某院诺卡菌病患者的临床特征和治疗情况分析.pdf

合理用药 DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2023.05-009某院诺卡菌病患者的临床特征和治疗情况分析刘 远*1，王 谦，周安琴，李启泉，邵盛春*2西南医科大学附属中医医院，四川 泸州 646000【摘要】目的：分析医院诺卡菌病患者的流行病学特点和药物治疗情况，为诺卡菌病的诊治提供参考。方法：收集 2017 年 1 月2021 年 12 月西南医科大学附属中医医院收治的 7 例诺卡菌病患者作为研究对象，采集 7 例患者的年龄、基础疾病、病原菌、感染部位、临床表现、治疗用药、治疗结局等信息，分析其流行病学特点和合理用药情况。结果：7 例诺卡菌病患者中，5 例合并有基础疾病，其病原菌分别有巴西诺卡菌（4 例）、星状诺卡菌（2 例）、豚鼠耳炎诺卡菌（1 例），而其感染部位则有皮肤（4 例）、肺部（2 例）、中枢神经系统（1 例）和播散性（1 例）；在治疗方案上，有 6 例是以复方磺胺甲噁唑为基础联合其他抗菌药物，另有 1 例则使用了米诺环素哌拉西林-他唑巴坦钠莫西沙星治疗；从治疗结局看，7 例患者最终均好转。结论：对于诺卡菌病，无论其感染部位是皮肤、肺部，抑或播散性，相关治疗指南均推荐首选复方磺胺甲噁唑，而此次调查也验证了此方案的有效性，但在临床上也要结合具体患者的免疫状态、严重程度、致病菌的菌种及其耐药结果等情况合理选择合适的药物。【关键词】诺卡菌病；合理用药；流行病学特点；复方磺胺甲噁唑【中图分类号】R 969.3；R 181.32【文献标志码】A【文章编号】1672-7878（2023）05-0490-04Analysis of Clinical Characteristics and Treatment ofPatients with Nocardiosis in a HospitalLIU Yuan*1,WANG Qian,Zhou An-qin,LI Qi-quan,SHAO Sheng-chun*2The Affiliated Traditional Chinese Medicine Hospital of Southwest Medical University,Luzhou Sichuan 646000,ChinaABSTRACTObjective:To analyze the epidemiological characteristics and treatment of patients with nocardiosis inthe hospital,and provide reference for the diagnosis and treatment of nocardiosis.Methods:7 patients with nocardiosisadmitted to the Affiliated Traditional Chinese Medicine Hospital of Southwest Medical University from January 2017 toDecember 2021 were selected as the research subjects,and the information of the 7 patients,such as age,underlyingdiseases,pathogenic bacteria,infection site,clinical manifestations,medications and treatment outcomes,was collectedto analyze their epidemiological characteristics and rational drug use.Results:Among the 7 patients with nocardiosis,5 cases were complicated with underlying diseases,and the pathogenic bacteria