药事管理与法规第四章.doc

第四章 药品注册管理
教学目标
1. 掌握新药注册和已有国家标准药品注册的申报程序。
2. 熟悉新药的定义和进口药品、进口药品分包装的申请程序。
3. 了解药物研究开发的特点；GCP的概况；临床试验中应注意的问题。
第一节 药物注册管理的历史发展
一、 药物研究开发的特点和竞争
1. 药物研究与开发特点
（1） 高投入
（2） 风险大
（3） 周期长
（4） 资金投入必须与知识相匹配
2.药品研究与开发竞争
（1）新药的巨额利润
（2）新药R&D竞争激烈
图4-1 1983-1988年世界少数国家NCEs上市新药垄断情况
二、 药品注册管理的发展
三、 药品注册管理的发展经历三个阶段
1. 无政府阶段
2. 有序化
① 定义新药，明确药品注册范围；②明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或相关部门）专门机构负责审批注册；③规定申请和审批程序；④规定申请者必须提交的研究资料；⑤制定各项试验研究指南；⑥实行药物非临床研究规范，即GLP；⑦规定已在国外上市而未在本国上市的进口药品，按照新药管理。
3、法制化
① 新药审批标准化、规范化
② 新药经济学纳入注册规定范围
第二节 新药的申报与审批
一、新药申报与审批程序
1、新药的定义
新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。
2、新药的分类
（1）中药、天然药物注册分类
① 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。
② 新发现的药材及其制剂。
③ 新的中药材代用品。
④ 药材新的药用部位及其制剂。
⑤ 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。
⑥ 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。
⑦ 改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。
⑧ 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。
⑨ 已有国家标准的中药、天然药物。
（2）化学药品注册分类
①未在国内外上市销售的药品：
a. 通过合成或者半合成的方法制的是原料药及其制剂；
b. 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；
c. 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；
d. 由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；
e. 新的复方制剂；
f. 已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。
②改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
③已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：
a.已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；
b.已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；
c.改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；
d.国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。
④改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
⑤改变国内已上市销售药品药品的制剂，但不改变给药途径的制剂。
⑥已有国家药品标准的原料药或者制剂。
⑴ 治疗性生物制品注册分类
①未在国内外上市销售的生物制品。
②单克隆抗体
③基因治疗、体细胞治疗及其制品。
④变态反应原制品。
⑤由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品。
⑥由已上市销售生物制品组成新的复方制品。
⑦已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。
⑧含未经批准菌种制备的微生态制品。
⑨与已上市销售制品结构不完全相同且国外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者 改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。
⑩与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。
首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。
国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。
改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。
改变给药途径的生物制品（不包括上述第12项）。
已有国家药品标准的生物制品。
(4)预防性生物制品注册分类
①未在国内外上市销售的疫苗。
②DNA疫苗。
③已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。
④由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组分疫苗。
⑤采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。
⑥已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。
⑦采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。
⑧已与上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。
⑩ 更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。
改变给药途径的疫苗。
