疏调利水汤联合白细胞介素-2腹腔灌注治疗卵巢癌伴恶性腹水52例.pdf

1686摇环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 8临床研究作者单位:200093摇 上海市杨浦区中心医院中医内科(李进红、肖豆),中医骨伤科(汪林骏),中医肿瘤科(任红梅)作者简介:李进红(1974-),硕士,主治医师。研究方向:中医内科临床。E鄄mail:疏调利水汤联合白细胞介素鄄2 腹腔灌注治疗卵巢癌伴恶性腹水 52 例李进红摇 汪林骏摇 肖豆摇 任红梅揖摘要铱摇 目的摇 观察疏调利水汤联合白细胞介素鄄2(interleukin鄄2,IL鄄2)腹腔灌注治疗卵巢癌伴恶性腹水的疗效及对癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖类抗原 125(carbohydrate antigen125,CA125)、人附睾蛋白 4(human epididymal protein 4,HE4)的影响。方法摇选取 104 例卵巢癌伴恶性腹水患者为对象,采用随机数字表法分为两组。灌注组 52 例给予 IL鄄2 腹腔灌注治疗,汤剂组52 例在灌注组基础上给予疏调利水汤治疗。比较两组腹腔积液疗效。检测两组治疗前后血清CEA、CA125、HE4、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、IL鄄15、干扰素鄄酌(interferon鄄酌,IFN鄄酌)等相关因子水平。测量两组治疗前后腹水量、腹围。统计两组毒副反应情况。结果摇 汤剂组腹腔积液总有效率为 88.46%,高于灌注组的 73.08%(P0.05)。与本组治疗前比较,治疗后两组 CEA、CA125、HE4、VEGF 降低,汤剂组治疗后 CEA、CA125、HE4、VEGF 较灌注组更低,差异有统计学意义(P0.05)。治疗后两组 IL鄄15、IFN鄄酌 升高,汤剂组治疗后 IL鄄15、IFN鄄酌 较灌注组更高,差异有统计学意义(P0.05)。与本组治疗前比,治疗后两组腹水量、腹围降低,汤剂组治疗后腹水量、腹围较灌注组更低,差异有统计学意义(P0.05)。结论摇 疏调利水汤联合 IL鄄2 腹腔灌注治疗卵巢癌伴恶性腹水可减轻腹水程度,抑制肿瘤标志物表达,调节 IL鄄15、IFN鄄酌 表达,减轻发热、恶心呕吐发生程度。揖关键词铱摇 疏调利水汤;摇 白细胞介素鄄2;摇 腹腔灌注;摇 卵巢癌;摇 恶性腹水;摇 毒副反应揖中图分类号铱摇 R242摇 揖文献标识码铱摇 A摇 doi:10.3969/j.issn.1674鄄1749.2023.08.041摇 摇 卵巢癌是女性常见的生殖系统恶性肿瘤,当疾病进展至晚期时易出现大量的腹水,导致腹胀、恶心、呕吐、呼吸困难、心率加快等问题1。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖类抗原 125(carbohydrate antigen 125,CA125)、人附睾蛋白 4(human epididymal protein 4,HE4)是目前研究比较热门的血清肿瘤标志物,可在一定程度上反映肿瘤细胞的复制活性,卵巢癌伴恶性腹水患者的 CEA、CA125、HE4 水平往往较高2。目前西医治疗卵巢癌伴恶性腹水的手段有限,抽腹水、补充营养、白细胞介素鄄2(interleukin鄄2,IL鄄2)腹腔灌注等方法可暂时起到一定疗效3。中医学理论认为,卵巢癌属于“癥瘕冶之范畴,腹水属于“臌胀冶之范畴,其病机为脏腑气血失调,蕴结胞脉,日渐成癥瘕。肝藏血,主疏泄,为女子之先天。肝气郁滞,横犯困脾,使运化失司,水湿凝聚成臌。治则以健脾祛湿、疏肝利水为法4。本研究以此为指导自拟疏调利水汤,观察疏调利水汤联合 IL鄄2 腹腔灌注治疗卵巢癌伴恶性腹水的疗效及对CEA、CA125、HE4 的影响。1摇 对象与方法1.1摇 对象前瞻性选取 2020 年 1 月 2023 年 1 月我院收治的 104例卵巢癌伴恶性腹水患者为对象,采用随机数字表法分为两组。