术前FIB联合PLR评分对胃癌根治术后患者的预后价值.pdf

作者单位:221004徐州医科大学研究生院(蒋文婷、关萌、刘苏雅、任莹);221004徐州医科大学附属医院肿瘤内科(高超)通信作者:高超,电子信箱:gaochaoly 术前 FIB 联合 PLR 评分对胃癌根治术后患者的预后价值蒋文婷关萌刘苏雅任莹高超摘要目的探讨术前纤维蛋白原联合血小板与淋巴细胞比值(fibrinogen and platelet to lymphocyte ratio,F-PLR)评分对胃癌根治术后患者的预后价值。方法回顾性分析 2015 年 1 月 2016 年 12 月在徐州医科大学附属医院经胃镜病理明确诊断且行根治性切除术的 155 例胃癌患者的临床及随访资料,应用受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线确定纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)的最佳截断值。根据最佳截断值,将其分为 3 组,FIB 和 PLR 均高于最佳截断值为 2 分组,有 1 项高于最佳截断值为 1 分组,均低于最佳截断值为 0 分组,比较 3 组间患者的临床病理资料及术后生存时间地差异。应用 COX 回归模型分析影响胃癌根治术后患者无病生存期(disease free survival,DFS)和总生存期(overall survival,OS)的危险因素。结果FIB 和 PLR 的最佳截断值分别是 3.479 和 128.474。术前 F-PLR 评分与性别、肿瘤最大径、淋巴结是否转移、脉管侵犯和 TNM 分期显著相关(P 0.05)。COX 回归分析结果表明,TNM 分期、脉管侵犯、术前 F-PLR 评分是影响患者 DFS 和 OS 的独立预后危险因素(P 0.05)。F-PLR 评分为 0 分组的生存率明显高于 1 分组和 2 分组,5 年的 DFS 分别为 80.0%、42.2%和 24.6%(P 0.05);5 年 OS 分别为 83.3%、60.9%和 37.7%。结论F-PLR评分为胃癌根治术后患者的独立危险因素,有助于术前评估胃癌患者预后。关键词胃癌纤维蛋白原血小板与淋巴细胞比值根治性手术预后中图分类号R735.2文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2023.07.034Prognostic Value of Preoperative FIB Combined with PLR Score in Patients after Radical Gastrectomy for Gastric Cancer.JIANG Wen-ting,GUAN Meng,LIU Suya,et al.Graduate School of Xuzhou Medical University,Jiangsu 221000,ChinaAbstractObjectiveTo investigate the prognostic value of preoperative fibrinogen and platelet to lymphocyte ratio(F-PLR)score in the patients with gastric cancer(GC)after radical operation.MethodsThe clinical and follow-up data of 155 patients with GCwho were diagnosed by gastroscopy and pathology and underwent radical surgery in the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical Universityfrom January 2015 to December 2016 were analyzed retrospectively.The optimal cut-off value of fibrinogen(FIB)and platelet to lym-phocyte ratio(PLR)was determined by using the receiver operator characteristic(ROC)curve.According to the optimal cut-off value,the patients was divided into three groups:FIB and PLR were all higher than the optimal cut-off