遗传-性-疾-病.ppt

,遗 传 性 疾 病概论,Almost all human disease is genetic in origin,一、,遗传与变异,遗传：,子代和亲代之间，无论是在形态构造、生理机能的特点上都相似。,种瓜得瓜、种豆得豆,遗传并不意味着亲代与子代完全相同。,甚至一卵双生的兄弟也不可能完全一模一样,。,遗传,变异：,亲代和子代之间，子代个体间不会完全相同，总会有所差异。,变异：,1.,基因,重组,染色体间,减数分裂中染色体的,自由组合,染色体内,染色体的,重排,转基因,体外重组,突变 基因,突变,染色体,畸变,2.,有性繁殖,3.,物种,进化,遗传与变异是一对矛盾对立统一的两个方面,遗传是相对的、保守的，没有遗传就没有物种的相对稳定，也就不存在变异的问题,而变异是绝对的、发展的；没有变异生物就不会产生新的性状，也就不能发展、进化,二、定 义,（一）概念,：由于遗传物质缺陷引起的疾病为遗传性疾病。,染色体,（二）遗传物质,基因,（三）特点,：遗传病按一定的比例影响下一代。,三、遗传病特点,种类多（,22372/2014.5.19,）每种发生率低；总体患病率为,1.3%,；几乎每年都会发现一些新的病种；每年都会在原有的类型当中发现新的表型和亚型,时 间 病种,1965 1000,1998 10000,2007 17397,2012 21178,2014 22372,*,医学和保健事业飞速发展,一些传染病和流行病已得到控制和消灭,遗传病越来越显得突出和重要,对遗传病的认识不断完善,发现很多常见病是遗传病,掌握医学遗传学知识的重要性,*,*,多数的心脑血管病也与遗传有关，如多种类型的先心病、原发性高血压、动脉粥样硬化症、家族性高胆固醇血症、家族性高脂血症等；,*,几乎所有的疾病都将和遗传有直接或间接的关系。,*,很难治愈的而且发病率很高的糖尿病就是遗传病；,*,肿瘤是体细胞遗传病；,近,3000,万，,100,万。,人群中约有,1/4,以上的人受遗传病所累,每年约出生,15,万由遗传因素所致的出生缺陷或先天畸形,遗传因素所致智力低下（,40.5%,）和精神病患者（精神分裂症遗传度,80%,）数目惊人,染色体异常是不孕、不育的主要原因之一,自然流产占全部妊娠的,15%,，,50%,是由于染色体畸变引起的，每年由染色体畸变引起的流产约,130,万例,人群中未患遗传病的个体，每个人也是,56,个有害基因的携带者,环境破坏和污染使遗传病发病率有增高的趋势,四、分类,染色体病,单基因病,多基因病,线粒体病,遗传病的分类及其特点,分类,发病机理,疾病数目,特点,例子,染色体病,染色体结构或数目异常,100,常染色体,性染色体,21,、,18,、,13,三体,Turners,综合症,单基因病,一对等位,基因突变,10000,AD,AR,XR,XD,软骨发育不全,绝大部分遗传代谢病（苯丙酮尿症）,进行性肌营养不良,低磷性抗,V,D,佝偻病,多基因病,几对等位,基因突变,100,神经管畸形,先天性心脏病,线粒体病,mtDNA,突变,65,母系遗传,线粒体脑肌病,在了解遗传病概念的基础上，区别：,1,）遗传病与先天性疾病,Congenital disease,先天性疾病是指出生时既表现出来的疾病。,2,）遗传病与家族性疾病,Familial disease,大多数遗传病具有家族性，而某些散发性疾病确属遗传病，如某些,AR,，仅有先症者发病。,染色体病,1,、核型（,Karyotype,）分析,将一个体细胞中全套染色体按一定方式排列起来，构成图像。,根据人类细胞遗传学国际命名体制（,ISCN,），根据染色体的,形态、大小和着丝粒的位置,将染色体分为,七组：,A,组：,13,，大,B,组：,4,、,5,大,C,组：,612+X,中,D,组：,1315,中,E,组：,1618,，小，,F,组：,19,、,20,，小,G,组：,21,、,22+Y,，最小,2,、染色体显带技术,染色体显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即显带（,Banding,）。,这种带对每一条染色体来说都是独特的，可以区分和确认每一条染色体。,显带方法,：,G-,显带,：是最常用的方法。