灌注组52 例,年龄32 75 岁,平均(52.02依5.74)岁,腹水量(3 689.96依274.14)mL;腹围(90.14依8.95)cm;功能状态(performance status,PS)评分:0 1 分 38 例,2 分 14 例;卵巢癌分期:域期 18 例,芋期 31 例,遇期 3 例。汤剂组 52 例,年龄 31 75 岁,平均(50.64依6.08)岁,腹水量(3 701.21依265.32)mL;腹围(91.47依8.02)cm;PS 评分:0 1 分 35 例,2 分 17 例;卵巢癌分期:域期 21 例,芋期 29 例,遇期 2 例。两组卵巢癌伴恶性腹水患者一般资料无明显差异,可进行组间比较(P0.05)。本研究经医学伦理委员会研究决定并发文后实施(伦理编号:LL鄄2021鄄LW鄄010)。环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81687摇1.2摇 纳入标准(1)符合卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(第四版)5中标准,经病理检查证实卵巢癌;(2)中医辨证符合中药新药临床研究指导原则6中气滞血瘀证标准,主证包括腹胀如臌,腹痛拒按,小腹坠胀,胸闷喘息,心慌心悸,神疲乏力,下肢水肿,二便不调,舌质紫黯,夹有瘀点、瘀斑,脉细涩;(3)年龄 18 75 周岁;(4)腹水量3 000 mL;(5)Karnofsky评分60 分;(6)本人自愿接受腹腔灌注和(或)口服中药干预,签署同意书。1.3摇 排除标准(1)存活期预期不足 3 个月;(2)非原发性卵巢癌;(3)严重肝肾功能异常或心功能异常;(4)伴有急慢性感染性疾病;(5)有精神疾病史。1.4摇 脱落标准(1)各种原因主动退出研究;(2)失访者;(3)发生严重并发症,调整治疗方案。1.5摇 治疗方法灌注组:给予 IL鄄2 腹腔灌注治疗,行腹腔穿刺,放净腹水。将 IL鄄2 注射液(北京四环生物制药有限公司,批号:191210、210205)200 万 IU 加生理盐水混合摇匀后进行腹腔灌注,嘱患者左右翻身,取不同的体位促进药物吸收,每周 1次,共 4 周。汤剂组:在灌注组基础上给予疏调利水汤治疗。疏调利水汤:柴胡15 g、郁金15 g、香附15 g、丹参15 g、川芎15 g、陈皮 15 g、枳壳 15 g、白术 20 g、茯苓 30 g、猪苓 15 g、薄荷15 g后下、泽泻 15 g、桂枝 15 g、重楼 15 g、白花蛇舌草 15 g、红豆杉 9 g先煎、炒鸡内金 15 g、甘草 10 g。上药每日 1 剂,水煎2 次,合并煎液 300 mL,分早、中、晚三餐后 1 小时各服用100 mL,共 4 周。1.6摇 观察指标1.6.1摇 临床疗效摇 参考妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识制定的癌性腹腔积液疗效标准7拟定(1)完全缓解:腹腔积液完全消退,维持 4 周以上;(2)部分缓解:腹腔积液减少至少 1/2,症状改善维持 4 周以上;(3)稳定:腹腔积液减少低于 1/2,持续 4 周以上;(4)无效:腹腔积液增加或较前无变化。总有效率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/52伊100%1.6.2摇 血清指标检测摇于治疗前、治疗 4 周后采集两组患者外周静脉血标本 8 mL,分装于两支真空采血管,一支 4益放置半小时后离心,转速 3 000 r/min,时长 10 分钟,然后取血清采用酶联免疫吸附法检测 CEA、CA125、HE4、VEGF、IL鄄15、干扰素鄄酌(interferon鄄酌,IFN鄄酌)。试剂盒为上海臻科生物科技有限公司产品,仪器为深圳迈瑞 RT鄄96A 型酶标仪。另一支采用深圳迈瑞 BC鄄3000 血细胞分析仪检测白细胞计数、血小板、血红蛋白等血常规指标。1.6.3摇 腹水量、腹围测量?1.6.4摇 毒副反应摇参考抗癌药物常见不良反应分级标准8评估毒副反应,包括白细胞减少、血小板减少、血红蛋白降低、发热、恶心呕吐。