included Nocardia brasiliensis(4 cases),Nocardia asteroides(2 cases),Nocardia otitidiscaviarum(1 case),and the infection sites included skin(4 cases),lungs(2 cases),central nervous system(1 case)and disseminated(1 case);for the treatment regimens,6 cases were treated withcompound sulfamethoxazole-based combined with other antibacterial drugs,and 1 case was treated with minocycline+piperacillin-tazobactam sodium+moxifloxacin;for the treatment outcomes,all of the 7 cases finally improved.Conclusion:For nocardiosis,regardless of whether the infection site is skin,lungs or disseminated,compoundsulfamethoxazole is recommended as the first option in the relevant treatment guidelines.This survey also verifies theeffectiveness of this regimen,but clinically,appropriate drugs should be reasonably selected in combination with thepatients immune status,severity,specifies of pathogenic bacteria and their drug resistance results,etc.KEY WORDSnocardiosis;rational drug use;epidemiological characteristic;compound sulfamethoxazoleAnti Infect Pharm,2023,20(05):490-493【作者简介】*1刘远（1994），女，药师【通信作者】*2邵盛春（1982），女，主管药师【电子邮箱】抗 感 染 药 学Anti Infect Pharm 2023 May;20(05)刘 远，等.某院诺卡菌病患者的临床特征和治疗情况分析490诺卡菌是一种需氧、革兰阳性、呈弱抗酸性的细菌，属放线菌目，在世界各地的土壤中广泛存在。通常诺卡菌的标准生化反应相对不活跃，故没有分子基因技术很难对其进行菌种鉴定。基于 16SrRNA 序列分析，目前已鉴定出近 100 个种1。该病原菌通过吸入肺部或者侵入创口引起化脓性感染或肉芽肿性病变，也可以经血液循环引起播散性感染。人体的多个部位，包括皮肤、肺、脑或其他器官系统均可受累。感染者中，成人较儿童多见，男性感染风险高于女性，发病率为 3 1。诺卡菌病的临床特征、影像学表现缺乏特异性，容易漏诊、误诊。为提高对诺卡菌感染的认识，笔者通过回顾性分析7 例诺卡菌病患者的临床特征与治疗方案，以期为该病的早期诊疗提供参考。1资料与方法1.1一般资料收集 2017 年 1 月2021 年 12 月西南医科大学附属中医医院收治的 7 例诺卡菌病患者作为研究对象。纳入标准：具有诺卡菌病相关的临床症状和/或影像学表现，并且临床标本中培养出诺卡菌的患者。1.2方法采集 7 例患者的年龄、基础疾病、病原菌、感染部位、临床表现、治疗用药、治疗结局等信息，分析其流行病学特点和合理用药情况。2结果2.1诺卡菌病患者的基本情况7 例患者均为男性，年龄为 471 岁；5 例患者合并有基础疾病；鉴定出的菌种包括巴西诺卡菌4 例，星状诺卡菌 2 例，豚鼠耳炎诺卡菌 1 例。详见表 1。