value(2score group),one item washigher than the optimal cut-off value(1score group),and lower than the optimal cut-off value(0score group).The differences of clin-icopathological data and postoperative survival time among the three groups were compared.COX regression model was applied to analyzethe risk factors affecting disease free survival(DFS)and overall survival(OS)of patients after radical gastrectomy.ResultsThe opti-mal cut-off value of FIB was 3.479 and the optimal cut-off value of F-PLR was 128.474.Preoperative F-PLR score was significantlycorrelated with gender,tumor diameter,lymph node metastasis,vascular invasion and TNM stage(P 0.05).COX regression analysisshowed that TNM stage,vascular invasion and preoperative F-PLR score were independent prognostic factor affecting DFS and OS(P 0.05).The survival rate of group with F-PLR score of 0 was significantly higher than that of group 1score and 2score.The 5-year DFSwere 80.0%,42.2%,24.6%respectively(P 0.05).The 5-year OS were 83.3%,60.9%and 37.7%,respectively(P 0.05).ConclusionPreoperative F-PLR score is an independent risk factor for patients with GC after radical operation,which is helpful to e-valuate the prognosis of patients with GC before operation.Key wordsGastric cancer;Fibrinogen;Platelet to lymphocyte ratio;Radical operation;Prognosis在全球范围内,胃癌是第五大最常见的癌症,也是第四大癌症死亡相关原因,2020 年新增病例超过100 万,约有 76.9 万人死亡,几乎每年有一半新发病例和死亡病例在中国1。尽管根治性手术结合多模171医学研究杂志 2023 年 7 月第 52 卷第 7 期论著式治疗作为胃癌的主要治疗方式,但胃癌患者的预后仍然很差,总体 5 年生存率约为 20%2,3。因此,发现新的危险因素有利于更好地筛选高危患者,制定个体化治疗方案来改善患者预后。研究证明术前纤维蛋白原联合血小板与淋巴细胞比值(fibrinogen andplatelet to lymphocyte ratio,F-PLR)评分系统与尿路上皮癌、膀胱癌、肺癌等不良预后显著相关4 8。然而,F-PLR 评分在胃癌中的预后作用尚不清楚。因此,本研究旨在探讨术前 F-PLR 评分在评估胃癌根治术后患者预后的应用价值。资料与方法1.临床资料:回顾性分析 2015 年 1 月 2016 年12 月在徐州医科大学附属医院行根治性切除术的胃癌患者 155 例,患者年龄 21 86 岁,中位年龄为 61岁,其中男性 108 例,女性 47 例。纳入标准:术前经胃镜病理确诊为腺癌,且行胃癌根治术的患者;术前未接受新辅助放疗和化疗的患者;影像学评估未发生远处转移,且未合并其他肿瘤。排除标准:合并血液病或者炎性疾病;术前接受抗凝的患者;随访资料不完整,或者失访。其中 TNM 分期标准依据美国癌症联合委员会(American Joint Committeeon Cancer,AJCC)TNM 分期手册第 8 版。本研究获得徐州医科大学附属医院医学伦理学委员会批准(伦理学审批号:XYFY2021-KL194),所有参与者均签署相关知情同意书。