1.7摇 统计学处理数据采用 SPSS 26.0 软件处理,疗效以百分率表示,采用 字2检验进行组间比较;血清指标、腹水量、腹围等为计量资料,经检验数据符合正态分布且方差齐,以均数依标准差(x依s)表示,组间比较应用独立样本 t 检验,组内比较应用配对 t 检验。P0.05 为差异有统计学意义。2摇 结果2.1摇 临床疗效比较汤剂组腹腔积液总有效率为 88.46%,高于灌注组的73.08%,差异有统计学意义(P0.05)。与本组治疗前比,治疗后两组 CEA、CA125、HE4、VEGF 降低,差异有统计学意义(P0.05)。汤剂组治疗后 CEA、CA125、HE4、VEGF 较灌注组更低(P0.05)。与本组治疗前比,两组 IL鄄15、IFN鄄酌 治疗后升高,差异有统计学意义(P0.05)。汤剂组治疗后 IL鄄15、IFN鄄酌 较灌注组更高(P0.05)。见表 2。表 2摇 两组卵巢癌伴恶性腹水患者血清相关因子比较(x依s)组别例数CEA(滋g/L)CA125(IU/mL)HE4(pmol/L)VEGF(ng/mL)IL鄄15(pg/mL)IFN鄄酌(pg/mL)灌注组摇52摇 治疗前28.85依5.26227.41依39.5225.63依4.1451.74依8.9525.85依6.5213.06依2.28摇 治疗后13.21依3.23a98.17依19.85a10.37依2.15a37.14依5.89a47.14依11.23a38.52依4.59a汤剂组摇52摇 治疗前29.64依5.07232.05依42.1824.96依4.0850.88依9.0724.74依6.0912.74依2.39摇 治疗后7.45依2.14ab57.52依10.36ab3.74依0.81ab23.57依5.02ab55.81依13.06ab49.04依6.78ab注:与同组治疗前对比,aP0.05;与灌注组对比,bP0.05)。与本组治疗前比,治疗后两组腹水量、腹围降低,差异有统计学意义(P0.05)。汤剂组治疗后腹水量、腹围较灌注组更低(P0.05)。见表 3。表 3摇 两组卵巢癌伴恶性腹水患者腹水量、腹围比较(x依s)组别例数腹水量(mL)腹围(cm)灌注组摇52摇 治疗前3689.96依274.1490.14依8.95摇 治疗后2312.02依814.25a84.69依5.47a汤剂组摇52摇 治疗前3701.21依265.3291.47依8.02摇 治疗后1745.36依691.02ab78.98依4.85ab注:与同组治疗前对比,aP0.05;与灌注组对比,bP0.05)。见表 4。表 4摇 两组卵巢癌伴恶性腹水患者的毒副反应比较(例)组别例数白细胞减少血小板减少血红蛋白降低发热恶心呕吐灌注组52摇 0 度1127243517摇 玉度2918221522摇 域度1276213汤剂组52摇 0 度1331294526摇 玉度281822724摇 域度1131023摇 讨论卵巢癌常发生于 40 60 岁之间的女性,死亡率居于妇科恶性肿瘤之首位9。流行病学调查认为,全球每年卵巢癌的发病例数约为 20 万例,每年死亡例数约为 12 万人10。由于卵巢癌的早期症状不明显,发现大多已至晚期,加之卵巢周围分布丰富的淋巴管和血管,易出现腹腔淋巴结转移和肝转移,产生恶性腹水11。IL鄄2 腹腔灌注是目前临床治疗卵巢癌伴恶性腹水的常用方法,腹腔给药可延长药物和肿瘤组织的接触时间,肿瘤局部药物浓度较高。IL鄄2 被吸收进入体循环后,可随血液循环再次到达肿瘤病灶,产生双途径抗肿瘤作用。但 IL鄄2 腹腔灌注后部分患者可出现低热、消化道反应、毛细血管渗漏综合征等问题12。中医学古籍对卵巢癌的相关记载较多,景岳全书有云:“瘀血留滞作癥或由经期,或恚怒伤肝,气逆而血留,则留滞日积而渐以成癥矣冶,对癥瘕的病因病机作出详情的描述。卵巢癌伴恶性腹水多由气血失调、气机停滞,导致水湿内聚而成13。疏调利水汤中以柴胡为君药,功擅条达肝气、疏解肝郁。郁金活血行气、疏肝解郁;香附疏肝解郁、活血行气。二药共为臣药,共助君药活血化瘀、疏散肝郁。