剖宫产瘢痕憩室相关不孕症的治疗进展.pdf

国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3剖宫产瘢痕憩室相关不孕症的治疗进展王卓敏，胡倩瑜，孙涛，徐键【摘要】剖宫产瘢痕憩室（cesarean scar defect，CSD）是剖宫产术后常见的并发症之一，其主要的临床症状包括异常子宫出血、盆腔痛和继发性不孕等。随着生育政策的改变及剖宫产率的上升，与之相关的不孕症逐渐受到重视。目前对于有生育要求的CSD不孕患者选择何种治疗方式尚无一致意见。合并少量宫腔积液的患者可选择超长方案辅助生殖技术助孕。合并异常子宫出血或明显宫腔积液者可选择先行手术治疗。然而当前对手术方式的选择仍缺乏统一标准，通常主要由瘢痕上残留肌层厚度决定。此外，宫腔内臭氧灌注、中药调理及理疗、干细胞移植等方法也可能对CSD继发性不孕具有潜在的治疗益处。【关键词】子宫；瘢痕；憩室；剖宫产术；不育，女（雌）性；生殖技术，辅助；外科手术Progress in Treatment of Infertility Associated with Cesarean Scar DefectWANG Zhuo-min,HU Qian-yu,SUN Tao,XU Jian.Center for Reproductive Medicine,The Fourth Affiliated Hospital Zhejiang University School of Medicine,Yiwu322000,Zhejiang Province,ChinaCorresponding author:XU Jian,E-mail:【Abstract】Cesarean scar defect(CSD)is one of the common complications after cesarean section.The clinicalmanifestations include abnormal uterine bleeding,pelvic pain and secondary infertility.With the evolution of fertility policy andthe increase of cesarean section rate,the infertility associated with it is gradually gaining attention.There is no consensus on thetreatment options of infertility secondary to CSD currently.In patients combined with small amounts of uterine cavity effusion,the prolonged GnRHa down-regulation protocol can be used to assist reproduction.While in patients with abnormal uterinebleeding or obvious endometrial cavity fluid,surgery should be considered as first-line treatment.However,there is still a lackof uniformity in the choice of surgical approach and surgical plans are usually determined based on the residual myometrialthickness on the scar.In addition,treatment options such as intrauterine ozone infusion,traditional Chinese medicineconditioning and physiotherapy,and stem cell transplantation may also have potential benefits in the treatment of secondaryinfertility in CSD.【Keywords】Uterus;Cicatrix;Diverticulum;Cesarean section;Infertility,female;Reproductive techniques,assisted;Surgical procedures,operative（J Int Obstet Gynecol，2023，50：332-336，356）综 述 基金项目：浙江省自然科学基金（LBD23H040001）作者单位：322000浙江省义乌市，浙江大学医学院附属第四医院生殖医学中心通信作者：徐键，E-mail：审校者DOI:10.12280/gjfckx.20221059剖宫产瘢痕憩室（cesarean scar defect，CSD）是一种因先前剖宫产切口部位的组织愈合缺陷所致的医源性囊状缺损。