女性生殖道炎症在子宫内膜异位症发病机制中的作用.pdf

国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3女性生殖道炎症在子宫内膜异位症发病机制中的作用王嵩，张崴，宋殿荣【摘要】子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是妇科常见病，其发病机制尚不清楚。炎症反应可以改变宫腔和腹腔的微环境，其中盆腔炎性疾病的发生可导致异位内膜病灶在形成过程中更易发生黏附、侵袭和血管生成。慢性子宫内膜炎可以通过影响在位内膜组织雌激素受体水平的变化，进而导致雌激素生成增加，使内膜组织具有更强的生物活性，可以在逃离盆腔免疫监视后更易种植在盆腔器官上。女性下生殖道炎性疾病可感染上生殖道导致宫腔和腹腔微环境处于炎症状态，这在EMs发生过程中具有重要作用。同时，盆腔炎性疾病、慢性子宫内膜炎及女性下生殖道炎性疾病也是加重EMs的危险因素。【关键词】炎症；子宫内膜异位症；细胞黏附；新生血管化，病理性；子宫内膜炎Research Progress of Female Genital Tract Inflammation in the Pathogenesis of EndometriosisWANG Song,ZHANGWei,SONG Dian-rong.Graduate School，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 301617,China(WANGSong);Department of Gynecology,Second Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin300250,China(ZHANG Wei,SONG Dian-rong)Corresponding author:ZHANG Wei,E-mail:;SONG Dian-rong,E-mail:【Abstract】Endometriosis(EMs)is a common gynecologic disease with an unclear pathogenesis.The inflammatory responsecan alter the uterine and abdominal microenvironment,among which the occurrence of pelvic inflammatory diseases can lead toectopic lesions in the formation process of adhesion,invasion and angiogenesis more easily.Chronic endometritis can affect thechanges of estrogen receptors in the eutopic endometrial tissue,thus leading to an increase of estrogen production,making theendometrial tissue more biologically active and easier to implant in pelvic organs after escaping pelvic immune surveillance.Female lower genital tract inflammatory diseases can infect upper genital tract,resulting in inflammation of the uterine cavityand abdominal cavity microenvironment,which plays an important role in the occurrence of EMs.At the same time,pelvicinflammatory disease,chronic endometritis and female lower genital tract inflammatory disease are also risk factors to aggravatethe severity of EMs.【Keywords】Inflammation;Endometriosis;Cell adhesion;Neovascularization,pathologic;Endometritis（J Int Obstet Gynecol，2023，50：251-255）综 述 基金项目：天津市教育委员会科研计划项目（2021ZD021）作者单位：301617天津中医药大学研究生院（王嵩）；天津中医药大学第二附属医院妇科（张崴，宋殿荣）通信作者：张崴，E-mail：；宋殿荣，E-mail：审校者DOI:10.12280/gjfckx.20221053子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是妇科多发病、常见病，约有10%15%的育龄期女性患有此病，且发病率呈逐年上升趋势，可引起盆腔粘连和疼痛等症状，甚至导致不孕，影响妇女的健康和生活质量。