哮喘的发病机制与营养学干预.doc

支气管哮喘的发病机制及其营养学干预
支气管哮喘(简称哮喘)是一种世界范围内严重威胁公众健康的慢性呼吸道炎症疾病，全球约有3亿病例，我国的哮喘患者估计有2000多万。近年来，随着城市化程度的不断提高、大气污染的加重和化学工业的发展，哮喘的发病率和死亡率呈逐年上升的趋势。当前中国哮喘的患病率约为3.3%，成为我国的第二大呼吸道疾病；而在美国、英国、澳大利亚等工业化发达地区的发病率高达10%~30%。
1998年12月11日，在西班牙巴塞罗那举行了第二届世界哮喘会议，国际卫生组织将当天作为第一个世界哮喘日。从2000年起，世界哮喘日改为每年５月的第一个星期二。世界哮喘日的宗旨是：使人们意识到哮喘是一个全球性的健康问题。

1、哮喘的常见症状
哮喘可引起反复发作的喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，多在夜间或清晨发作。症状时隐时现，可持续几分钟或者几天，严重时可危及生命。多数病人发病前常有明显的过敏源接触史或感染史，发作前数分钟可有粘膜过敏症状，比如鼻痒、眼睑痒、打喷嚏、流涕、流泪和干咳等。有经验的哮喘病人，在先兆期若能及时防治，对于控制哮喘的发作是很有帮助的。哮喘急性发作时有以下几种表现：
1.1 呼吸困难
常紧随先兆症状后出现胸闷、胸部紧迫甚至窒息感，胸部似被重石所压，10～15分钟后发生以呼气困难为主的呼吸困难，并带有哮鸣音。病人被迫端坐，不能平卧，头向前俯，两肩耸起，两手撑膝，用力喘气。发作可持续几十分钟到数小时，可自行缓解或经治疗缓解。
1.2 咳嗽、咯痰
常在先兆期因支气管粘膜过敏而引起咳嗽，一般表现为干咳，至发作期咳嗽减轻，以喘息为主。缓解期支气管痉挛及粘膜水肿减轻，大量分泌物得以排出，而咳嗽、咯痰症状加重。若合并感染时，可咯出脓性痰液。少数病人以咳嗽为唯一的表现。
1.3 其他症状
哮喘发作较严重、时间较久者，可有胸痛。部分病人也可有呕吐甚至大小便失禁、头痛、头昏、焦虑、神志模糊、嗜睡和昏迷等症状。若合并感染，则可有发热。发作过后多有疲乏、无力等全身症状。

2、哮喘的发病机制
哮喘是一种由多因素引起的以可逆性气道阻塞、气道过敏和气道炎症为特征的免疫变态反应性疾病，其中以气道炎症为最主要的病理变化，并决定气道阻塞和气道过敏的程度。
哮喘病因复杂，有关其发病机制的国内外研究主要集中在以下四个方面。
2.1 免疫学机制
具有免疫功能的T淋巴细胞因子平衡失调是哮喘发病的重要原因！细胞转录因子GATA-3是T细胞发育中的关键调节因子，当GATA-3过度表达是，趋化嗜酸粒细胞向呼吸道的炎症部位聚集，从而促进粘液的分泌，诱发气道过敏。
随着深入研究发现，黏膜免疫系统是相对独立于全身免疫系统外、又与全身免疫系统密不可分的子系统。哮喘的主要炎症就是呼吸道的粘膜层。临床血清免疫球蛋白A（IgA）检测发现，哮喘患者和肺功能低下者的血清IgA水平较正常人低。
2.2 神经机制
免疫细胞除了分泌神经递质和内分泌激素之外，其表面还广泛存在这些递质和激素的受体，这表明免疫调节系统-神经系统-内分泌系统之间存在双向的沟通和调节作用。国外研究哮喘患者痰液时发现，过敏性疾病特别是哮喘患者体内的神经生长因子(nerve growth factor，NGF)显著高于健康人群。NGF一方面能够直接作用于机体免疫细胞，造成免疫功能紊乱；另一方面，NGF又可作用于呼吸道上皮细胞、平滑肌细胞，触发呼吸道神经源性炎性反应，使得呼吸道内嗜酸粒细胞、肥大细胞等持续分泌NGF，促使哮喘恶性循环。
