注射剂中内毒素、微粒与用药安全.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,注射剂中,内毒素、微粒,与用药安全,1,主要内容,注射剂中不溶性微粒及危害,注射剂中内毒素及其危害,注射剂在世界及我国的使用现状,合理使用注射剂的策略,1.,双黄连注射剂,2.,鱼腥草注射剂,3.,清开灵注射剂,4.,刺五加注射剂,5.,参麦注射剂,6.,脉络宁注射剂,7.,香丹注射剂,8.,黄芪注射剂,9.,丹参注射剂,10.,血塞通注射剂,11.,灯盏细辛注射剂,12.,复方丹参注射剂,13.,莲必治注射剂,14.,灯盏花素注射剂,15.,生脉注射剂,16.,舒血宁注射剂,17.,茵栀黄注射剂,18.,苦碟子注射剂,19.,红花注射剂,20.,丹参注射剂,21.,丹香冠心注射剂,22.,血栓通注射剂,23.,柴胡注射剂,24.,丹红注射剂,25.,痰热清注射剂,2007,年,SFDA,公布的严重中药注射剂,ADR,排名：,从双黄连注射液、鱼腥草注射液再到现在的刺五加注射液、茵栀黄注射液，都因出现严重,ADR,而引起大众关注，甚至被停用，原因是什么？,有一种说法认为是中药注射液这种剂型有问题。对于这一点，专家认为并非中药注射液这种剂型存在问题，关键是生产过程中如何做到,“,安全有效、质量可控,”,。,注射剂直接注入体内，其质量必须坚持高标准、严要求。,由于中药注射剂组成复杂，其安全性、有效性、稳定性、可控性较西药注射剂差。,中药注射剂存在的质量问题主要表现为所,含杂质较多、注射液的澄明度和稳定性不理想。药材的产地、采收时节、加工方法、炮制工艺、储藏保管,等也对中药质量有影响。,中药注射剂的,ADR,发生率和严重程度都高于其他中药剂型，发生频率最高的,ADR,是过敏反应。,临床需要：,高质、安全、质量可控的输液！,输液反应,定义,输液引起的或与输液相关的不良反应的总称，又称输液不良反应,局部和全身反应,输液反应,全身反应分类：,热原反应 （发热、大汗、寒战）热原样反应（恶心、发冷、呕吐）,过敏反应 （发热，血压下降、皮疹）,细菌传染 （菌血症，发热，休克）,异物反应,输液,ADR,反应原因及表现,发热反应诱因,内毒素,-,热原,大量微粒可引发,热原样,反应,发热反应症状,主要表现发冷、寒战、发热（轻者发热常在,38,左右，严重者高热达,40,41,），并伴有恶心、呕吐、头痛、脉快、周身不适等症状。,注射剂中不溶性微粒及其危害,不溶性微粒的定义,指药物在生产或应用中经过各种途径污染的,微小颗粒杂质,，其粒径在1-50,m,之间、肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子。,微 粒 的 存 在,1.,城市比农村多,20,27,倍,2.,静坐,5,10,万个,/,分钟,3.,双手操作,25,50,万个,/,分钟,4.,二人操作间,1000,万个,/,分钟,5.1,米,/,秒行走,500,万个,/,分钟,6.24,小时可排出,5,15g,之多,目前国内临床使用小容量注射液采用的只有玻璃安瓿包装,由于玻璃的脆性，导致在开启时产生大量碎屑,不溶性微粒产生原因之一：,玻璃安瓿,玻璃碎屑进入小针剂瓶,玻璃安瓿开启时的玻璃屑,（大冢公司提供）,切割安瓿产生的微粒,塑料安瓿开启瞬间,塑料微粒,毛絮、尘埃微粒,胶体微粒,结晶体微粒,纤 维 微 粒,活性碳微粒,1.,炎症反应 静脉炎 肺动脉炎,2.,肉芽肿,1955,年报告肺血管肉芽肿,3.,栓塞,1963,年报告,10,例血栓,4.,肿瘤癌症,1978,年报告石棉引起淋巴结肿瘤。,5.,过敏和热原样反应,不溶性微粒造成的危害,不溶性微粒造成的危害,一项对患,肺血管肉芽肿,儿童的调查研究中，在,210,例的小儿尸检中，,发现有,19,例是由于纤维、微粒造成的。,占总样本数的,9%,。这些病例的共同特点是在生前都曾大量用过静脉输液。,有研究发现输液,40L,的病人肺标本中有,5000,个肉芽肿。,病人在一次大量静脉注射疗程中可能接受的直径,1,m,的粒子有,10,万,-20,万颗。,将市售的生理盐水注入家兔静脉，然后做肺病理切片检查，可以看到肉芽肿和埋在组织中的纤维与微粒。,药典对微粒限量的规定？,政策法律法规分析：,中国药典（,2005,版）规定：,（,1,）标示装量为,100ml,或,100ml,以上的静脉用注射液，除另有规定外，,每,1ml,中含,10,m,以上的微粒不得超过,25,粒，含,25,m,以上的微粒不得超过,3,粒。,（,2,）标示装量为,100ml,以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含,10,m,以上的微粒不得超过,6000,粒，含,25,m,以上的微粒不得超过,600,粒。