研究显示，剖宫产率在全球范围内持续上升，目前占所有分娩的1/5以上，且按照现有趋势，预测到2030年，全球可能平均近三分之一的新生儿通过剖宫产出生1。据报道，剖宫产术后24%84%的妇女会出现CSD2-3，而4%19%的CSD患者可能继发不孕4。随着人们生育意愿的提升，近年来CSD相关不孕症开始进入大众的视野并引起重视。目前对于有生育要求的CSD不孕患者选择何种治疗方式尚无统一建议。综述国内外与CSD相关不孕症的不同治疗方式及预后的研究进展，以期为临床治疗方案的选择提供参考。1CSD 的诊断根据欧洲专家共识，子宫壁上先前剖宫产切口部位出现2 mm的凹陷即可诊断CSD5。CSD的诊断主要依靠辅助检查，包括经阴道超声检查（transvaginal ultrasonography）、生理盐水超声造影（saline infusion sonohysterography）、磁共振成像及宫腔镜等。临床上常用经阴道超声筛查CSD，其在影像学上可表现为位于原剖宫产瘢痕处的子宫下段肌层的低回声或无回声区域6。目前，对于CSD的分类尚332国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3未达成共识。部分学者以瘢痕处的肌层厚度与邻近肌层厚度的比例来定义缺损的程度，50%视为严重缺损7。部分学者则直接以瘢痕处残留肌层厚度（residual myometrial thickness，RMT）为标准，将经阴道超声评估RMT2.2 mm或生理盐水超声造影评估RMT2.5 mm的憩室定义为严重缺损3。2CSD 形成的相关风险CSD的发病机制尚不明确，目前文献报道其形成的相关风险因素包括以下3点。多次剖宫产史：剖宫产手术次数与憩室的形成有显著相关性，而与是否为急诊手术无关8。宫腔感染：目前对于产时或术后的宫腔感染会增加子宫切口愈合不良的认知已成共识，如绒毛膜羊膜炎、产后伤口感染和子宫内膜炎等。子宫缝合方法：纵观文献报道，越来越多的证据表明，剖宫产后子宫闭合的手术技术会影响剖宫产瘢痕的愈合，但对于最佳方法仍未达成共识，缝合方法与憩室发生率有关的观点不尽相同。一项Meta分析显示单层缝合与双层缝合相比，CSD的发生率相似，但单层缝合瘢痕憩室处的RMT更薄9。此外，肥胖、妊娠期糖尿病8、宫颈扩张程度、后位子宫和高凝状态10等，也可能增加CSD发生的概率。3CSD 导致不孕的可能机制虽然70%的CSD患者无明显的临床症状3，但有研究指出存在剖宫产史的妇女再次妊娠的概率降低8%10%11-12。目前较为公认的CSD引起不孕的机制主要是：宫腔内瘢痕部位的肌层收缩能力不佳导致经血滞留；瘢痕部位本身出血引起的持续性积液13-14、出血可能与慢性子宫内膜炎及子宫内膜异位症有关15；宫腔积液可能具有胚胎毒性16，可通过细胞因子级联反应降低子宫内膜的容受性；过多的液体可对着床造成物理障碍，通过改变宫颈黏液质量阻碍精子运动，降低精子前向运动率及存活率。然而CSD导致不孕的确切机制尚不明确。4CSD 引起的继发性不孕的治疗CSD引起的继发性不孕的主要治疗方法为经宫腔镜、腹腔镜及阴道途径的手术治疗，但目前对于何种条件选择何种手术方式尚无定论。术后辅以辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）助孕或对症状较轻的CSD患者直接行ART助孕也是临床常用的方法。部分研究表明宫腔内臭氧灌注、中药调理及理疗和干细胞移植17等，也可能对CSD继发性不孕具有潜在的治疗益处。4.1手术治疗现有研究提出的治疗CSD继发性不孕的手术方式的本质都是移除剖宫产瘢痕缺损区内的组织，其原理可能与去除局部炎症组织、减少宫腔积液形成有关。宫腔镜手术通过移除瘢痕憩室上、下缘促进经血流出、电灼憩室内树突状血管及出血点减少憩室本身出血，改善憩室内环境，增加不孕患者的再次妊娠率。宫腔镜手术可直观地定位憩室的位置，手术相对简单、住院时间短、费用成本低。有学者认为，宫腔镜手术是治疗RMT2.5 mm患者的首选治疗方式18，但目前适用于宫腔镜手术治疗的人群尚无统一标准。Al Mutairi等19纳入18项研究共1 165例CSD患者的Meta分析显示，宫腔镜治疗术后CSD患者的总体妊娠率为69.77%。Tanimura等20比较了分别接受宫腔镜（RMT2.5 mm且为前位或平位子宫的患者）和腹腔镜（其他患者）治疗的CSD不孕患者的妊娠率，发现宫腔镜组的术后妊娠率（100%，4/4）显著高于腹腔镜组（55.56%，10/14）。值得注意的是，宫腔镜手术本身并不能恢复憩室局部正常解剖结构，且不可避免地增加了憩室的大小，甚至可能使瘢痕处残余肌层更加菲薄，出现子宫穿孔、膀胱损伤、宫颈机能不全以及再次妊娠时子宫破裂等风险3，21。