2.数据收集:收集行胃癌根治术患者的一般资料与临床特征资料(淋巴结转移、神经脉管浸润、分期)以及术前 1 周的纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、血小板及其淋巴细胞计数,相关指标通过徐医附院检验科的仪器检测:凝血功能检测仪器为日本希森美康公司CS-5100,试剂则采用配套试剂;血常规检测为徐医附院检验科日本希森美康公司 XN-1000 及其配套试剂。3.随访:随访时间截至 2022 年 4 月。随访方式主要采用电话和门诊随访,术后第 1 年,每 3 个月随访 1 次,第 2 3 年,每 6 个月随访 1 次,第 3 年以后,每年随访 1 次。总生存期(overall survival,OS)为手术当天至随访终止或者死亡的时间,无病生存期(disease free survival,DFS)为手术切除当天至肿瘤局 部 复 发 或 转 移,或 者 任 何 原 因 导 致 死 亡 的时间。4.统计学方法:应用 SPSS 25.0 统计学软件对数据进行统计分析以及 GraphPad Prism 8.0 绘图。计数资料以例数(百分比)n(%)表示,组间比较采用 2检验,应用受试者工作特征(receiver operatorcharacteristic,ROC)曲线确定 FIB 和 PLR 的截断值,应用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线,并用对数秩检验(Log-rank 检验)评估组间生存曲线差异性是否有意义,COX 比例风险模型进行单因素和多因素分析,以 P 0.05 为差异有统计学意义。结果1.FIB 和 PLR 最佳截断值以及分组:以胃癌根治术患者的 DFS 为终点事件,根据 FIB 和 PLR 值绘制ROC 曲线(图 1),结果提示,FIB 的曲线下面积、敏感度、特 异 性 和 最 佳 截 断 值 分 别 为 0.691、74.2%、60.3%和3.479;PLR的曲线下面积、敏感度、特异性和最 佳 截 断 值 分 别 为 0.730、70.1%、63.8%和128.474。F-PLR 评 分 分 组 标 准 为:0 分 组 30 例(FIB 3.479 且 PLR 128.474),1 分组 64 例(FIB3.479 或 PLR128.474),2 分组 61 例(FIB3.479且 PLR128.474)。图 1术前 FIB 和 PLR 与 DFS 的 ROC 曲线2.F-PLR 评分与胃癌根治术患者临床病理特征的相关性:F-PLR 评分与胃癌根治术患者的性别、肿瘤直径、淋巴结是否转移、有无脉管侵犯和 TNM 分期差异均有统计学意义(P 均 0.05),详见表 1。3.F-PLR 评分对胃癌根治术后患者 DFS 和 OS的影响:单因素分析结果显示,分化程度、浸润深度、淋巴结是否转移、神经浸润、脉管侵犯、TNM 分期以及 F-PLR 评分与胃癌患者的 DFS 和 OS 呈显著相关性(P 0.05),详见表 2。将分化程度、浸润深度、淋巴结是否转移、神经浸润、脉管侵271论著J Med Res,July 2023,Vol.52 No.7表 1F-PLR 评分与胃癌根治术患者临床病理特征的关系n(%)项目F-PLR 0 分组(n=30)F-PLR 1 分组(n=64)F-PLR 2 分组(n=61)2P年龄(岁)3.0280.220 6111(36.7)30(46.9)34(55.7)6119(63.3)34(53.1)27(44.3)性别11.8170.003男性25(83.3)50(78.1)33(54.1)女性5(16.7)14(21.9)28(45.9)分化程度0.2930.864中高分化12(40.0)24(37.5)21(34.4)低分化18(60.0)40(62.5)40(65.6)肿瘤直径(cm)7.4170.025 55(16.7)24(37.5)28(45.9)525(83.3)40(62.5)33(54.1)浸润深度5.6080.061T1 T211(36.7)16(25.0)9(14.8)T3 T419(63.3)48(75.0)52(85.2)淋巴结转移8.0560.018有15(50.0)46(71.9)48(78.7)无15(50.0)18(28.1)13(21.3)神经浸润3.1230.210有16(53.3)46(71.9)40(65.6)无14(46.7)18(28.1)21(34.4)脉管侵犯12.5480.002有10(33.3)38(59.4)44(72.1)无20(66.7)26(40.6)17(27.9)TNM 分期12.8420.002 