来曲唑促排特点.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,来曲唑促排卵相关问题,河北医科大学第二医院 生殖医学科,1,.,目录,CONTENTS,01,基础知识回顾,LE,药效学及药代动力学,LE,作用机制,03,02,04,LE,用法,LE,促排特点,05,06,LE,在,IVF,中的应用,LE,不良反应及安全性,07,2,.,促排卵的适应症：,有,生育要求,但持续性无排卵和稀发排卵（,排卵障碍,）的不孕患者,黄体功能不足,配合宫腔内人工授精（,IUI,）治疗时,不明原因不孕症,轻型子宫内膜异位症（,EMs,）等。,一、基础知识回顾,-,3,.,一、基础知识回顾,1.,排卵障碍三型,WHO I,型：病变在下丘脑或垂体，表现为内源性雌激素水平低落，,FSH,、,LH,水平低下。,WHO II,型：表现为内源性,FSH,、,LH,水平接近正常，见于多囊卵巢综合征患者。,WHO III,型：卵巢功能衰竭，表现为,FSH,、,LH,水平升高，雌激素水平低落。,4,.,一、基础知识回顾,-,常规口服促排卵物,2.,促排卵技术的机理基于卵子发生、卵泡生成的基本理论。主要依赖于下丘脑,-,垂体,-,卵巢轴的正负反馈的正常调节且卵巢存在功能。,WHO II,型排卵障碍者是应用此类促排卵药物的最佳适应症,；,而,WHO I,型、,III,型排卵障碍者应用此类药物无效。,5,.,一、基础知识回顾,3.CC,促排卵机理：通过与雌激素竞争受体，抑制雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用，增加,FSH,和,LH,的释放，促进卵泡的生长发育。,6,.,一、基础知识回顾,4.CC,缺点：,占据雌激素受体，可出现低雌激素副反应（如潮热、头痛），局部可出现宫颈黏液黏稠，子宫内膜薄等抗雌激素的作用；,约,15,%,40,%,的,PCOS,患者对,CC,抵抗,1,。,因,CC,占据雌激素受体，雌激素负反馈作用减弱，,FSH,持续增多，多胎,率显著增高（,58%)2,。,2 Brown J,Farquhar C.Clomiphene and other antioestrogens for ovulation induction in polycystic ovarian syndromeJ.Cochrane Database Syst Rev,2016,12:CD002249.,3 Legro RS,Barnhart HX,Schlaff WD,et al.Clomiphene,metformin,or both for infertility in the polycystic ovary syndromeJ.N Engl J Med 2007;356:551566.,7,.,二、,LE,药效学及药代动力学,关于,LE,促排卵的动物实验于,1996,年开始,LE,为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂。,P450,芳香化酶,(aromatase cytochrome P450,，,P450arom),是雌激素生物合成的限速酶，,可分别将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇；,LE,与,P450arom,中的亚铁血红素中的铁原子可逆性结合，从而,可逆地,抑制该酶的活性，选择性抑制雌激素生物合成，而不影响其他甾体激素的生物合成。,2000,年开始,LE,作为促排卵药物被正式应用于临床，目前,LE,已广泛用于,PCOS,患者促排卵治疗,8,.,二、,LE,药效学及药代动力学,9,.,二、,LE,药效学及药代动力学,通过口服生物利用度可达,99.9%,，口服给药迅速吸收，血药浓度达峰值时间为,1,小时，并广泛到达全身各组织；,血清蛋白结合率为,60%,；,半衰期,45,小时左右（,30-60,小时），首先经肝脏代谢，其代谢产物随即经肾脏排出，可快速从体内清除；,应用,LE 1 mg/d,5 mg/d,对芳香化酶的抑制程度可达,99%,以上，,LE,可有效的抑制雄激素转换为雌激素，对雌激素水平的抑制可达,97%-99%,。,10,.,三、,LE,作用机制,普遍认为与,LE,的中枢性作用及外周作用等因素相关：,1.LE,的中枢作用：,LE,抑制芳香化酶活性，抑制雄激素向雌激素合成转换，使体内雌激素水平下降，减弱雌激素对下丘脑,-,垂体分泌,FSH,的负反馈作用，使,FSH,分泌增多，达到促进卵巢成熟的目的。