况等。
[治疗]
哮喘的治疗目的是尽可能减轻哮喘发作症状、减少发作次数，预防不可逆性气道阻塞的发生，维持正常或接近正常的肺功能，保证并鼓励患儿参与正常的学习和体育活动。治疗原则为长期、持续、规范和个体化治疗。发作期治疗重点为抗炎、平喘，以便快速缓解症状；缓解期应坚持长期抗炎，避免触发因素和自我保健。在药物使用方面，应尽量减少药物副作用，以抗炎药物为主导，尽可能少用或不用β2受体激动剂。
(一)治疗哮喘的药物
l，糖皮质激素 基于哮喘是气道炎症的认识，糖皮质激素是治疗哮喘的首选药物。其抗炎机制为抑制TH2类细胞因子合成和炎症细胞向气道粘膜迁移，诱导嗜酸性细胞凋亡，阻止白三烯、前列腺素、血栓素和内皮素等炎症因子的释放。
(1)吸人用药：一旦确诊哮喘即应使用糖皮质激素吸人剂，常用的吸人剂有二丙酸倍氯松(必可酮)、布地奈得(普米克)，重度患儿剂量为每日300~600ug，分3次吸人。3岁以下患儿可用储雾罐辅助送气，每日剂量相应增加至600—800ug。中度患儿200～400gg(使用储雾罐400—600ug)，轻度患儿200～300ug(储雾罐200～400ug)，间歇发作者100～200ug(储雾罐200ug)。
吸人治疗应持续至少6个月，每1—3月评估疗效，哮喘持续控制3月后，可降级治疗。若哮喘反复，应即刻升级治疗。以最小而又有效，但随病情而变化的剂量进行长期性治疗，此即哮喘的阶梯治疗方案。
糖皮质激素吸人治疗的局部不良反应为口咽部念珠菌感染、声音嘶哑、上呼吸道不适。采用储雾罐，吸药后清水嗽口可减轻局部不良反应和药物吸收。
(2)口服用药 一般不主张长期使用口服糖皮质激素治疗儿童哮喘。
(3)静脉用药 一般静脉糖皮质激素使用1—7天，症状缓解后即停止静脉用药，若需持续使用糖皮质激素者，可改为口服泼尼松。
2，支气管扩张剂 长期使用&受体激动剂，可致p2受体功能下调，效应降低，甚至加重气道炎症和气道高反应性。因此不主张长期规律用药，而采用间断使用或尽可能不用。
茶碱类药物抑制磷酸二脂酶而有支气管扩张作用并有调节THl／I、H2细胞因子的效果。茶碱缓释剂舒氟美和优喘平作用时间达12小时，用于慢性和夜间发作者。其他支气管扩张剂包括胆碱类药物如异丙阿托品、钾通道激活剂)、、钙拮抗剂)等。
3．免疫抑制剂 氨甲喋呤、环孢素A等用于对糖皮质激素敏感者。
4．其他药物 肥大细胞膜稳定剂色甘酸钠抑制肥大细胞释放组胺、白三烯和前列腺素，减少气道炎症。用量为每次4mg，每日2—4次。其他药物有白三烯受体拮抗剂(安可来)和抗过敏剂(酮替芬)等。
(二)哮喘持续状态的治疗
保持患儿安静，必要时可用水化氯醛灌肠，给予吸氧，补充液体和纠正酸中毒。静脉注射甲基泼尼松龙可在2—3天内控制气道炎症。亦可静脉滴注氨茶碱、β受体激动剂吸人或静脉给药以缓解支气管痉挛。出现严重持续性呼吸困难者(吸人40％氧气青紫仍无改善，PaCO2≥8．6kPa（≥65mmHg ），应行机械呼吸。
（三）预防复发
应避免接触过敏原，积极治疗和清除感染灶，去除各种诱发因素(吸烟、呼吸道感染和气候变化等)。长期正确使用糖皮质激素气雾治疗是预防复发的关键。其剂量应个体化，采用阶梯治疗方案。
特异性免疫治疗(脱敏疗法)是将皮试阳性的过敏原以小剂量反复皮内注射，达到免疫耐受。脱敏疗法的效果尚待进一步观察。
[预后]
儿童哮喘的预后较成人好，病死率约为2～4／10万，约70％～80％年长后症状不再反复，但仍可能存在不同程度气道炎症和高反应性，30％～60％的患儿可完全治愈。
【治疗】
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