佐以丹参活血祛瘀、养血安神;川芎行气活血;陈皮活血消痞;白术健脾益;茯苓、猪苓利水渗湿、健脾祛浊;泽泻利水渗湿;薄荷疏肝行气;桂枝助阳化气、温肺化饮;重楼消肿止痛;枳壳理气宽中、行滞消胀;白花蛇舌草清热解毒、利湿通淋;红豆杉利水通经、消积驱虫;炒鸡内金健胃消食、通淋化石;甘草清热解毒,缓急和中,兼为使药,调和药性。全方共奏健脾祛湿、疏肝利水之功效14鄄15。本研究发现,汤剂组腹腔积液总有效率高于灌注组。与本组治疗前比,两组腹水量、腹围治疗后降低,汤剂组较灌注组更低。汤剂组发热、恶心呕吐发生程度轻于灌注组,而白细胞减少、血小板减少、血红蛋白降低发生程度与灌注组比较,差异无统计学意义。上述结果提示,疏调利水汤联合 IL鄄2 腹腔灌注治疗卵巢癌伴恶性腹水可减轻腹水程度,减轻发热、恶心呕吐发生程度。这是由于疏调利水汤中柴胡所含的柴胡皂苷可调节机体免疫功能,诱导免疫细胞以及干扰素活性,并具有抗氧化、抗炎作用16。郁金多糖可激活网状内皮系统的吞噬功能,改善血流变17。茯苓、猪苓所含的多糖类成分具有调节机体免疫功能的作用,可提高免疫系统对肿瘤细胞的监视作用,茯苓素具有与醛固酮相似的结构而产生利尿作用,有利于腹水的排出18。泽泻所含的三萜、倍半萜成分具有利尿、抗动脉粥样硬化、免疫调节等药理作用19。重楼所含的甾体皂苷具有抗肿瘤、抗氧化、保护血管内皮等药理作用20。白花蛇舌草提取物有抗病原体、抗肿瘤、抗感染、增强白细胞吞噬功能等药理作用21。实验室肿瘤标志物可在一定程度上反映肿瘤细胞的复制活性。CEA 是肿瘤组织产生的一种糖蛋白,在多种恶性肿瘤组织中高表达22。CA125 是卵巢癌的特异性标志物,具有较高的灵敏度23。HE4 是一种新的卵巢上皮性肿瘤的标志物,约 80%以上的卵巢癌患者可检测到 HE4 升高。VEGF 是一种血管内皮生长因子,可促进新生血管形成,有利于肿瘤细胞转移、增殖24。IL鄄15、IFN鄄酌 在机体抗肿瘤免疫过程中发挥着重要作用,IL鄄15 可刺激自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤活性;IFN鄄酌 具有抗肿瘤、免疫调节等作用25。本研究发现,与本组治疗前比,两组 CEA、CA125、HE4、VEGF治疗后降低,汤剂组较灌注组更低。两组 IL鄄15、IFN鄄酌 治疗后升高,汤剂组较灌注组更高。这一结果提示,疏调利水汤联合 IL鄄2 腹腔灌注治疗卵巢癌伴恶性腹水可抑制肿瘤标志物表达,调节 IL鄄15、IFN鄄酌 表达。这是其治疗卵巢癌伴恶性腹水的重要机制。综上所述,疏调利水汤联合 IL鄄2 腹腔灌注治疗卵巢癌伴恶性腹水可减轻腹水程度,抑制肿瘤标志物表达,调节 IL鄄15、IFN鄄酌 表达,减轻发热、恶心呕吐发生程度。环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81689摇参考文献1摇 Sanders B E,Saharti S,Laus K,et al.Unanticipated 30鄄day re鄄admissionfollowingrectosigmoidresectionatthetimeofcytoreductive surgery in patients with advanced stage ovariancancerJ.J Obstetr Gynaecol,2021,41(6):956鄄961.2摇李洁,张昀,南鹏飞,等.腹水液基细胞学特征结合血清 CA鄄125、HE4 及影像学表现对诊断卵巢癌的意义J.诊断病理学杂志,2021,28(7):532鄄535.3摇 蔡思敏,胡巍,袁云.艾迪注射液联合白细胞介素鄄2 治疗NSCLC 伴恶性胸腔积液的疗效及对 T 淋巴细胞亚群的影响J.江西医药,2021,56(4):440鄄442.4摇 杨爽,沈影,韩凤娟.中医药对卵巢癌的治疗作用及研究进展J.辽宁中医杂志,2021,48(10):202鄄207.5摇 周琦,吴小华,刘继红,等.卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(第四版)J.中国实用妇科与产科杂志,2018,34(7):739鄄749.6摇 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