,11,.,三、,LE,作用机制,2.LE,的外周作用主要与引起雄激素增加有关：,雄激素升高可促进卵泡早期发育，促进卵泡膜细胞和颗粒细胞的增生并抑制其凋亡，从而使窦前卵泡和窦卵泡数目增加；,雄激素水平升高还可增加卵泡内胰岛素样生长因子,1(IGF-1),水平，协同其它内分泌和旁分泌因子增加,FSH,促进卵泡募集发育的作用,1.2,。,1 Yang MY&Rajamahendran R.morphological and biochemical identification of apoptosis in small,medium,and large bovine follicle and the effects of follicle-stimulating hormone and insulin-like growth factor-I on spontaneous apoptosisin cultured bovine granulose cellJ.Biol Reprod,2000,62(5):1 209-17.,2 Mazerbourg S,Bondy CA a key determinant role in the growth and selection of ovarian follicles?a comparative species studyJ.Reprod Domest Anim,2003,38(4):247-58.,12,.,四、,LE,用法,1,、,LE,单独用药时常用方案有连续用药和单剂量用药。,连续用药为经典用药方案，多于月经周期第,3,天开始，连用至月经周期第,57,天，与,CC,的,5d,方案相似，使用剂量为,2.57.5 mg/d,。,单剂量用药是,Mitwally,等,1,根据,LE,的药代动力学参数计算后，选择在月经周期第,3,天单次口服,LE 20 mg,促排卵。其与,2.5 mg/d,连用,5 d,方案进行对照，获得相似的临床妊娠率，其认为优点为可使,LE,浓度在早卵泡期更高，作用更强，由于,LE,半衰期短，在排卵期已基本代谢完全，所以更安全，同时也更简单方便。但尚未见更多研究。,1 Mitwally MF,Casper RF,Single-dose administration of an aromatase inhibitor for ovarian stimulationJ.Fertil Steril,2005,83(1):229-231,13,.,2.LE,也可与,Gn,联合使用，常用方案有序贯方案和叠加方案,序贯方案为月经周期第,3 7,天用,LE,，周期第,7,天加用,FSH/hMG,至,hCG,日；,叠加方案为在月经周期第,3,天即加用,FSH/hMG,至,hCG,日。,LE,与,Gn,合用可以减少,Gn,用量，增加卵泡数。多用于,COH,。,四、,LE,用法,14,.,（,1,）对内膜的影响,内膜厚度、宫颈粘液性质、内膜容受性,（,2,）对体内激素水平的影响,（,3,）对妊娠结局的影响,排卵率、临床妊娠率、活产率、单胎率及,OHSS,（,4,）对,CC,抵抗者有效,五、,LE,促排特点,15,.,（,1,）对内膜的影响,内膜厚度、宫颈粘液性质、内膜容受性,LE,不消耗子宫内膜上,ER,表达,使卵泡晚期雌激素水平迅速升高，子宫内膜及宫颈对增加的高水平雌激素反应良好；,胞饮泡的形成是子宫内膜容受性标志物之一。,LE,促排卵后对着床期子宫内膜形态和胞饮泡形成与自然周期无明显差异，有正常的子宫内膜形态及胞饮泡的表达,1,。而,CC,可通过影响着床期胞饮泡的形成，雌、孕激素受体,(ER,、,PR),以及各种分子间的表达，阻碍胚胎着床,2,。,五、,LE,促排特点,1 Cortinez A,De Carvalho I,Vantman D,et al.Hormonal profile and endometrial morphology in letrozole-controlled ovarian hyperstimulation inovulatory infertile patientsJ.Fertil Steril,2005,83(1):110-5.,2 Palomino WA,Fuentes A,Gonzalez RR,et al.Differential expression of endometrial integrins and progesterone receptor during the window of implantation in normo-ovnlatory women treated with clomiphene citrateJ.Fertil Steril,2005,80(3):587-93,16,.,（,2,）对体内激素水平的影响,CC,停药后，,E2,水平仍是超生理剂量的，过高,E2,可引起过早出现的,LH,峰，而,LE,促排卵后无论是,LH,峰还是,E2,水平都比使用,CC,和,(,或,)FSH,后接近生理水平,1,。