2.3 遗传机制
哮喘受遗传因素和环境因素的双重影响。目前认为哮喘是一种多基因遗传疾病。1997年哮喘遗传学协作研究组将哮喘候选基因粗略定位于5p15、5q23~31、6p23、11p15、12q14~24.2、13q21.3、14q11.2~13、17p11.1、17q11.2、19q1.3、21q21和2q33。
2.4 环境诱因
尽管哮喘的发病机理复杂，但气道炎性反应是主要病理特征。导致气道炎症的不仅和个体内在的免疫-神经系统-内分泌系统的协同作用有关，还与外在的环境诱因关系密切。其中大气环境污染、室内环境污染是哮喘的重要诱因。家庭装修释放的甲醛、苯系物、氨；居家燃烧的煤气、天然气所释放的可吸入颗粒物、碳氮硫氧化物等；室内的尘螨、动物毛皮屑、细菌、真菌、病毒等过敏源；家用电冰箱、油烟机、微波炉、手机等电器释放的电磁辐射，上述污染源均能直接或间接导致人体氧化、致敏、感染炎症而诱发哮喘。

3、哮喘的药物治疗
随着对哮喘发病机制的不断深入研究，哮喘的治疗也有了很大的进展和突破。
20世纪70年代医学认为支气管哮喘的原因是支气管平滑肌痉挛，因此短效β2受体激动剂(SABA)成为当时哮喘的主导治疗思路，其虽能短期改善哮喘患者的症状，但病死率却不断上升。20世纪80年代以后，深入研究发现哮喘患者的支气管黏膜上皮脱落、黏膜下嗜酸性粒细胞(EOS)和T、B淋巴细胞浸润、基底膜破坏，支气管哮喘的慢性炎症学说逐渐深入人心，并且发现吸入糖皮质激素(ICS)具有广泛的抗气道炎症的作用，ICS开始得到应用。90年代的研究显示，哮喘患者的气道存在基底膜增厚、黏膜下胶原组织沉积、平滑肌细胞增生等组织改变，因此认为哮喘是一种气道重塑性疾病。大量研究证实，糖皮质激素是到目前为止控制气道炎症最有效的药物，可调控靶细胞转录，抑制多种炎性细胞活化和炎性因子的生成和释放，减少微血管的渗漏，提高β受体的敏感性，进而预防气道重塑，糖皮质激素(ICS)在哮喘治疗中的地位逐渐得到肯定，成为哮喘治疗的基础。
随着哮喘治疗大量医学资料的积累及2006年全球哮喘防治创议(GINA)的发布和深入宣传，抗白细胞三烯受体拮抗剂（LTRA）、孟鲁司特静脉制剂、LT合成阻断剂齐留通(Zileuton)、十布地耐德(beclomethasone dipropionate，BDP)、氢化可的松、环索奈德气雾剂（ciclesonide）、沙美特罗替卡松粉吸入剂等传统药物和炎性介质、细胞因子拮抗剂以及基因疗法、支气管热成型（bronchial thermoplasty）等在哮喘治疗中的地位得到重新认识。哮喘防治新型药物的不断开发和涌现，使得哮喘患者的生活质量得到改善。

4、哮喘患者体内微量元素特征
哮喘是一种支气管气道粘膜炎性反应，这种炎症与机体营养状况有着密切的关系。
4.1 哮喘患者体内缺乏维生素A（VA）
维生素A的学名为视黄醇，是最早被发现的维生素。VA缺乏是目前世界上主要的营养缺乏病之一，在儿童中发病率远较成人高。已被“世界儿童首脑会议”列入重点解决的儿童健康问题。VA严重缺乏可致眼部病变和皮肤干燥症等，近年的研究结果表明VA缺乏时，还会降低儿童的抗感染能力，易感染呼吸道和消化道等黏膜系统疾病。