期15(50.0)17(26.6)9(14.8)期15(50.0)47(73.4)52(85.2)表 2影响胃癌根治术患者 DFS 和 OS 的单因素分析项目DFSOSHR(95%CI)PHR(95%CI)P年龄1.048(0.704 1.561)0.8171.247(0.782 1.989)0.354性别1.371(0.902 2.083)0.1401.110(0.675 1.825)0.681分化程度1.679(1.085 2.596)0.0201.996(1.169 3.410)0.011肿瘤直径1.230(0.819 1.848)0.3181.517(0.950 2.424)0.081浸润深度2.925(1.627 5.260)0.0016.924(2.522 19.010)0.001淋巴结转移4.380(2.464 7.754)0.00110.418(3.792 28.623)0.001神经浸润2.565(1.590 4.137)0.0014.304(2.202 8.413)0.001脉管侵犯4.613(2.825 7.533)0.0018.446(4.033 17.689)0.001TNM 分期5.197(2.758 9.791)0.00138.809(5.384 279.715)0.001F-PLR 评分(0 分 vs 1 分)4.221(1.788 9.965)0.0013.095(1.195 8.016)0.020F-PLR 评分(0 分 vs 2 分)7.495(3.201 17.549)0.0015.132(2.016 13.063)0.001犯、TNM 分期以及 F-PLR 评分纳入多因素分析结果显示,TNM 分期、脉管侵犯以及 F-PLR 评分是影响胃癌患者 DFS 和 OS 的独立危险因素(P 0.05),详见表 3 表 4。4.F-PLR 评分与胃癌根治术患者的生存分析:Kaplan-Meier 法分析结果显示,F-PLR 评分为 0 分组的生存率明显高于 1 分组和 2 分组,5 年 DFS 分别为 80%、42.2%和 24.6%(P 0.05);5 年 OS 分别为83.3%、60.9%和 37.7%(P 0.05),详见图 2。讨论目前在临床上对于根治术后的胃癌患者,主要是依靠传统公认的肿瘤学标志物、影像学检查来评估胃癌的复发、转移和预后。但是由于敏感度和特异性有 限,且 肿 瘤 存 在 异 质 性,其 应 用 在 一 定 程 度 上371医学研究杂志 2023 年 7 月第 52 卷第 7 期论著表 3影响胃癌根治术患者 DFS 的多因素分析项目SEWaldHR(95%CI)PTNM 分期0.9700.4624.4142.638(1.067 6.522)0.036分化程度0.0450.2330.0371.046(0.662 1.652)0.848浸润深度-0.1690.3820.1960.845(0.400 1.785)0.658神经浸润0.1090.2760.1561.115(0.649 1.916)0.693脉管侵犯0.9450.3009.9532.574(1.431 4.631)0.002淋巴结转移0.4400.3581.5101.553(0.769 3.135)0.219F-PLR 评分(0 分 vs 1 分)1.0830.4426.0152.953(1.243 7.017)0.014F-PLR 评分(0 分 vs 2 分)1.6320.44013.7435.112(2.157 12.111)0.001表 4影响胃癌根治术患者 OS 的多因素分析项目SEWaldHR(95%CI)PTNM 分期1.0380.4575.1482.823(1.152 6.921)0.023分化程度0.0130.2370.0031.013(0.636 1.611)0.958浸润深度-0.2120.3680.3320.809(0.393 1.665)0.565神经浸润0.0830.2820.0871.086(0.626 1.887)0.769脉管侵犯0.8290.2947.9362.290(1.287 4.076)0.005淋巴结转移0.4250.3591.3971.529(0.756 3.092)0.237F-PLR 评分(0 分 vs 1 分)0.9050.4434.1782.471(1.038 5.883)0.041F-PLR 评分(0 分 vs 2 分)1.2590.4428.1093.522(1.481 8.377)0.004图 2术前不同分组与 DFS 和 OS 的生存曲线A.术前不同 F-PLR 分组的无病生存期生存曲线;B.术前不同F-PLR 分组的总生存期生存曲线受到限制9。因此,发现能够预测胃癌根治术后患者的肿瘤标志物,筛选获益人群显得尤为重要。