序号1234567感染部位中枢神经系统皮肤肺部皮肤皮肤播散性（中枢神经系统+肺部）皮肤临床表现头晕、头痛反复左肩关节疼痛咳嗽、咯黄痰畏寒、发热、左上肩红肿伴脓性分泌物左下眼睑和左上臂红肿、发热心累、气促、咽喉梗阻感右下眼睑和右侧颌下淋巴结肿痛抗菌药物复方磺胺甲噁唑+头孢曲松复方磺胺甲噁唑+头孢曲松复方磺胺甲噁唑+头孢曲松米诺环素+哌拉西林-舒巴坦钠+莫西沙星复方磺胺甲噁唑+头孢曲松复方磺胺甲噁唑+米诺环素+美罗培南复方磺胺甲噁唑+阿莫西林-克拉维酸钾治疗结局好转好转好转好转好转好转好转表 2诺卡菌病患者的临床症状、治疗方案与转归2.2患者的临床症状、治疗方案与转归患者的感染部位主要为皮肤、肺部、脑部，还有1 例播散性感染；其临床症状差异较大，其中皮肤感染主要表现为红肿热痛。除 1 例合并慢性肾衰竭患者皮肤感染使用米诺环素外，其他病例均采用以复方磺胺甲噁唑为基础的治疗方案，7 例患者治疗后均有好转。详见表 2。3讨论诺卡菌属细菌易通过创伤伤口或吸入方式入侵机体诱发感染。多数肺或播散型诺卡菌病患者存在免疫缺陷，大多数为细胞免疫缺陷，常见于肿瘤放化疗、器官移植、接受糖皮质激素治疗或艾滋病患者。肺诺卡菌病患者常合并肺外疾病，脑是最常见的播散部位，通常表现为脑脓肿。本研究中有序号1234567年龄（t/岁）5271685347153基础疾病脑梗死高血压高血压、糖尿病、肿瘤尿毒症支气管扩张病原菌巴西诺卡菌巴西诺卡菌星状诺卡菌星状诺卡菌巴西诺卡菌豚鼠耳炎诺卡菌巴西诺卡菌表 1诺卡菌病患者的基本情况注：“”表示无数据。1 例恶性肿瘤合并高血压、糖尿病患者发生肺部感染，以及 1 例伴有支气管扩张症的播散型诺卡菌病患者。张盛斌等2的文中 12 例肺诺卡菌病病例中6 例伴有支气管扩张症；毛雅云等3的文中 25 例肺诺卡菌病病例中，4 例伴有支气管扩张症；唐癸丹等4报道的 29 例肺诺卡菌病病例中，18 例伴有支气管扩张症。支气管扩张患者预先存在的肺部结构异常会导致呼吸免疫防御系统功能障碍，且支气管ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 May;20(05)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-87806307491上的细菌定植改变了纤毛运动性并导致上皮损伤，也可促使诺卡菌感染，提示合并结构性肺疾病尤其是支气管扩张症是感染诺卡菌的危险因素之一5。诺卡菌作为条件致病菌，主要影响免疫缺陷患者，但也可感染免疫正常患者，主要表现为皮肤感染。皮肤诺卡菌感染通常由外伤或者蚊虫叮咬引起，常见病原菌为巴西诺卡菌，主要临床表现为蜂窝织炎、皮肤淋巴结病或足菌肿，全身播散少见，通常抗菌药物治疗有效，但有些病例也需要外科清创、引流甚至截肢6。本研究中的 4 例皮肤感染病例中仅 1 例存在免疫缺陷，1 例合并高血压，其余2 例均无基础疾病；其中 3 例为巴西诺卡菌感染，1 例为星形诺卡菌。4 例患者给予抗菌药物治疗的同时进行了外科清创、皮肤切开引流。患者感染的可能原因为损伤的皮肤被有机物或土壤污染。因此，降低皮肤诺卡菌病风险的一个关键方法是在危险区域工作时穿封闭的鞋和手套，如果皮肤损伤，应及时清洁伤口或就医。国家抗微生物治疗指南 对于诺卡菌感染经验性治疗建议中，原发性皮肤诺卡菌病首选复方磺胺甲噁唑（SMZ 2550 mg）/（TMP 510 mg）/（kgd），分 24 次口服，备选米诺环素（100200 mg，q12h，口服），治疗疗程按免疫正常者 3 个月，免疫抑制者6 个月；原发性肺诺卡菌病首选复方磺胺甲噁唑（SMZ 75 mg/TMP 15 mg）/（kgd）po，疗程 34 周，然后按（SMZ 50 mg/TMP 10 mg）/（kgd）口服，分 24 次，疗程 34 月；备选亚胺培南（500 mg，q6h，静脉滴注）阿米卡星（6 mg/kg，q12h，静脉滴注）34 周，然后改为复方磺胺甲噁唑（SMZ 50 mg/TMP10 mg）/（kgd）口服，分 24 次，总疗程 34 个月；对于播散型感染患者给予复方磺胺甲噁唑（SMZ75 mg/TMP 15 mg）/（kgd）分 24 次口服头孢曲松（2 g，q12h，静脉滴注），多器官受累时加用阿米卡星（6 mg/kg，q12h，静脉滴注）治疗 36 周后改为口服，若磺胺耐药或过敏，则予阿米卡星联合亚胺培南、美罗培南、头孢曲松或头孢噻肟；备选利奈唑胺（600 mg，q12h，静脉滴注/口服）美罗培南（2 g，q8h，静脉滴注），疗程按免疫正常者 3 个月以上，免疫抑制者 12 个月7。