改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。
改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。
扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。
已有国家药品标准的疫苗。
1、新药研究和开发的程序
⑴ 临床前研究 为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理毒性、动物药代动力学等。
① 临床前研究机构的条件和要求：从事药物研究开发的机构必须具有与 试验项目相合适的人员、场地、设备、仪器和管理制度；所用试验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求，应当保证所有数据和资料的真实性。
申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、监测、样品的实质、生产等，应当与被委托方签订合同。申请人应当对申报申报材料中的药物研究数据的真实性负责。药品注册申报资料中有境外药物研究机构提供的药物试验研究资料的，必须附有境外药物研究机构出具的其所提供资料的项目、页码的情况说明和证明该机构已在境外合法登记并经公证的证明文件，经国家食品药品监督管理局认可后，方可作为药品注册申请的申报资料。国家食品药品监督管理局根据审查需要派人进行现场考察。
② 药物非临床研究质量管理规范（GLP）：药品临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（Good Laboratory Practice, GLP）。GLP是国际通行的药品临床前安全性的研究规范，用以确保新药的安全性和用药者的安全。
a、GLP的定义：非临床研究指为评价药品安全性，在实验条件下，用实验系统进行的各种毒性实验，包括单次给药的毒性试验，反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、致突变实验、致癌试验、各种刺激性试验、依赖性试验及与评价药品安全行有关的其他毒性试验。
b、制定GLP的目的：为提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人民用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》，制定了《药物非临床研究质量管理规范》。
c、药品非临床研究监管要点：机构负责人、质量保证部门负责人、检测研究项目的负责人，确实在岗位上负起责任；建立、健全质量保证部门并在全国实施监督检查作用。各级人员在承担检测研究项目的数据和能力上相适应。
d、我国GLP存在的主要问题：法规体系尚不健全；缺乏处理办法和法律依据；投入严重不足；缺少科学带头人和管理人才；至今尚缺少真正符合国际标准的实验室。
⑵ 临床研究 临床研究必须通过国家食品药品监督管理局批准后实施，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
1、新药申报与审批流程
⑴ 新药申报流程
流程图见图4-2。
申请人提出申请、发送电子文本
省局受理大厅导入电子申请表、签收资料打印签收
经办人形式审查（5日）
受理，向SFDA申请受理号，打印表单
现场核查考察，抽取样品
打印检验通知单
省局负责人签发
不合格，退审
补正通知

图 4-2 新药申报流程图
⑵ 新药审批流程
流程图见图4-3。
申请人提出申请
省局受理后进行形式审查、组织对生产情况和条件进行现场考察、抽取样品（35日）
药审中心技术审评（120日）
国家药监局审批（20日）
批准进行临床研究生产
申请人将临床研究方案及参加单位报国家食品药监局配案、同时报临床单位所在地省级食药监局
药检所检验样品、复核标准（60日）
补充资料（在4个月一次性补充）
药审中心对补充资料的审核（40日）
向中检所报送制备标准物质的原料及相关资料（生产）
不批准或退审
实验临床研究

5.新药申报与审批程序
（1）新药临床研究的审批
（2）新药生产的审批
自申请受理之日起5日内组织对生产情况和条件进行现场核查；抽取连续3个生产批号的样品，并向药品检验所发出注册检验通知。
国家食品药品监督管理局收到申报资料后，应当进行全面审评，必要时可要求申请人补充资料。认为符合规定的，发给《药品注册批件》和新药证书；申请人已持有《药品生产许可证》并具备该药品相应生产条件的，可以同时发给药品批准文号。认为不符合规定的，发给《审批意见通知单》，并说明理由。
一、新药申报相关规定
申请新药注册所报送的资料应当完、规范、数据必须真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。
1、新药快速审批的管理规定
国家食品药品监督管理局对下列新药申请可以实行快速审批：
⑴ 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂。
⑵ 未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品。
⑶ 用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药。
⑷ 治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。
⑸ 突发事件应急所必需的药品。
2、新药联合申报的管理规定
多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个单位申请注册，其他单位不得重复申请；需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人。除快速审批的药物（未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂和未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品）外，新药申请获得批准 后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。
3、新药监测期的管理规定
对该新药的安全性继续进行监测，自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。
4、新药技术转让的管理规定