本研究通过纳入155例胃癌根治术后患者,探讨F-PLR评分对其预后作用。本研究结果表明,F-PLR 评分为0 分组的 5 年 PFS 以及 OS 明显高于 1 分组和 2 分组,差异均有统计学意义(P 均 0.05),提示高 F-PLR 评分的患者更容易复发且生存时间更短。多因素 COX 回归分析证实,除了其他公认的因素外,术前F-PLR评分为胃癌根治术后患者 PFS 的独立因素,F-PLR评分 2 分组为胃癌根治术后患者 OS 的独立因素。全身炎性反应和凝血系统的改变已被公认为与胃癌进展和预后显著相关10。既往已有许多研究恶性肿瘤预后与炎性指标的相关性。例如中性粒细胞、单核细胞、血小板、淋巴细胞以及它们的比值。与胃癌相关的研究表明,中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值是其预后标志物2,11。在肿瘤细胞的迁徙过程中,血小板可释放血管内皮生长因子、血小板衍生因子等增加血管生成来促进肿瘤生长;此外,血小板还可释放 IL-8、CXCL1 等促炎性细胞因子,招募并活化白细胞,从而引发炎性反应12。另一方面,淋巴细胞在免疫监视中发挥重要作用,高血小板会导致相对淋巴细胞计数减少,肿瘤患者可能产生免 疫 逃 逸 现 象,促 进 肿 瘤 的 发 生 与 发 展13。PLR 作为一种包含两种血液学因素的炎症标志物,在结直肠癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌等恶性肿瘤中的不良预后已被论证14。除了炎性指标外,凝血功能亦与恶性肿瘤的预后相关。研究表明,肿瘤患者通常处于高凝状态,血小板、FIB 作为凝血级联反应的重要成分,往往高于非肿瘤患者,从而影响肿瘤患者预后15。Zheng 等16研究发现,FIB 可增强肿瘤细胞与血小板的黏附,而471论著J Med Res,July 2023,Vol.52 No.7肿瘤细胞表面致密的纤维蛋白原取决于血小板形成的凝血酶。以上两者相互促进,保护肿瘤细胞免受自然杀伤细胞攻击。其次 FIB 可与其他黏附糖蛋白一起沉积到细胞外基质作为支架,促进血管内皮生长因子等与肿瘤细胞结合,促进血管生成从而导致肿瘤进展和转移17,18。基于炎症、凝血、免疫及肿瘤之间的关系,一些研究将 FIB 和 PLR 联 合 用 于 评 估 癌 症 患 者 预 后。Huang 等4回顾性研究 F-PLR 评分在 481 例接受根治性肾输尿管切除术的局限性尿路上皮癌患者中的预后价值,研究显示,F-PLR 评分为患者特异性生存率(P 0.001)和总生存率(P 0.001)的独立危险因素。F-PLR 评分为 0、1 和 2 分的患者 5 年特异性生存率分别为 82.8%、52.0%和 20.0%;5 年总生存率分别为 76.2%、44.5%和 20.0%,结果提示较高F-PLR 评分生存时间更短。邓建忠等8研究 F-PLR 评分在结直肠癌患者中的预后价值,证实 F-PLR 评分、TNM 分期、淋巴结转移是结直肠癌患者预后的独立危险因素。除此之外,在膀胱癌、肺癌、肝癌等实体 瘤 中 也 有 报 道,F-PLR 评 分 越 高 预 后 越差5 7。这也与本研究结果一致。此外,本研究还发现,F-PLR 评分为 2 分的胃癌患者,不良临床病理特征(较大的肿瘤直径、淋巴结转移、脉管侵犯和 TNM分期)均占较高比例(P 均 0.05),这也解释了为什么 F-PLR 评分 0 分组的 5 年 PFS 以及 OS 明显高于1 分组和 2 分组。综上所述,F-PLR 评分可能是影响胃癌根治术患者预后的独立危险因素,作为 TNM 分期、肿瘤标志物的有效补充,F-PLR 评分可以有效评估其预后。但本研究也存在一定的不足,由于是单中心回顾性研究,存在选择偏倚,且样本量有限,仍需开展多中心、大样本量和前瞻性的研究予以进一步证实。参考文献1 Fan X,Qin X,Zhang Y,et al.Screening for gastric cancer in China:advances,challenges and visionsJ.Chin J Cancer Res,2021,33(2):168-1802 Schiefer S,Wirsik NM,Kalkum E,et al.Systematic review of prog-nostic role of blood cell ratios in patients with gastric cancer undergo-ing surgeryJ.Diagnostics(Basel),2022,12(3):5933 Karimi P,Islami 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