目前EMs的发病机制尚未完全清楚，“经血逆流学说”是EMs发生的经典理论，其认为包含在经血中的子宫内膜组织逆流进入腹腔，并在腹腔种植、生长，继而发展为异位病灶。约90%的女性在月经期均存在经血逆流，但是这些女性中仅有10%患有EMs。对此，郎景和院士提出了“在位内膜决定论”，即随经血逆流进入腹腔的内膜在受到腹腔内巨噬细胞和自然杀伤细胞的攻击后仍具有黏附、侵袭等生物活性，可以突破腹腔细胞外基质种植在腹腔中，同时可以使血管生成从而为异位病灶的发生、发展提供营养。与此同时，当腹腔微环境处于炎症状态时局部的免疫反应受到抑制，异位的内膜组织逃离免疫监视有利于异位病灶生长，从而形成EMs病变并引发一系列的临床病理表现。目前研究证实在位、异位的内膜组织和异位病灶局部存在多种类型的炎症细胞和炎症介质，病灶微环境内存在免疫炎症反应，说明炎症反应在EMs发生、发展过程中具有重要作用。女性生殖道炎症是妇科常见疾病，发病率高，易反复发作，可导致一系列严重后果，对女性的身心健康和日常生活可造成251国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3不良影响。女性生殖道炎症不但可以影响内膜组织的生物活性，同时在EMs黏附、侵袭和血管生成过程中均发挥重要作用1。因此，本文就女性生殖道炎症在EMs发病机制中作用的研究进展予以综述，为预防、治疗和管理EMs提供思路，以期提高EMs女性的生活质量和保障妇女的健康。1盆腔炎性疾病（pelvic inflammatory disease，PID）与 EMs 的关系1.1PID 对异位内膜黏附作用的影响PID是女性上生殖道及周围组织的一种感染性微生物疾病，包括输卵管炎、输卵管卵巢脓肿和盆腔腹膜炎等，影响全球约4%12%的年轻女性。炎症反应是PID发生的病理机制，可破坏盆腔解剖结构，引起盆腔免疫炎症微环境的改变。随经血逆行的子宫内膜组织作为异物可刺激腹腔免疫细胞，引起免疫应答及炎症改变，为异位内膜的腹腔黏附、侵袭及种植提供必要条件2。细胞间黏附分子-1（intercellular adhesionmolecule-1，ICAM-1）是一种可以调节细胞之间以及细胞与基质之间黏附作用的重要黏附分子，可以辅助免疫细胞黏附在内皮细胞上，属于免疫球蛋白超家族的成员。正常情况下，ICAM-1在巨噬细胞上低表达，但在炎症条件下，其表达显著升高3，并且可与巨噬细胞表面受体结合，介导巨噬细胞迁移到炎症部位。同时，这些炎症介质又可作用于间质细胞或纤维细胞的增殖，导致胶原分泌增加及ICAM-1表达升高，从而导致间质增生及纤维化的发生。研究表明，ICAM-1在PID患者中表达水平升高，其可与淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function associatedantigen-1，LFA-1）结合形成ICAM-1-LFA-1复合物，介导细胞之间的黏附，促进炎症细胞的迁移和趋化，促使组织间黏连，导致盆腔内免疫炎症微环境的改变，有利于异位内膜在盆腔的黏附生长4。PID患者的肿瘤坏死因子-（tumor necrosisfactor-，TNF-）表达升高，TNF-是由多种细胞（如巨噬细胞、淋巴细胞和嗜中性粒细胞等）分泌的炎性细胞因子。TNF-的升高可以促进炎症介质的释放，抑制黏膜愈合和破坏黏膜屏障功能，从而诱导细胞增殖、黏附、侵袭及血管生成5。同时，TNF-能增强异位子宫内膜间质中胶原蛋白和纤维粘连蛋白的表达，粘连周围组织，形成异位病灶6。研究发现腹腔液中TNF-的浓度与EMs的严重程度成正比，而TNF-又可诱导IB磷酸化导致核因子B（nuclear factor-B，NF-B）的活化，从而有效抑制人子宫内膜异位基质细胞中ICAM-1等基因和蛋白表达，达到治疗EMs的目的7。1.2PID 对异位内膜侵袭作用的影响细胞的侵袭在EMs的发生、发展过程中具有重要作用。侵袭指细胞突破生理屏障并蔓延生长的过程。PID患者腹腔的巨噬细胞活化后可分泌和释放趋化因子、转化生长因子-（transforming growth factor-，TGF-）、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6和IL-8等，引发炎症反应。其中，TGF-是一种炎症生长因子，具有调节细胞迁移、侵袭和血管生成等多种细胞功能。研究发现，TGF-可以通过激活P38蛋白激酶从而直接或间接作用于c-fms基因，该基因可以增强具有细胞侵袭能力的集落刺激因子-1/c-fms通路，使得异位内膜细胞更具侵袭力8。1.3PID 对异位内膜血管生成的影响异位内膜组织的成功种植、生长及长期存活均需要营养的供应，因此需要迅速建立自身的血液供应系统，在这个过程中血管生成具有重要作用。血管生成指在其诱发因素如缺氧、血管损伤和炎症等的作用下，通过血管内皮细胞的增殖、迁移等过程，在现有毛细血管的基础上，形成新生血管的过程。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）既是一种二聚体糖蛋白，又是一种肝素结合肽，作为血管内皮细胞中一种特异性的有丝分裂原，在新生血管生成过程中被认为是特异性最高、作用力最强的血管生成调控因子。其可以使血管内皮细胞不断地分裂和增殖，诱导新生血管的生成和促进创面愈合。