美国移植学会发布的关于实体器官移植中诺卡菌感染的指南推荐复方磺胺甲噁唑作为所有诺卡菌病患者的一线治疗药物；建议对皮肤病和稳定型肺部疾病采用单一疗法；当因过敏或其他原因不能使用复方磺胺甲噁唑时，建议使用亚胺培南、头孢曲松或利奈唑胺8。鉴于中枢神经系统受累、播散性或严重肺诺卡菌病患者的死亡率较高，应首先给予其 23 种抗菌药物联合治疗，尤其是在等待药敏试验结果时，最常使用的药物包括高剂量复方磺胺甲噁唑、亚胺培南和阿米卡星。考虑到中枢神经系统受累、严重疾病或持续性免疫缺陷患者可能复发，延长疗程（912 个月或更长）是必要的。哈里森感染病学 中对诺卡菌感染的治疗疗程建议：对于肺或播散型感染，免疫功能正常者 612 个月，免疫功能缺陷者 12 个月，中枢神经系统感染者 12 个月1；若病灶范围特别广或治疗反应不佳，疗程应延长；复方磺胺甲噁唑可渗透到皮肤、软组织和骨骼，对单纯皮肤及软组织且无免疫缺陷的患者，采用高剂量复方磺胺甲噁唑持续 6 个月的单药治疗即可9。有研究显示，仅接受 3 个月治疗的患者治愈后无复发。表 2 结果显示，6 例诺卡菌病患者均采用以复方磺胺甲噁唑为基础的联合治疗方案，其中 4 例联合头孢曲松，1 例联合阿莫西林-克拉维酸钾，1 例联合美罗培南和米诺环素，患者病情均有好转。复方磺胺甲噁唑作为治疗诺卡菌病的主要药物已有60 多年历史，目前仍是治疗诺卡菌病的首选药物，但其耐药性也在增加。日本的一项研究结果显示，在分离出的豚鼠耳炎诺卡菌、圣乔治诺卡菌和墨西哥诺卡菌中发现了复方磺胺甲噁唑的耐药菌株10。皮疽诺卡菌、假单胞巴西诺卡菌、豚鼠耳炎诺卡菌可能对复方磺胺甲噁唑具有较高的耐药性11。美国的一项对疾病控制和预防中心分离出的诺卡菌进行的 10 年回顾性评价指出，复方磺胺甲噁唑有很高的耐药率（总体为 42%），但并没有其他研究证实其具有广泛的耐药性，可能存在区域性差异12。另外，有些患者可能出现对磺胺类药物不耐受的问题，尤其是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者和器官移植受者发生严重不良反应如渗出性多形红斑、剥脱性皮炎、暴发性肝坏死、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等较免疫功能正常患者多见。对于不能使用复方磺胺甲噁唑的患者，需要选用其他药物来替代。利奈唑胺和泰地唑胺对几乎所有诺卡菌具有良好的体外抗菌活性。此外，利奈唑胺对之前药物治疗失败的患者也是有效的13。与利奈唑胺相关的长期毒性包括贫血、血小板减少、神经病变和周围神经病变，这些不良反应可能严重且不可逆。因此由于成本高和存在副作用，利奈唑胺的使用受到一定的限制。泰地唑胺的抗菌活性是利奈唑胺的 23 倍，但缺乏比较 2 种药物效果的临床试验14。泰地唑胺的优点是每天给药 1 次，且具有较低的骨髓抑制风险15。美罗培南与亚胺培南已成功应用于临床诺卡菌ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 May;20(05)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-87806307492病的治疗，通常与其他抗菌药物联合使用。二药对不同诺卡菌的活性有所不同，美罗培南对巴西诺卡菌、脓肿诺卡菌、德兰士瓦诺卡菌和豚鼠耳炎诺卡菌更有效，但对皮疽诺卡菌和新诺卡菌复合群的活性较低。而厄他培南的体外抗诺卡菌活性明显低于亚胺培南和美罗培南，一般不推荐使用16。多数诺卡菌菌种对阿米卡星敏感（除德兰士瓦诺卡菌外），临床通常采用阿米卡星与亚胺培南联用治疗中枢神经系统或重症感染的初始治疗方案。由于其肾毒性，必须根据肌酐清除率调整剂量。