标本经胰蛋白酶处理后，应用,Giemsa,染色，镜检、分析,显示深染和浅染相间的带纹。,46,XY,46,XX,常规,G-banding,使每个单倍体（,24,条染色体）都可以显示,350550,条带，每条带大约代表,5x10,6,10 x10,6,bp,的,DNA,。,每个基因长度不等，,从,10,2,bp,（,a,珠蛋白基因）,2x10,6,bp,（抗肌萎缩蛋白基因）。,估计平均每,3000bp,为一个基因，每条染色体可能代表几个或几百个基因,G-banging,界标,区和带,染色体畸变,一、数目异常及产生原因,二倍体,diploid 2n,，一个体细胞中染色体数。,46,，,XX,。,46,，,XY,。,整倍体,euploid n,或,n,的倍数。,23,、,46,、,69-,非整倍体,aneuploid,不是,n,或,n,的倍数。,增加或减少,1,条或几条。,三体性,trisomy,某号染色体多一个拷贝。,如,21,三体，,47,，,XX,，,+21,。,单体性,monosomy,某号染色体少一个拷贝。,如,Turner,综合征，,45,，,X,。,非整倍体 是,不分离（,non-disjunction,）,的结果，即在细胞分裂时染色体不能正常分开,.,减数,I,不分离,减数分裂不分离,不分离 减数,II,不分离,有丝分裂不分离,（卵裂不分离）,1,、减数分裂不分离,减数分裂,I,不分离 减数分裂,II,不分离,减,I,不分离,减,II,不分离,精子,同源三体性 单亲三体型,2,、有丝分裂不分离（卵裂不分离）,46 46,丢失,46 46 46,45,不分离,46 46,47 45,46 46,45 45,46/47/45,嵌合体,46/45,二、结构异常,在某种因素的作用下，染色体发生断裂重接，染色体重排，形成特殊结构的染色体。,染色体结构异常类型：,1,、缺失,deletion-,del,2,、易位,translocation-,t,相互易位,罗伯逊易位,Robertsonian translocation-,rob,3,、等臂染色体,isochromosome-,iso,4,、插入,insersion-,ins,5,、倒位,inversion-,inv,6,、重复,duplication-,dup,7,、双着丝粒染色体,dicentric chromosome-,dic,8,、环状染色体,ring chromosome,r,染色体检查结果：,46,，,XN,，,inv(9)(p11 q13),结果分析及咨询意见：胎儿染色体分析,320-400,条带阶段发现，一条,9,号染色体发生臂间倒位，断裂点在,p11,和,q13,染色体的多态性又称异态性（,heteromorphism),是指正常人群中经常可见到各种染色体形态的微小变异。这种变异主要表现为同源染色体大小形态或着色等方面的变异。多态性是可遗传的，并且通常仅涉及一对同源染色体中的一个。,染色体多态性有一定的临床效应，且是以流产、死胎、不孕不育为主要表现，占总临床效应的,79.44%,。但还有待从分子水平对染色体多态性进行进一步的研究，以便为临床提供更准确的依据。,X,染色质,X-chromatin,1949,年，加拿大细胞学家,Barr,等人，在雌猫神经原细胞核中发现一种浓缩小体，但在雄猫中看不到这种结构。,进一步研究发现，除猫以外，其它雌性哺乳动物（包括人类）也同样存在这种显示性别差异的结构，称为,Barr,小体，既,X,染色质。,正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，约为,1,微米大小的椭圆形小体，既,X,染色质。,正常女性有两条,X,染色体，男性只有一条,X,染色体（和一条,Y,），,X,染色体有数量差异。那么，位于,X,染色体上的基因产物是否存在差异昵？为什么只有女性才有,X,染色质而男性没有？为什么某一种,X,连锁的突变基因纯合子女性的病情并不比半合子的男性严重？,1961,年，英国的遗传学家,Mrry Lyon,等四人，根据各自的实验提出了,X,染色体失活假说，后称为,Lyon,假说,，来解释上述问题。,莱昂（,Lyon,）假说,X,失活发生在胚胎生命,早期,失活是,随机,的,失活是,完全,的,失活是,永久,的和克隆式繁殖的,莱昂化,-,嵌合体,也就是说在女性细胞中的两条,X,染色体只有一条有活性，另一条无转录活性，在间期细胞核异固缩而失活。