PID患者腹腔内活化的巨噬细胞是促进血管生成的重要因素，CD163和CD206在M2型巨噬细胞中高表达，可以通过上调VEGF、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）和胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）等的表达，引起辅助性T细胞2（helper T cell 2，Th2）型细胞因子相关微环境形成9。研究表明，CD206高表达的巨噬细胞主要通过上调TGF-1和纤维连接蛋白的表达，增加异位内膜基质细胞中VEGF-A的表达，进而诱导血管的生成10。同时，TGF-又可以通过下调蛋白水解酶、诱导VEGF启动子活性以及促炎反应上调VEGF的表达，促进新血管的生成11。由此可见，PID的腹腔环境能为异位内膜血管的生成提供适合的微环境。综上，PID在EMs的发病过程中具有重要作用。一项涉及141 460例女性的大样本回顾性队列研究表明，PID患者发生EMs的风险是无PID患者的3252国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3倍（HR=3.02，95%CI：2.853.20）12。在PID患者中发现期和期的EMs患者更多，表明PID可以加重EMs。同时，这类患者因盆腔解剖结构被破坏得更为严重，影响卵巢排卵，导致输卵管结构甚至功能的丧失，增加了异位妊娠和不孕的发生风险，并且增加了手术的难度，术后并发症发生率升高，给患者的身体和心理造成了双重负担13。另有研究发现，与单纯EMs患者相比，合并PID的EMs患者患卵巢癌的风险更高14，并且PID是EMs发展为卵巢癌的危险因素15，其原因与炎症反应密切相关，但具体机制尚未明确。可见，PID对EMs具有重要且深远的影响。2慢性子宫内膜炎（chronic endometritis，CE）对在位子宫内膜的影响CE是指存在于整个月经周期的非特异性持续性炎症，子宫内膜表面浅表水肿改变、间质细胞密度高、上皮细胞与间质细胞间分离成熟及内膜间质浆细胞浸润是其主要特征，在育龄期女性中患病率为16.6%72.0%。炎症状态可以增强子宫内膜的侵袭力及诱导血管生成的能力，使子宫内膜更具生物活性。随着经血逆流进入盆腔的内膜组织能种植到盆腔组织器官上是其在局部生存的关键步骤。CE患者的内膜组织高表达TGF-。TGF-属于转化生长因子超家族的多功能细胞因子，由血小板、中性粒细胞等分泌，在调节炎症过程中起重要作用。TGF-可以影响分解细胞外成分的酶基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和其特异性拮抗剂组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of matrixmetalloproteinase，TIMP）的表达，使TIMP表达降低，MMP表达升高。其中，MMP-9可作为评估EMs患者盆腔粘连严重程度的替代生物标志物16，其能够降解细胞外基质中、型胶原和明胶等主要成分，通过与整合素相互作用而加强细胞间黏附作用。由此可见，CE患者的内膜组织异位到盆腔后黏附力更强。在CE患者的经血中，IL-6、IL-17和TNF-等促炎细胞因子的表达较正常女性显著增高17。IL-6在感染或组织损伤时迅速释放，是一种重要的促炎因子和炎症介质，在宿主防御应激和创伤时发挥保护作用，但IL-6持续分泌会导致“细胞因子风暴”的产生，引起急性、严重的全身炎症。IL-6还能诱导环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的高表达，提高COX-2活性。COX-2的过表达已被证明是EMs发生、发展的主要调节因子，高水平的COX-2可以通过前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）及其受体前列腺素E2受体（prostaglandin E2receptor）激活多种复合信号通路，促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。同时COX-2是PGE2合成的限速酶，其可以刺激分泌PGE2，而PGE2又可以调节MMP-2和MMP-9的活性，从而影响细胞内丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶B（proteinkinase B，Akt）和Wnt/-连环蛋白（-catenin）信号通路，参与内膜组织的迁移、侵袭及血管生成18。此外，子宫内膜细胞中类固醇生成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）、芳香化酶等类固醇激素生成酶的表达会因COX-2或PGE2的激活而上调19。COX-2是雌激素主要合成酶芳香化酶的限速酶，同时PGE2也可以作用于芳香化酶来共同调节雌激素的生成。雌激素影响子宫血管重建和内膜再生，EMs是一种慢性炎症性雌激素依赖性妇科疾病，子宫内膜间质细胞和腺体在雌激素和孕酮的作用下生长，雌、孕激素分别通过与其相应的受体结合发挥生物学作用，EMs病灶中雌激素受体（estrogen receptor，ER）表达下调，ER表达上调，ER/ER的比值下降。