新药技术转让，是指新药证书的持有者，将新药生产技术转让个给药品生产企业，并由该药品生产企业申请生产该新药的行为。
新药技术的转让方应当是新药证书的持有者，转让方已取得药品批准文号的，申请新药技术转让时，应当同时提出注销其药品批准文号的申请。新药技术转让时，应当一次性转让给一个药品生产企业。受让的药品生产企业由于特殊原因不能生产的，新药证书持有者可以持该受让方放弃生产该药品的合同或者有关证明文件，将新药技术再转让一次。原受让方已就该新药取得药品批准文号的，国家食品药品监督管理局应当按照规定注销其药品批准文号。
接受新药技术转让的企业不得将该技术再次转让。该药品生产企业必须持有《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书。新药技术转让涉及的新药应当与受让方《药品生产许可证》《药品生产质量管理规范》认证证书中载明的生产范围和认证范围一致。
第三节 已有国家标准药品注册管理
一、已有国家标准药品注册的含义
已有国家标准药品的申请，是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。
二、已有国家标准药品注册申请程序
三、仿“产品”而非仿“标准”
四、部分申报单位误以为“研制已有国家标准品种”就是产品只要符合国家标准就行，而从未对自身产品进行系统的质量研究和考察。实际上，已有国家标准药品申报原则是仿“产品”而非仿“标准”，也就是说，申报该类药品绝不是对国家标准的简单重复，而是要根据自身产品研究的实际情况，必要时对国家标准进行修订和提高，制定适宜的注册标准，以更好的控制产品质量。例如某原料药的合成工艺有多种途径，可能由于工艺不同，其杂质有所不同，虽然《中国药典》（2005版）的标准中收载有关物质检查项，但研发时不应该简单照搬药典方法，而应进行完善的方法学研究，以确定药典方法是否能够用于自身产品的有关物质检查。如可行，可执行国家标准；如不可行，则应对方法进行一定的改进，以求能够适用于自身产品的有关物质检查。
第四节 进口药品注册管理
一、 进口药品注册管理的含义
进口药品注册是指境外制药厂商生产的药品申请到中国国内销售的注册申请，包括港、澳、台地区生产的药品申请到内地销售。
二、申请进口药品的程序
1、临床研究申请
2、进口药品注册证的申请
认为符合要求的，发给《医药产品注册证》；认为不符合要求的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。
三、进口药品分包装的申报与审批
1、进口药品分包装的含义
进口药品分包装，是指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、贴标签等。
2、进口药品分包装的申请
国家食品药品监督管理局对报送的资料进行审查，认为符合规定的，予以批准，发给《药品补充申请批件》和药品批准文号。认为不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。
第五节 非处方药的申报与审批
一、非处方药的含义
非处方药，是指由国家食品药品监督管理局公布的，不需要凭执业药师和执业助理医师处方，消费者可以自行判断、购买和使用的药品。
申请注册的药品属于以下情形的，可以同时提出按照非处方药管理的申请：
⑴ 已有国家药品标准的非处方药的生产或者进口。
⑵ 经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品。
⑶ 使用国家食品药品监督管理局确定的非处方药活性成分组成的新的复方制剂。
二、非处方药的申请
作为非处方药的进口药品申请，适用进口药品的申报和审批程序，其技术要求与境内生产的非处药的技术要求一致。作为非处方药的进口申请再注册时，国家食品药品监督管理局按照进口药品再注册和非处方药管理的有关规定予以审批。
第六节 药口补充申请的申报与审批
一、药品补充申请的含义
二、药品补充申请的审批
1、药品补充申请的审批
2、药品补充申请的审批程序
第七节 复审与药品再注册
一、复审
国家食品药品监督管理局接到复申请后，应当在50日内作出复审决定，并通知申请人。维持原决定的，国家食品药品监督管理局不再受理再次的复审申请。复审需要进行技术审查的，国家食品药品监督管理局应当组织有关专业技术人员按照原申请时限进行。
二、药品再注册
国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号、《进品药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年。有效期满，需要继续生的或者进口的。申请人应当在有效期满前6个月申请再注册。药品的再注册，是指对药品批准证明文件有效期满后继续生产、进口的药品实施审批的过程。
药品再注册申请由取得药品批准文号的药品生企业向省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门提出，按照规定填写《药品再注册申请表》，并提供有关申报资料。有下列情形之一的药品，不予注册：
⑴ 未在规定时间内提出再注册申主的。
⑵ 未达到国家食品药品监督管理局批准上市时提出的有关要求的。
⑶ 未按照要求完成IV期临床试验的。
⑷ 未按照规定进行药品不良反应监测的。
⑸ 经国家食品药品监督管理局再评价属于淘汰品种的。
⑹ 按照《药品管理法》的规定应当撤销药品批准证明文件的。
⑺ 不具备《药品管理法》规定的生产条件的。
⑻ 未按规定履生监测期责任的。
⑼ 其他不符合有关规定的情形的。
第八节 药品注册检验与药品注册标准
1、药品注册检验的含义
申请药品注册必须进行药品注册检验。药品注册检验包括对申请注册的药品进行的样品检验和药品标准复核。
样品检验是指药品检验所按照申请人申报的药品标准对样品进行的检验。药品标准复核是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。
2、药品注册检验的实施
药品注册检验由中国药品生物制品检定所或者省、自治区、直辖市药品检验局指定的药品检验所承担。进口药品的注册检验由中国药品生物制品检定所组织实施。
下列药品的注册检验由中国药品生物制品检定所或者国家食品药品监督管理局指定的药品检验所承担：①未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂和未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；②生物制品、放射性药品；③国家食品药品监督管理局规定的其他药品。
一、药品标准物质的管理
1、药品标准特制的含义