然而，Tsuji等22的研究显示宫腔镜电切术治疗CSD可使RMT增加，峡部表面的切除和烧灼可减少炎症发生的机会，诱导峡部组织再生。尽管如此，由于目前资料有限，对RMT2.5 mm的较大憩室13，18，23，宫腔镜电切术仍应谨慎进行。腹腔镜手术中视野暴露充分，可同时分离子宫前壁粘连及盆腔中散在粘连，改善盆腔内环境，但由于瘢痕憩室不一定突出浆膜外，仅通过腹腔镜手术定位憩室、完全切除瘢痕存在困难24，有时需结合宫腔镜辅助，通过宫腔镜光源直接指向憩室顶端，定位憩室位置。对于腹腔镜手术治疗CSD患者，Donnez等12报道术后的成功妊娠率为44%，与Zhang25的37.5%及Tanimura等20的55.56%相似，而Karampelas等26研究报道的术后妊娠率高达83.3%，与Liu等27的90%相似。腹腔镜手术可有效缓解CSD患者憩室的相关症状，减少宫腔积液，提高不孕患者术后生育率，同时增加RMT，减少子宫破裂及早产的风险。目前临床常用的腹腔镜治疗CSD的方法仍是切除憩室后行缝合修补术。子宫后倾可能会影响伤333国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3口愈合，容易形成瘢痕缺损，因此子宫后倾的患者可在术中将圆韧带经腹膜后外侧悬吊至腹外斜肌腱膜，行子宫前悬手术，减轻施加于缝合线的张力12，26。因为憩室切除后的切口愈合具有不确定性，仍有再次愈合不良的可能，所以选择不切除瘢痕部位，而通过缝合加厚子宫下段组织消除憩室也成为临床上的一种新尝试。Zhang等28尝试于腹腔镜下直接用2-0可吸收线自憩室上、下极标记处折叠缝合，以闭合憩室，术后成功妊娠率（50%，20/40）高于切除憩室后行修补组（25%，9/36）。韩玉英等29在宫腹腔镜下用不可吸收线行“叠瓦式”缝合子宫憩室+双侧圆韧带缩短术，术后宫内妊娠率（82.14%，46/56）高于切除憩室后行修补组（58.93%，33/56）。这些结果表明不行瘢痕切除的腹腔镜修复术也可改善临床症状，提高CSD患者术后妊娠率，可作为一种值得临床推广的修复CSD的新方法。经阴道修复CSD能准确定位憩室位置并完整切除，其手术效果佳、手术创面小，与腹腔镜修复相比，经阴道修复所需设备简单、住院费用较低、患者恢复快，且可降低盆腹腔手术中其他脏器受损的风险，是一种可行、安全、有效的手术方式30。Zhou等31报道CSD患者经阴道修复术后妊娠率为50.98%（26/51），其中成功分娩率为39.22%（20/51）；Deng等32报道术后妊娠率为66.94%（83/124）；Zhang等33的回顾性分析显示在希望生育的妇女中，腹腔镜修复与经阴道修复的妊娠率分别为50.0%（10/20）和34.8%（8/23），差异无统计学意义（P0.05）。经阴道修复CSD也存在一定局限性：该手术对于术者的技术要求较高。对于阴道狭窄和严重盆腔粘连的患者，术野暴露较困难24，会增加术中器官损伤、出血及术后盆腔感染的风险；若不能准确判断CSD的位置及范围，则难以取得理想的疗效。目前分析不同手术方式疗效的研究数据多集中在宫腔镜和腹腔镜上，对经阴道修补术疗效的研究相对较少。不同的研究中各种手术措施干预后CSD患者的妊娠率均有所提升，表明手术治疗可提高患者生育力。此外，有系统综述表明手术治疗风险较小，术后并发症发生率仅为2%13。综上，目前对于RMT2.5 mm的患者，可首选宫腔镜电切术治疗；对于RMT2.5 mm的患者推荐腹腔镜和阴道入路，而具体选择何种入路应根据手术医生技术、患者盆腔环境和阴道条件等综合考虑。4.2ART从1978年首例成功采用人工授精技术治疗人类不孕症开始，ART就成为了延续后代和提高生育质量的重要手段。在ART治疗过程中，影响疗效的因素有很多，目前已有研究表明，宫腔积液可降低患者的临床妊娠率14。CSD常伴随宫颈的变形和痉挛、憩室内血液积聚、持续的异常子宫出血及慢性炎症浸润等情况，易导致宫腔积液13，34，降低胚胎种植率及临床妊娠率。有研究表明，CSD患者在促排卵过程中宫腔积液的发生率约为40%，且积液量随着促排卵的进程逐渐增加35。宫腔积液的增加可能进一步增加胚胎移植的难度，增加胚胎着床在憩室部位的风险11，35。部分CSD患者在ART时反复出现宫腔积液，甚至在胚胎移植前仍未消失，导致反复胚胎移植后妊娠失败。有研究报道，在接受体外受精-胚胎移植（in vitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET）助孕的人群中，合并CSD和宫腔积液患者的妊娠率为12.50%，明显低于无剖宫产手术史患者的妊娠率（54.82%）36。促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）是促性腺激素释放激素的类似物，主要作用于垂体促性腺激素释放激素受体，降调节垂体，促使卵泡发育同步化，抑制早发的黄体生成素（luteinizing hormone，LH）峰值。