研究发现，CE组患者ER的表达高于非CE组，而2组孕激素受体的表达无差异，虽然该研究未对ER的亚型进行具体分析，但是可以推断CE患者的子宫内膜持续处于炎症状态下可引起ER的改变，并有利于异位病灶的形成20。另有研究发现，CE在因EMs导致的不孕妇女中患病率为24.38%，与无CE女性相比，CE患者24个月自然状态下累积妊娠率（46.51%vs.71.13%，P=0.004）和活产率（44.19%vs.63.38%，P=0.025）均显著降低21。3女性下生殖道炎症对 EMs 发病的影响人类的下生殖道是一个复杂的微生态系统，定植着维持阴道内微环境稳定的微生物和一些致病微生物，健康女性阴道内有数十种微生物。下生殖道暴露于微生物环境中，大肠杆菌既是PID患者发生炎症反应的致病菌，又是定植于女性下生殖道的条件病原体。当生物体免疫力下降时，大肠杆菌可成为一种高毒力且致命的病原体22，脂多糖是大肠杆菌细胞壁的主要成分，在炎症反应过程中发挥重要作用。阴道的自净作用以及宫颈口的关闭和宫颈黏液栓的作用，可以阻止部分细菌逆行感染，但有些细菌仍可以从阴道上行感染盆腔，并在特定条件下对盆腔微环境产生影响。有研究采用革兰染色法证实EMs患者宫颈黏液中肠杆菌科和链球菌的数量显著253国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3高于未患有EMs的患者（P0.05）23。Khan等11研究发现，EMs患者的腹膜液中来源于大肠杆菌的脂多糖浓度显著高于健康女性（P0.05）。女性下生殖道的炎症细胞进入盆腔，盆腔中的脂多糖可以被机体的外源性模式识别受体所识别，诱导机体产生先天性免疫炎症反应，引起PID。异位到腹腔的内膜细胞上携带着可以被脂多糖激活的Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4），激活TLR-NF-B炎症反应信号通路，引起其下游的TGF-、MMP-9等一系列炎症因子及介质释放增加，加强异位内膜的侵袭力，从而有利于子宫内膜细胞的种植和EMs病灶的形成24。有学者在EMs小鼠模型中，发现脂多糖能介导炎症反应，导致早期子宫内膜和腹膜发生炎症黏附反应，从而导致EMs的发生、发展25。另有研究发现，使用r-AFS分期评分标准按有无大肠杆菌对EMs患者进行比较，大肠杆菌阳性组的评分明显高于大肠杆菌阴性组（P0.05）26。可见，女性下生殖道炎症可引起盆腔微环境的变化，使异位病灶更容易种植。4结语EMs是一种进展性疾病，具有病变广泛、形态多样、极具侵袭性和复发性的特点。目前，EMs的病因尚需进一步探究与明确，炎症反应在其发病过程中发挥重要作用，而女性生殖道炎性疾病是妇科的多发病和常见病，对在位内膜组织和异位病灶所生存的环境均产生重要影响。女性生殖道炎症不仅在EMs发病过程中发挥重要的作用，而且也是加速EMs病理分期及恶化的重要危险因素。反过来EMs患者产生的炎症反应又可加重女性生殖道的炎症反应，增加生殖道炎性疾病的发生率，影响其治愈率及治愈时间，严重影响女性的生殖健康。因此，积极有效地防治女性生殖道炎症可以有效地降低EMs的发生，又可延缓疾病进展，降低因EMs引起的癌变，对保障女性的健康及生活质量具有重要意义。参考文献1郎景和.对子宫内膜异位症认识的历史、现状与发展J.中国实用妇科与产科杂志，2020，36（3）：193-196.doi:10.19538/j.fk2020030101.2Zhang T，De Carolis C，Man G，et al.The link between immunity,autoimmunity and endometriosis:a literature updateJ.AutoimmunRev，2018，17（10）：945-955.doi:10.1016/j.autrev.2018.03.017.3Wiesolek HL，Bui TM，Lee JJ，et al.Intercellular Adhesion Molecule1FunctionsasanEfferocytosisReceptorinInflammatoryMacrophagesJ.Am J 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作为阴道炎中的一本专著论述，是国内继2005年人民卫生出版社出版的 外阴阴道念珠菌病（石一复编著）相距18年后的姐妹篇或第二版本，更是由不同出版社相继出版，仍是女性20余种阴道炎中唯一的专著。外阴阴道假丝酵母菌病（又称外阴阴道念珠菌病）是妇产科的常见病和多发病，涉及妇科、产科、计划生育、生殖医学、新生儿学、肿瘤及手术等多种亚学科及交叉学科。基于作者丰富的临床经验，本书在2005年版不足10万字的基础上增加到26.5万余字，系统阐述了外阴阴道假丝酵母菌病的疾病命名、病原学、基础研究、发病机制、临床不同人群的诊治及预防、实验室诊断、国内外诊治方案、相关药物及研发中的新药等内容，以及如何正确识别高危因素，如何正确选择药物，防止复发的药物和措施，各级卫生健康行政部门、医院领导层和医患如何正确认识和对待本病。本书对妇产科各相关学科的医务人员及相关工作者均有实际参考价值，有助于摒弃对外阴阴道假丝酵母菌病的研究“已是均知晓，多会治，已攻克，路已净或疑无路”等的轻视想法，进而不断进一步深入研究，真正为攻克和控制本病继续努力。本书编者255