吉林省儿科研究所对反复呼吸道感染、哮喘、正常健康儿童的血清维生素A水平测定结果显示，易发反复呼吸道感染、哮喘的儿童血清VA的水平显著低于健康儿童。VA缺乏儿童的呼吸道感染发生率为正常儿童的2倍。体格(体重、身高)发育正常伴随VA缺乏的儿童其呼吸道感染的发生率亦明显高于体格营养状况较差而VA正常的儿童。
国外的Arora等学者检测哮喘儿童和健康儿童血清VA，对比研究结果显示：哮喘儿血清VA水平显著低于健康组，哮喘组VA低下的发生率是健康组的4倍，而且哮喘的严重程度和血清VA 水平呈负相关，VA水平越低哮喘越严重，严重持续性哮喘的血清VA 水平显著低于轻度间歇性哮喘患者。Baker等针对成人哮喘患者的膳食称重调查发现，与健康成人相比，哮喘组VA 摄入量显著较低。
VA缺乏诱发哮喘的机制如下：①VA对呼吸道上皮细胞分化及保持其完整性具有重要作用。VA缺乏时，气道上皮细胞纤毛消失，上皮细胞表层出现鳞状角化，腺体细胞功能失常引起分泌型免疫球蛋白-A（sIgA）产生低下，脱落细胞阻塞管腔，局部防御功能下降，易致病原体侵入而引起上呼吸道反复感染，引发慢性炎症及气道的反应性增高，从而诱发和加重支气管哮喘。②VA有提高细胞免疫和体液免疫的功能。VA缺乏时，外周血淋巴细胞数量减少，损伤了T、B淋巴细胞的功能，机体免疫功能下降，促使哮喘的发生和发展。
尽管VA对人体十分重要，对哮喘的防治有帮助，可是VA的摄入剂量是一个比较难把控的现实问题。中国营养学会建议正常成人每天VA的参考摄入量为男性：800ugRE(2670国际单位)、女性为700ugRE(2330国际单位)、儿童约为500-700ugRE(1670-2330国际单位)。若长期过量摄入就会出现恶心、呕吐、眩晕等毒副反应。因为，VA作为一种脂溶性的维生素，是可以储存在人体肝脏的。营养学界为了解决VA过量摄入的毒副作用，深入研究发现，摄入维生素A的前体——类胡萝卜素是一个既安全又有效的可行方案。类胡萝卜素在人体小肠黏膜中可转化为VA，富余的类胡萝卜素将被储存在人体皮脂腺较为丰富的皮肤底层，待体内需要VA时即可调度转化。当摄入类胡萝卜素一段时间后人体手掌、足底、面部会有发黄的现象，而眼睛的巩膜不会发黄（这是类胡萝卜素区别于黄疸标志）。当停止补充2~6周后，皮肤黄染即可自行消退。
4.2 哮喘患者体内缺乏维生素C（VC）
维生素C有维生素之王的美誉，学名抗坏血酸，是一种水溶性的维生素。VC具有抗氧化消炎、提升免疫、预防癌症、心脑血管疾病，保护牙龈、美白皮肤等功效。
维生素C作为还原剂在体内高浓度时能消除氧自由基及单线态氧，提高谷胧甘肤过氧化物酶活性而清除细胞内外氧自由基。它还能使氧化状态的VE还原而维持其含量，近年国内外研究发现，补充VC 对于人体呼吸道的氧化损伤具有良好的修复保护作用。
美国2002年进行的维生素C与哮喘的关系调查发现，体内低VC水平儿童的哮喘发病风险升高。2007年广东江门市妇幼保健院研究发现，哮喘儿童血清VC水平低于健康儿童。
2001年安徽省淮北市哮喘研究人员对哮喘患儿进行大剂量VC辅助治疗，发现疗效确切，安全可靠。大剂量VC（300mg/kg ，≤5克/天，5日为一疗程）辅助治疗3日内有72.8%的患儿哮喘完全缓解，比常规疗效高出24.7%；5日内哮喘完全缓解的人数高达93.4%，比常规疗效胜出14.1%。尿液、血液检测结果显示大剂量VC对肝肾功能无损害、静滴局部也未发生静脉炎。