,对血浆和卵泡内雄激素浓度研究表明，抑制雌激素合成后，血浆和卵泡内雄激素水平都有升高，卵泡内雄激素水平升高更显著，而体内孕激素水平不受影响。,五、,LE,促排特点,19 Mitwally MF&Casper RF.LH surge is associated with higher LH levels and more physiologic estradiol levels in aromatase inhibitor ovarian stimulation cyclesJ.Fertil Steril,2004,82(Suppl2):S144.,17,.,（,3,）对妊娠结局的影响,排卵率、临床妊娠率、活产率、单胎率及,OHSS,活产率和临床妊娠率高。,Cochrane,数据库中关于用,LE,对,PCOS,者促排卵的最新,meta,分析显示，单纯,LE,促排比单纯,CC,促排活产率显著提高；,指导同房或,IUI,中,LE/LE+,其它促排的临床妊娠率均高于,CC/CC+,其它,各研究,OHSS,均发生极少，无统计意义,1,。,五、,LE,促排特点,1 Franik S,Kremer JA,Nelen WL,et al.Aromatase inhibitors for subfertile women with polycystic ovary syndromeJ.Cochrane Database Syst Rev,2014,24;(2):CD010287.,18,.,（,3,）对妊娠结局的影响,排卵率、临床妊娠率、活产率、单胎率及,OHSS,排卵率高、单胎率高。,一项大样本多中心权威研究得出相似结论，,LE,排卵率显著高于,CC,，且,LE,组单胎活产率显著高于,CC2,。,这是由于,LE,不与雌激素受体,ER,结合，其中枢反馈机制是健全的，当优势卵泡生长、雌激素升高时，对下丘脑,-,垂体起负反馈作用，抑制,FSH,的生成并导致小卵泡的闭锁。因此在大多数情况下，仅选择一个优势卵泡发育成熟并排卵，可降低多胎和,OHSS,发生率。,五、,LE,促排特点,2 Brown J,Farquhar C.Clomiphene and other antioestrogens for ovulation induction in polycystic ovarian syndromeJ.Cochrane Database Syst Rev,2016,12:CD002249.,19,.,（,4,）对,CC,抵抗者有效,CC,抵抗，即,CC,连用,3,个周期无优势卵泡发育且至少,1,次剂量达,150 mg,。,多囊卵巢综合征（,PCOS,）是最常见的排卵障碍，约占排卵障碍患者的,50%,70%,，其中约,15%,40%,的,PCOS,患者对,CC,抵抗,1,。,对,CC,抵抗者改用,LE,或,CC+,二甲双胍均可显著提高患者排卵率，但相对于二甲双胍,4-6,周的预处理，,LE,促排卵是很好的选择,2,。,五、,LE,促排特点,1 Brown J,Farquhar C.Clomiphene and other antioestrogens for ovulation induction in polycystic ovarian syndromeJ.Cochrane Database Syst Rev,2016,12:CD002249.,2 Hashim H A,Shokeir T,Badawy A.Letrozole versus combined metformin and clomiphene citrate for ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome:a randomized controlled trialJ.Fertil Steril,2010,94(4):1405-9.,20,.,（,1,）新鲜周期促排卵,LE,主要通过中枢和外周两个方面发挥效应，通过中枢反馈调节使内源性促性腺激素分泌增加；在外周循环中雄激素水平上升，增加卵泡对,FSH,hMG,的敏感性；,用于,COH,的突出优势为在获得满意妊娠率的同时，可显著降低,FSH,用量，减少费用，从一定程度上改善促排卵结局；,尤其对卵巢低反应患者，加用,LE,为一种有效的方法。