药品标准物质，是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有特定量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品。
2、药品标准物质的管理
国家药品标准物质由中国药品生物制品检定所标定，生产企业协作标定国家药品标准物质。
第九节 罚责
一、报送虚假临床研究资料的处罚
国家食品药品监督管理局对报送虚假资料和样品的申请人建立不良行为记录，并予以公布。
二、申请生产和进口时有造假行为的处罚
三、未按照规定执行GLP、GCP的处罚
依照《药品管理法》第七十九条的规定处罚。
四、拒绝重复试验的处罚
申请人拒不改正的，取消该申请人对此品种的申报资格。
第十节 药物临床试验质量管理规范
一、概况
1、药物临床试验质量管理规范的含义
2、药物临床试验先是管理规范的历史
90年代初，世界卫生组织制定《WHO药品临床试验规范指导原则》，并于1993.年颁布。1978年，国务院批准颁发了《药政管理条例》；1979年《新药管理办法》；1985年7月1日，颁布《中华人民共和国药品管理法》1988年，卫生部颁发了，《关于新药审批管理若干补充规定》，1998年3月颁布了我国的《药品临床管理规范》（试行）。1998年8月，重新修定了《药品临床试验管理规范》，并于1999年9月1日发布施行。2003年8月6日，再次对其进行了修订，并正式更名为《药物临床试验质量管理规范》，于2003年9月1日实施。
二、药物临床试验管理规范的主要内容
1、临床试验方案
临床试验方案（P rotocol）是药物临床试验的主要文件，是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据
临床试验方案包含以下内容：
⑴ 试验题目
⑵ 试验目的
⑶ 申办乾的名称和地址
⑷ 试验总体设计
⑸ 受试者的入选标准
⑹ 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。
⑺ 试验用药的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明。
⑻ 拟进行临床和实验室检查的项目
⑼ 试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件、回收记录。
⑽ 临床观察、随访和保证受试者依从性的措施。
⑾ 中止临床试验的标准
⑿ 疗效评定标准
⒀ 受试者的编码
⒁ 不良事件的观察；不良事件的记录；严重不良事件的处理；应急信件的拆阅与处理
⒂ 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定。
⒃ 统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择。
⒄ 数据管理和数据可溯源性的规定。
⒅ 临床试验的质量控制与质量保证。
⒆ 试验相关的伦理学要求。
⒇ 临床试验预期的进度和完成日期。
(21)试验结束后的随访和医疗措施。
(22)各方承担的职责及其他有关规定。
(23)参考文献。
1、伦理委员会
伦理委员会至少由5人组成，一般以5~7人为宜，委员会成员不宜太多，以便利于及时审批和开始临床试验。试验方案需经伦理委员会同意并签发书面意见后方能应用于临床试验。其所有会议及其决议均应有书面记录，记录应保存至临床试验结束后5年。
2、临床试验中的职责
在临床试验经批准实施后，研究者、申办者、监查员根据其中在试验中所充当的角色不同，分别担当不同的职责。
⑴ 研究者在临床试验中的职责，是实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。
⑵ 申办者在临床试验中的职责，是发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务、和监查负责的公司、机构或是组织。
⑶ 监查员在临床试验中的职责，是由申办者任命对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。保证受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。
1、临床试验数据的统计分析
2、临床试验的文件和要求
⑴ 原始文件
⑵ 病例报告表
⑶ 知情同意书
⑷ 试验药品的检验证明和核对记录
⑸ 不良事件和严重不良事件的记录；严重不良事件，任何临床试验开始之前，申办者和研究者应制定关于不良事件和严重不良事件报告的标准操作规程（SOP），应包括有关术语的定义，不良事件的记录要求和报告的标准。
一、新药临床试验的研究、申报审批程序及组织实施
1、新药临床试验的研究 每种新药的临床试验，所选择的临床试验机构不得少于3个。根据《药品注册管理办法》的规定，完成所需病例数。
2、新药临床试验的申报审批程序
3、新药临床试验组织实施
⑴ 选定合适的研究者；主要研究机构和研究者；指定人员制定临床试验方案；申办者应按照方案的要求制备临床试验中所用的工品（包括试验药、对照药、安慰剂）及其它相关资料，并按方安中的项目计划准备财务支出。
⑵ 研究者在接到临床试验任务后，应作出以下计划：指定合适的人员来执行临床试验，进行试验方案和GCP方面的培训，一个统一的认识，对下属员工的检查、与监查员的联系了解试验的质量与进度，举行一次或多次研究者会议，进行一次总结会议，汇总试验的结果。
⑶ 药品监督管理部门主要是批准和监督临床试验的执行。
一、药品注册中临床试验应注意的问题
1、加强对药物临床试验重要性的认识
2、加强临床试验的质量控制及质量保证：稽查（Audit）：是指申办者或合同研究组织（CRO）的不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以判定试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、药物临床试验质量管理规范与法规要求相符。
3、大力推进《药物临床试验质量管理规范》的实施。
思考题
1、ICH的职责是什么？
2、简述新药的定义和分类。
3、简要说明新药注册申请程序。
4、简述已有国家标准药品注册的含义。
5、简要说明已有国家药品标准药品注册申请程序。
6、简述申请非处方药注册的条件。
7、简述进口药品、进口药品分包装的申请程序。
8、简述药口补充申请的含义。
9、药物临床试验过程中哪些文件需研究者签字？
10、临床试验方案由谁确定，并须通过谁的审批方能实施？
11、简要说明II期临床试验的目的及病例数。