2000年山东临沂市第一人民医院对成年哮喘患者进行大剂量VC（10克/天）辅助治疗结果显示，患者最大呼气流量（PEF）显著增加，嗜碱性细胞脱颗粒（HBDT）明显降低，从而减少了炎症介质的释放，降低气道炎症细胞浸润，改善哮喘。
中国营养学会建议成年人每日需摄入100毫克VC。美国专家认为，每人每天VC的最佳用量应为200～300毫克。食物中的VC被人体小肠上段吸收后储存于人体水溶性结构中，正常成人体内VC约有1.5~3克，即便大剂量（10克/天）口服或注射对人体不会产生毒副作用，因为富余的VC经代谢分解成草酸或抗坏血酸-2-硫酸由尿液排出体外。
4.3 哮喘患者体内缺乏维生素E（VE）
维生素E学名生育酚。VE能保护体内易被氧化的物质，提高红细胞膜、溶酶体膜等生物膜的稳定性、可消除自由基对生物膜的毒性、维持和促进免疫细胞的正常功能。近年来，氧自由基（OFR）作为一种重要炎症介质参与哮喘发病已受到重视。大量的氧自由基损伤细胞组织结构和功能，使多种炎性介质释放，引起气道炎症、支气管痉挛和气道过敏，而VE作为抗氧化剂，能够阻止氧自由基形成，减少呼吸道受损，预防哮喘发生。
1996年，首都儿科研究所对哮喘和反复呼吸道感染儿童血清VE测定发现，92.6%的哮喘患儿体内不同程度的缺乏VE。2000年河南开封的哮喘专家对哮喘患儿血清VE测定发现，哮喘组的儿童血清VE含量显著低于健康组。
重庆医科大学儿童医院高度重视氧自由基作为一种重要炎性介质诱发哮喘的机制，临床测定哮喘患儿的血液发现，氧自由基水平显著升高，研究人员在临床应用大剂量抗氧化剂VC、VE（VE口服100毫克/次，每日3次，疗程6~10天）进行治疗，发现喘息、哮鸣音持续时间、住院日都比常规治疗（常规治疗包括抗感染、抗炎、解痉等措施）有显著的改善，哮鸣音平均缩短1.8天、住院日缩短2.2天、具有抗氧化功能的超氧化物歧化酶（SOD）活性亦较常规治疗组显著提高。
中国营养学会建议成人的维生素E摄入量为15毫克/日。
4.4 哮喘患者体内缺乏硒（Se）
氧化-抗氧化失衡是哮喘重要的发病机制之一。研究表明，自由基所产生的代谢产物可以引起支气管粘膜充血、水肿，支气管平滑肌收缩导致气道狭窄出现哮喘症状。哮喘发病除环境中有过敏源外，与日常饮食也密切相关。如果饮食中抗氧化剂含量增高有利于调节身体的免疫功能从而预防哮喘的发生。人体内的抗氧化剂除了维生素A、C、E、类胡萝卜素以外，矿物质中的锌、铜、硒，植物化学素类的异黄酮、茶多酚、植酸、牛磺酸等也具有强大的抗氧化功效。
硒是人体必需的营养素，也是人体重要的抗氧化剂，它是体内谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性成分，促进脂质过氧化物分解，是非酶系统中具有清除自由基作用的抗氧化剂。研究表明肺功能与血清中硒的水平呈正相关。哮喘患者血中硒含量和过氧化物酶活性均低于正常水平，给哮喘患者补硒后哮喘发作次数明显减少症状和肺功能得到改善。另有研究表明硒摄入量越低，哮喘发病率越高。在妊娠期孕妇摄入富含硒的食物，可以降低婴幼儿患湿疹和哮喘等过敏性疾病的发病率。可见补硒对预防和控制哮喘有利。
硒的最低需要量为每日17微克，生理需要量为每日40微克，建议推荐膳食硒供给量为每日50-250微克。膳食硒最高安全摄入量为每日400微克。人体内硒的主要来源是谷类、肉类、鸡蛋、海产品等未经精加工的全营养食品。故哮喘患者应多摄入上述富含硒的食品。复旦大学附属中山医院的金美玲医师认为，现在许多哮喘患者怕摄入海产品、鸡蛋等食物后出现过敏反应引发哮喘就绝对避免上述食物这是很不可取的。因为，能诱发哮喘的食物对于个体而言种类并不多。如果在没有查明过敏源的情况下就忌口，将会导致营养失衡。