,六、,LE,在,IVF,中的应用,21,.,（,2,）复苏周期,FET,周期中用,LE,促排卵准备内膜，因有自身激素水平的作用，有研究认为较,HRT,临床妊娠率升高且流产率降低；,与自然周期,FET,者妊娠结局相近；,对于排卵异常或月经不规律者行,FET,时，,LE,促排或许是有效选择。,六、,LE,在,IVF,中的应用,Li S J,Zhang Y J,Chai X S,et al.Letrozole ovulation induction:an effective option in endometrial preparation for frozenthawed embryo transferJ.Arch Gynecol Obstet,2014,289(3):687-93.,22,.,（,3,）减轻,OHSS,风险,COH,通常使,E2,水平很高，而,E2,是导致,OHSS,的重要因素。,对于赠卵者及因,OHSS,风险取消移植行胚胎冷冻者可在取卵后应用,LE,降低,E2,。,六、,LE,在,IVF,中的应用,Papanikolaou EG,Polyzos NP,Humaidan P,et al.Aromatase inhibitors in stimulated IVF cycles.Reprod Biol Endocrinol 2011;9:85.,23,.,LE,的不良反应多为轻度或中度，以恶心,(2%-9%),、头疼,(0%-7%),、骨痛,(4%-10%),、潮热,(0%-9%),和体重增加,(2%-8%),为主要表现，其他少见的还有便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、胸痛、腹痛、疲倦、失眠、血栓形成阴道流血等。,七、,LE,不良反应及安全性,24,.,由于,LE,代谢快，半衰期短，仅,45 h,，一般经,5,个半衰期后，可在人体内完全清除，即在着床期、胚胎发育早期及胎儿器官形成敏感期已无残留作用，一般认为,LE,促排卵是安全的。,早年回顾性分析,911,例接受,CC,或,LE,治疗后出生的新生儿先天畸形情况，结果显示,LE,组、,CC,组先天畸形发生率分别为,2.4%,和,4.8%,，与普通人群的异常发生率,2%3%,相似，未发现,LE,促排卵对胎儿的致畸作用,1,。,较新的一项大样本研究显示，自然妊娠、,LE,促排后妊娠、,CC,促排后妊娠分娩的婴儿先天畸形率分别为,2.9%,2.5%,和,3.9%,，未见统计学差异,2,。,七、,LE,不良反应及安全性,1 Tulandi T,Martin T,Al-Fadhli R,et al,Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrateJ,Fertil Steril,2006,85(6):1761-1765,2 Sharma S,Ghosh S,Singh S,et al.Congenital malformations among babies born following letrozole or clomiphene for infertility treatmentJ.PLoS One 2014;9:e108219.,25,.,LE,是第三代芳香化酶抑制剂，越来越多的证据证明其可有效用于促排卵；,通过外周和中枢两方面发挥促排卵作用，无类似氯米酚的抗雌激素作用，对宫颈黏液、子宫内膜和性激素水平影响小。促排卵效果好，临床妊娠率、活产率高。,最常见的用药方案为，多于月经周期第,3,天开始，连用至月经周期第,7,天，使用剂量为,2.57.5 mg/d,。,可作为,IVF,的辅助用药，可减少,FSH,用量，降低治疗费用，改善卵巢低反应患者的助孕结局；,半衰期短，对胎儿无明显致畸作用。,可能成为新一代一线促排卵药物。,总结,26,.,郝桂敏,河北医科大学第二医院,生殖医学科,感谢各位聆听,Thanks for Listening,27,.,