这样男女,X,连锁基因产物量保持相同水平，这种效应称为剂量补偿。,需要说明的问题,1,）如果一个有缺失的,X,染色体，优先失活；,2,）常染色体和,X,染色体平衡易位的个体中，正常的,X,染色体优先失活；,3,）,Xchr,上的,Gene,不全部失活，约,1/3,的,gene,逃避失活，已知,16,个基因逃避失活；,4,）体细胞,X,失活是永久的，但在生殖细胞发育中，失活是可逆的；,解释现象：,1,）杂合女性临床表现比半合子男性有更多的可变性；,2,）解释生化检测女性,X,连锁疾病携带者比较困难；,是受一对等位基因控制,其突变引起的疾病。,它是以简单形式遗传，与孟德尔以豌豆为实验材料所描述,的特征相似或相同，所以称为孟德尔遗传病。,一半以上是,AD,性状，,36%,是,AR,性状，,约,10%,为,X,连锁遗传。,遗传学基本定律,分离律,自由组合律,连锁互换律,单基因遗传病,外显率（,penetrance,）：,是指在一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比例。,一般用百分率（,%,）表示。,杂合子个体,100%,表现出相应的表现型,为完全外显,.,低于,100%,的外显率，称外显不全。,不全外显中,外显率高的可达,70,80%,，低者仅为,20,30%,。,对一个个体来讲外显率表现为,“,全和无,”,现象。,杂合子个体不表现出相应的疾病，该个体为未外显。出现隔代遗传现象。,几个概念,表现度（,variable expressivity,）,：,是指致病基因在不同的个体表达程度的不同，指患病严重程度而言。,其原因是由于基因组中,其他基因,对致病主基因的修饰作用所产生的影响。,修饰基因（,modifier gene,）：,是对一些主基因的表型效应产生加强或减弱作用的基因。,携带不同修饰基因的个体的发病情况不同。,延迟显性,常染色体显性疾病，在生命早期并不表达，而到一定年龄后期才表现出的疾病，称为延迟显性。,例如：遗传性多囊肾，,肾脏带有许多囊肿，双侧肿大，血尿，高血压，腹痛和进行性的肾衰竭。许多病通常在,40,岁或更晚才发病，肾脏囊肿的症状通过超声和放射学的技术检测，通常在,20,岁以后才能检查到。,例如：进行性舞蹈病（,Huntington,），,进行性精神丧失（痴呆），发病平均年龄为,35,岁。发病前将致病基因传给后代，容许致病基因在群体中传递。,遗 传 印 记,由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象称为遗传印记（,genetic imprinting,）。,15q11-13,缺失,来自父方时表现为,Prader-Willi,综合征,来自母方时表现为,Angelman,综合征,遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象（如,DNA,甲基化）,早现遗传,一些遗传病表现出连续世代传递过程中其发病年龄一代比一代提早，且病情逐渐加重，这种现象称为,早现遗传,。,代表疾病：强直性肌营养不良,Huntington,舞蹈病,脆性,X,染色体综合征,脊髓小脑共济失调,为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？,在,3,4,代之内有共同祖先的个体之间的婚配称为近亲婚配。,有共同祖先的两个个体，在某一基因座上带有相同基因（由共同祖先传递来）的概率用,亲缘系数,衡量。,依据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别,亲属级别,亲缘系数,一级亲属,1/2,二级亲属,1/4,三级亲属,1/8,XR,遗传病中观察到女性患者的原因,1,群体中致病基因频率高，存在男性患者与女性携带者之间的婚配,患者从父母各获得一个拷贝,.,X,a,Y X,A,X,a,X,A,X,a,X,a,X,a,X,A,Y X,a,Y,2,女性患有某种罕见的性染色体病,Turner,综合征（,女性只有,1,条,X,染色体,）,XR,遗传病中观察到女性患者的原因,3,少见的染色体重排,DMD,患者伴,Xp21,与常,染色体之间的易位,4,遗传异质性,遗传异质性,(heterogeneity),是指表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具有不同的基因型，称为遗传异质性。