4.5 哮喘患者体内缺乏锌（Zn）
锌参与DNA、RNA聚合酶等80多种酶的组成成分和激活因子，直接参与核酸和蛋白质的合成，参与能量代谢和氧化还原反应。人体缺锌时，吞噬细胞处理抗原的能力下降，并可抑制T淋巴细胞增殖和分化，引起T淋巴细胞功能受损，抗体生成减少、免疫细胞活性减低。锌可维持细胞膜的稳定性，阻止细胞膜受体脱颗粒作用，人体缺锌会使氧自由基的清除能力下降，导致呼吸道炎性因子对气道上皮细胞造成直接而广泛的损伤。
20世纪90年代，福建福州市中医院对哮喘患儿的头发锌、钙的含量测定发现，72%的哮喘儿童的发锌低于正常值，而健康儿童缺锌的比率仅为14%，哮喘患儿缺锌、缺钙的比例分别是健康儿童的5倍和2倍。1998年，江西萍乡市人民医院对成年哮喘患者研究发现，他们当中62%的缺锌，70%的缺钙。1996年，济南军区总院对哮喘患儿的血清锌含量检测也同样发现，哮喘儿童血清锌含量显著低于健康儿童。
锌作为人体必需的微量营养素，中国营养学会建议成人每天的摄入量为10~15mg。
4.6 维生素B6辅助治疗哮喘疗效好
早在1992年，山东省历时四年，对青春期前的哮喘儿童用维生素B6（15~20毫克/千克体重，2~3次/日，静脉滴注，4天为一疗程）辅助治疗发现，哮喘的基本症状都较常规治疗组显著改善，平喘作用可靠、副作用小。
维生素B6有利于平喘的机理是：VB6可以降低人体对缺氧的敏感性；VB6缺乏时肾上腺素合成减少，气管易发生痉挛；VB6缺乏会导致色氨酸代谢紊乱，诱发哮喘。
富含维生素B6的常见食物有：大蒜、开心果、猪肝、核桃、绿茶等。营养学会建议成人每日摄入VB61.2毫克。VB6是一种水溶性营养素，遇光遇碱易破坏，不耐高温，是人体辅酶的组成成分，参与氨基酸等多种代谢反应，维生素B族群一起摄入会增加VB6的功效。
5、哮喘营养调理建议
随着营养学的发展，慢性疾病与营养的关系已经得到了社会大众的广泛认可。高血压、高血脂、糖尿病、冠心病、哮喘、癌症与饮食的关系逐渐清晰。哮喘作为我国的第二大呼吸系统疾病，与饮食的关系也十分密切。为了辅助哮喘的防治工作，在日常饮食中需要重视以下几个方面。
5.1 避免接触过敏源
哮喘患者因为个体差异大，要找出各自的过敏源，避免与之接触，是预防哮喘复发的重要措施，科学认为约有30％～40％的哮喘者可查出过敏源，有的过敏源是通过呼吸道进入的，如螨虫、花粉、棉絮等；有的是通过消化道进入人体，如海鲜、冷饮、牛奶。这里重点介绍易引发过敏的常见食物。
食物如海鱼、贝壳类、坚果类、奶制品等，可作为过敏源引发哮喘。对此，在明确过敏源后，可以通过饮食调控来尽量避免。总的来说，哮喘患者应少吃的食物有海鱼、蛤类、蟹、虾、公鸡、狗肉、木瓜、金针菇、笋干、花生、蚕豆、胡椒、糖精、香精、色素、巧克力、冷饮、汽水等碳酸饮料、酒、咖啡、浓茶等刺激饮品。
在哮喘发作时，还应少吃胀气或难消化的食物，如韭菜、豆类、山芋等，以免腹胀压迫胸腔而加重呼吸困难。
5.2 注重食物的多样性，确保营养均衡
哮喘患者饮食宜温热、清淡、松软，可少食多餐。除了忌食过敏食物以外，应避免对其他食物忌口，以免导致营养失衡。