,各国药典对注射剂配伍后不溶性微粒的数量没有限量控制规定。,而临床上通常将静脉注射的小针剂加入输液中，形成复配输液，此种方式的优点是使用灵活、方便、针对性强，但同时增加了输液污染的机会，即增加了输液中内毒素及微粒的数量。,结 果：,检测结果表明：,西药注射液不溶性微粒不合格率为,27.78%,。,一次性输液滤过器？,一次性输液滤过器？,离子膜,纤维膜,进口,国产,离子微孔滤膜、纤维膜的比较,离子微孔滤膜 纤维膜,离子微孔滤膜、纤维膜的比较,纤 维 膜 离子微孔滤膜,离子膜、纤维膜输液器对不溶性微粒截留作用,截留率,%=(,滤前总粒数,滤后总粒数,)/,滤前总粒数,100,一次性输液滤过器？,由于目前市场还不规范，各种输液器终端微孔滤膜的孔径大小不一，而且有些医院使用的输液器的滤膜,并非微孔滤膜,或,根本没有,终端滤器。,中药注射剂,：,目前中药注射剂的输液管与西药的完全一样。,而实际上，中药注射剂的成分往往是,复合的,，因此，临床用中药注射剂治疗时，最好能使用,带终端滤器的输液管,，一旦发生问题或不良反应，能够及时加以控制。,注射剂中内毒素及其危害,内毒素,内毒素 是微生物的代谢产物，主要成份脂多糖，可诱发热原反应。,内毒素具有耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性等特点。一般在细菌死亡之后，破壁而出，诱导产生内源性热原，作用于体温调节中枢而导致发热。,内毒素与微生物污染密切相关,内毒素,文献报道,输液反应中,1/4,是与内毒素有关的热原反应。,内毒素限量试验表明，多数为单一分析内毒素限量合格，输液混合后，内毒素限量不合格。原因是与注射剂配伍中药品细菌内毒素叠加有关。,内毒素,内毒素致热力不同也是引起某些输液反应的原因之一。不同细菌产生的内毒素致热能力不同，其中以,大肠杆菌,内毒素致热力最强，因此，某些注射剂虽内毒素经药检部门检查合格，但若含致热力强的内毒素，其同样可以产生输液反应。,我国药典细菌内毒素限量的确定，均以人用最大剂量换算（国际上均规定,K=0.5 EU/ml,），较少考虑临床实际应用情况，如配伍使用。,2001,21(12):737-738,药 品 名 称,热原检测,5%,葡萄糖注射液,500ml,0.5EU/ml,甲硝唑,0.5g,0.5EU/ml,庆大霉素,16,万单位,0.5EU/ml,配药导致的热原叠加,合格注射液、一次性输液器、针剂药物的内毒,素叠加超过了阈值。,医院配液中心对输液安全的贡献,卫生部,逐步建立,TPN,和肿瘤化疗药物等静脉液体配制中心,(,室,),实行集中配制,意义,:,减少临床配制过程污染,药师参与处方审核,操作人员防护改善,集中配置前后配置环境对比,静脉配液中心,静脉配液中心采用局部（操作面）百级，操作间万级的净化环境，有利于减少药物配制过程中的污染。,静脉输液的微生物污染,大肠杆菌-每瓶的存在数量,破旧立新,有效减少微粒污染,塑料安瓿,破旧立新,玻璃安瓿的生产过程,空,玻璃安瓿瓶的印刷和标注,空玻璃安瓿瓶的清洗和灭菌,用安瓿瓶灌装机进行无菌灌装和封口,灭菌柜灭菌,蓝色染料进行测漏,检查,包装,塑料安瓿的生产过程,制瓶,/,灌装,/,封合一体设备,制,瓶,灌,装,封,合,采用制瓶,/,灌装,/,封合一体设备，,13,秒结束生产过程，有效降低药液中的微粒数量,测漏,检查,灭菌,包装,全球现共有药品达23,万种之,多,，,1/3,；注射剂：药效迅速、适用于不宜口服的药物、可以产生局部定位作用。,大约每年全球要进行注射,120,亿人次。,注射剂在我国的使用情况？,注射剂在我国的使用现状令人堪忧！,注射剂目前在我国的使用处于,自由状态。,农村有些地方：,75.6%,；,北京,10,家三级甲等医院门诊处方：,10%,；,而发达国家使用率,4%,。,注射剂的过度使用不仅浪费资源，而且导致大量,ADR,发生。,注射药物使用频率过高,混合注射配伍不当,不安全注射,无明确的适应症使用,注射剂用于口服滴眼,中药注射剂的不合理使用等,安全合理使用注射剂是世界性问题！,尤其是发展中国家,对于注射剂的干预更是一片空白！,国内关于注射剂不合理使用的调研报告较少！,确保安全输液的三个要素：,输液研发和生产部门从源头上严把质量关,质量监控机构,临床医护药师的宣传和教育,临床医护药宣传：合理使用注射剂指导原则,1.,注射剂均应视为处方药，患者使用注射剂，须持有医生处方。,2.,在不同药物剂型的选择上，能口服就不注射，能肌注的就不静注。,3.,必须注射的应尽可能减少注射次数，应积极采用序贯疗法。,4.,应严格掌握注射剂量和疗程，如：抗生素使用一周若无效，应考虑停药或换药。,5.,应尽量减少注射剂联合使用的种类，以避免不良反应和配伍禁忌的出现。,给药新技术,皮下注射（最大用量可达,400 ml,）,（适用于年龄较小的婴儿,适用于老年人,可以在家里使用）,敬请批评指正 谢谢！,