严重肾功能不全的危重患者，若需避免采用复方磺胺甲噁唑与阿米卡星联用治疗，在药敏试验结果出来前，可选择利奈唑胺。头孢曲松和头孢噻肟具有良好的中枢神经系统渗透性，可与其他药物联用于治疗颅内感染患者。但诺卡菌属中某些菌种如皮疽诺卡菌、假巴西诺卡菌、德兰士瓦诺卡菌、豚鼠耳炎诺卡菌对其相对耐药11。由于四环素类（米诺环素）对诺卡菌抗菌活性的可变性，应参照药敏试验结果使用。由于四环素类（米诺环素）影响骨骼和牙齿的发育，故妊娠期妇女和 8 岁以下儿童应避免使用，除非预期的收益高于可能的危险。其他可以考虑的药物如阿莫西林-克拉维酸钾、莫西沙星、环丙沙星等，可参考药敏结果选用。诺卡菌的发病率和死亡率取决于感染的部位、程度和患者因素。患者的预后因感染部位而异。皮肤和软组织感染约 100%治愈；胸膜肺感染治愈率约 80%；在 20 世纪 40 年代，肺诺卡菌病的死亡率为 100%，但随着磺胺类药物和抗菌药物联用疗法的出现，死亡率已大幅下降。目前，肺诺卡菌病的死亡率为 14%40%。播散性诺卡菌病的治愈率为 3%；中枢神经系统受累的治愈率为 50%85%17。诺卡菌病的症状和体征因感染部位（皮肤、肺部、中枢神经系统、播散性）的不同而有很大差异，又需与其他病原体感染相鉴别，因此常造成诺卡菌病诊断上的困难。目前 PCR 和 DNA 测序技术可以提供更快、更特异性的病原学诊断。治疗药物的选择和治疗的持续时间必须综合考虑感染的部位和严重程度、感染的诺卡菌菌种、菌种的抗菌药物敏感性、患者免疫缺陷的程度和抗菌药物的不良反应，由于诺卡菌感染较少见，缺少诺卡菌病治疗的临床证据，制定治疗方案时建议多学科且有诺卡菌病治疗经验的专家协作。参考文献1 丹尼斯，卡斯帕，福奇.哈里森感染病学M.胡必杰，潘珏，高晓东译.上海：上海科学技术出版社，2019.2张盛斌，朱红军，林茂煌，等.肺诺卡菌病 12 例临床分析J.中国感染与化疗杂志，2020，20（4）：401-405.3毛雅云，陈磊，翁恒.肺诺卡菌病 25 例临床特征分析J.中国感染与化疗杂志，2020，20（6）：613-617.4 唐癸丹，黄丹，吴东，等.29 例肺诺卡菌病的临床特征分析J.广东医科大学学报，2021，39（4）：399-402.5Fujita T,Ikari J,Watanabe A,et al.Clinical characteristicsof pulmonary nocardiosis in immunocompetent patientsJ.J Infect Chemother,2016,22(11):738-743.6Lynch Joseph P,Reid Gail,Clark Nina M,et al.A RareCause of Pneumonia GloballyJ.Semin Respir Crit CareMed,2020,41:538-554.7何礼贤，肖永红，陆权，等.国家抗微生物治疗指南M.2 版.北京：人民卫生出版社，2017：48.8Restrepo A,Clark NM.Infectious Diseases Communityof Practice of the American Society of Transplantation.Nocardia infections in solid organ transplantation:guidelines from the Infectious Diseases Community of Practiceof the American Society of TransplantationJ.Clin Transplant,2019,33(9):e13509.9 Hemmersbach-Miller M,Catania J,Saullo JL.Updates onNocardia skin and soft tissue infections in solid organtransplantationJ.Curr Infect Dis 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