应用GnRHa降调节后，持续的低雌激素水平使子宫内膜萎缩，有利于控制CSD患者的异常出血。有研究发现GnRHa还有助于减少腹腔液中炎症因子的浓度37-38，抑制局部炎症反应和自身抗体的产生，改善盆腔内环境，提高整合素v3及白血病抑制因子的表达水平39-40，从而提高子宫内膜容受性。同时也有研究表明，GnRHa可以持续增强子宫内膜的蜕膜化能力，促进子宫内膜间质的增殖，提高胚胎着床的成功率41-42。温灿鑫等39提出有症状的CSD患者使用常规方案失败改行GnRHa超长方案促排卵后，移植周期临床妊娠率可达40.7%、活产率为33.3%。Gurbuz等4提出行GnRHa超长方案促排卵后移植日胚胎移植导管顶端均未见棕色血性分泌物，移植周期临床妊娠率为25%。因此，当选择IVF时，使用GnRHa延长降调节（3个月，超长方案）可能是有效改善妊娠结局的方案，可考虑作为CSD继发性不孕患者的一线用药方案，或作为常规方案失败后采取的替代方案。目前也有部分临床研究表明，宫腔内臭氧灌注可改善子宫内膜厚度及血流状况43，其配合具有祛除湿气、化瘀消炎等功效的中药保留灌肠和电磁波理疗等保守治疗措施，可消除子宫瘢痕憩室积液，改善ART助孕结局44。此方法也可考虑作为一种胚胎334国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3移植前的预处理方案。4.3其他治疗方案近年来，来源于具有中胚层分化潜能的骨髓、脐带、胎盘、月经血和脐带血等组织的间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）被广泛用于治疗各种组织器官损伤。已有研究和病例报告表明，注射自体干细胞（来自骨髓、外周血或月经血）、富血小板血浆等可以促进子宫内膜再生45-46。然而，大多数研究只关注宫腔操作后的子宫内膜修复障碍，而忽略了剖宫产术后的肌层及子宫内膜修复障碍。Fan等47研究发现，在大鼠子宫瘢痕模型中移植人羊膜上皮细胞（human amniotic epithelial cell，hAEC）可促进子宫内膜、肌层和血管的再生，改善模型大鼠的生育能力。Huang等17提出了一种在未手术治疗的情况下使用临床级人脐带间充质干细胞（umbilical cord mesenchymal stem cell，UC-MSC）治疗CSD的新方法，并在期临床试验中发现其对瘢痕憩室的体积和子宫内膜厚度均有改善趋势，但仍需更大样本的研究来验证。综上所述，干细胞移植对患有CSD等子宫瘢痕疾病的患者来说可能是一种有前景的治疗方法。目前也有研究从微生物、代谢和宿主反应的角度研究CSD的机制48-49。Yang等49认为潜在的有害微生物会抑制乳杆菌等有益细菌的活性，消耗子宫内膜的保护性代谢物脂肪酸，从而影响血管内皮细胞和上皮细胞的增殖。这也为治疗和预防CSD提出一个新的思路。5展望由于剖宫产率的上升，CSD已越来越普遍，其对再次生育带来的困惑和风险逐渐凸显，而目前对于CSD引起的不孕症的治疗尚无统一标准。当前对手术方式的选择主要由瘢痕处RMT决定，对于宫腔镜手术是否适用于RMT2.5 mm的患者仍需大量高质量研究探索。同样未来仍需要大样本、多中心的研究进一步评估同等条件下不同手术方法的疗效差异、安全性及对再生育的影响。干细胞治疗作为新兴的治疗方法，尽管已经在CSD研究中取得了进展，但多数研究都是在动物模型中进行，仍需进一步的探索与评估以更好地应用于临床。而利用益生菌与益生元（如乳铁蛋白）的组合治疗瘢痕憩室则仍处于理论探索阶段，仍需进一步实验验证。在未来，新型药物研发以及专注于直接比较手术与药物治疗疗效等方向的研究将有助于进一步指导CSD的治疗。参考文献1Betran AP，Ye J，Moller AB，et al.Trends and projections ofcaesarean section rates:global and regional estimates J.BMJ GlobHealth，2021，6（6）：e005671.doi:10.1136/bmjgh-2021-005671.2Kremer TG，Ghiorzi IB，Dibi RP.Isthmocele:an overview ofdiagnosis and treatment J.Rev Assoc Med Bras（1992），2019，65（5）：714-721.doi:10.1590/1806-9282.65.5.714.3Kulshrestha V，Agarwal N，Kachhawa G.Post-caesarean Niche(Isthmocele)in Uterine Scar:An 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