哮喘者首先需要摄入充足的蛋白质和铁，多吃瘦肉、动物肝脏、鱼、豆腐豆浆等。高品质的蛋白对提高人体免疫力，及时修复人体呼吸道粘膜有积极的作用。
哮喘者还需要多吃新鲜蔬菜和水果。新鲜蔬菜，不仅可补充各种维生素和无机盐，而且还有清痰去火之功能。果类食物，不仅可祛痰止咳，而且能健脾补肾养肺。具有止咳养肺的果蔬有：胡萝卜、梨子、甘蔗、柿子、葡萄、大枣、柑橘、枇杷、木耳、银耳、百合、荸荠。
5.3 加强摄入具有抗氧化功效的食物
近年来的研究不断证实，自由基对人体带来的氧化危害可直接增加哮喘的发病风险。目前临床研究显示，具有抗氧化功效的维生素和矿物质在哮喘的防治过程中疗效确切且安全可靠，受到了营养学界的广泛关注。
哮喘患者在日常的生活中，要有意识的注重摄入具有抗氧化功效的食物。富含抗氧化营养素的食物还是比较常见的（见表1），比如：樱桃、猕猴桃、苹果、芒果、柠檬、橙子、番茄、葡萄、草莓、蓝莓、核桃、绿茶、红薯、胡萝卜、燕麦、南瓜、猪肝、螃蟹、芦笋、洋葱、大蒜、西兰花等。
表 1 常见食物中抗氧化营养素含量
维生素
矿物质
胡萝卜素
（毫克）
A
（微克）
C
（毫克）
E
（毫克）
硒
（微克）
锌
（毫克）
钙
（毫克）
苹果
600
猪肝
10756
猕猴桃
352
核桃
43
螃蟹
83
羊肉
6
芝麻酱
1170
香蕉
60
芒果
1342
红枣
297
绿豆
11
带鱼
37
茶
4
虾皮
991
猕猴桃
35
韭菜
1332
西兰花
88
山楂
7
虾
34
开心果
4
海带
348
黄豆芽
30
胡萝卜
802
木瓜
50
豆腐
7
鲳扁鱼
27
猪肝
4
河虾
325
洋葱
20
菠菜
487
柠檬
40
鸭蛋
5
猪肝
19
腰果
4
豆腐干
308
绿豆芽
20
燕麦
420
草莓
35
开心果
4
鸭蛋
16
牛奶
3
紫菜
264
菠菜
13
柑橘
277
红薯
30
花生
3
鸡蛋
15
螃蟹
3
黄豆
191
芒果
8
牛奶
154
猪肝
30
鸡蛋
2
鲫鱼
14
蚕豆
3
海蛰皮
150
韭菜
8
鸡蛋
154
柿子
30
玉米
2
兔肉
11
鲫鱼
3
酸奶
118
胡萝卜
5
南瓜
148
莲藕
25
猕猴桃
1
鸭肉
10
核桃
2
牛奶
104
注：上表中的营养素的含量是指每100克食物中含有的元素。

6、哮喘的综合调理
哮喘之所以会发作主要是因为呼吸道受到环境中的过敏源或刺激物(空气污染)的持续刺激，导致呼吸道的慢性炎症。为了帮助病人控制哮喘病，应该注意以下几方面：
6.1 锻炼身体增强自身免疫
哮喘应当参加适当的体育活动。如气功、太极拳、散步、跑步、游泳、医疗体操、呼吸训练等，如能长期坚持，循序渐进，可以增强体质，减少发病。
6.2 心情舒畅调控情绪
稳定好精神情绪，对哮喘有一定预防作用。我国哮喘以儿童高发，其中有一半的孩子会经过规范治疗痊愈。因此，患有哮喘了不必过分紧张，只要接受规范治疗康复的几率是很高的。患者要增强战胜疾病的信心，消除紧张心理，避免不良精神刺激。参加文体活动可调整紧张情绪，对哮喘也有良好的作用。
6.3 规则用药 规范治疗
适当且规则地使用哮喘治疗药物，尤其是抗炎药物和平喘药物，有助于缓解病情，减少发作。
6.4 营养素支持
哮喘是一种可防可控可逆的慢性病。提高免疫、消除自由基是主要的两大营养素干预方向。重点补充类胡萝卜素、维生素C、维生素E、硒、锌等抗氧化剂，既可以消除自由基又可以提升免疫力。另外适量的补充优质蛋白，对免疫力和气道粘膜的修复都有帮助。