由于遗传基础不同，它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可能不同。研究表明，遗传病病种增多的原因不仅是由于发现了新的疾病，而是从已知的综合征中分出了亚型，即遗传异质性的存在。,人类的一些遗传性状或疾病不是由一对等位基因决定，其遗传基础是多对基因，它们对该遗传性状或疾病形成的作用是微小的，称为,微效基因,。多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为,加性效应,，这些基因称为加性基因。,多基因性状或遗传病的形成除受,微效基因,影响外，也受,环境因素,的影响，所以这种遗传方式称为,多基因遗传,或,多因子遗传,，又称复杂疾病,。,多 基 因 病,多 基 因 病 遗 传 特 点,1,发病有家族聚集倾向,，患者亲属的发病率高于群体发病率，,不符合任何一种单基因病遗传方式，同胞中的发病率远低于,1/2,或,1/4,，不符合,AD,、,AR,、,XD,或,XR,2,患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为,1/2,，有相同的,发病风险,。这与,AR,病不同，,AR,病患者双亲和子女一般不发病,而是肯定携带者，患者同胞的发病风险为,1/4,多 基 因 病 遗 传 特 点,3,随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低,，群体,发病率愈低的病种中，这种特征愈明显。这与,AD,病中亲属级,别每降低一级，发病风险降低,1/2,的情况也是不同,4,近亲婚配时，子女的发病风险增高,，但不如,AR,病显著,5,发病率有种族差异,五、诊断,病史,呕吐、拒食、昏迷、惊厥、发育迟缓,症状和体征,多发性先天畸形、智力发育障碍、,皮肤纹理改变、肝脾肿大,家系调查与系谱分析,辅助检查：,1,、染色体检查：核型分析,2,、生化检查及酶学分析：高效液相色谱仪或串 联质谱仪进行定量分析。,3,、基因诊断：新的诊断方法,直接的基因突变分析,间接的连锁分析,数目,结构,六、预防,（一）新生儿筛查：,10,余种疾病,苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下,（二）携带者检出：如进行性肌营养不良、,21,三体综合症（易位型）,特点：表型正常，子代按一定比例发病。,方法：染色体检查，基因分析技术,七、治疗,补其所缺,（一）饮食及药物治疗 排其所余,禁其所忌,（二）手术治疗,（三）基因治疗,原则,疾病,治疗,补其所缺,血友病,(,甲,),先天性甲状腺功能低下,垂体性侏儒,因子,(,抗血友病球蛋白,),甲状腺素,生长激素,排其所余,肝豆状核变性,D-,青霉胺,(,加速铜离子排出,),禁其所忌,苯丙酮尿症,半乳糖血症,葡萄糖,-6-,磷酸酶缺陷症,(,蚕豆病,),限制富含苯丙氨酸的食物,早期停用乳类及乳制品,禁蚕豆及豆制品,其它,唇腭裂,高雪氏病,血友病,手术治疗,基因治疗,(,正常基因导入）,基因治疗,(,正常基因导入）我国已做,4,例,八、产前诊断,生育过一个遗传病患儿的孕妇,孕妇年龄大于,35,岁,父母一方为染色体平衡易位携带者,多次流产、早产、死胎,父母双方为同一种,AR,病的携带者,孕妇为,XR,的携带者,产前诊断（羊水,16W20W,）,疾病,再发风险,预防手段,21,三体综合征,母,10%,父,4%,染色体分析,软骨发育不全,50%,FGFR,3,基因分析,苯丙酮尿症,25%,PH,基因分析,低磷性抗,V,D,佝偻病,50%,PHEX,基因分析,进行性肌营养不良,男,50%,女,0%,Dystrophin,基因分析,进行性脊髓性肌萎缩,25%,SMN,基因缺失分析,粘多糖病,25%,-L-,艾杜糖酶测定,谢谢！,资料可以编辑修改使用,学习愉快！,课件仅供参考哦，,实际情况要实际分析哈！,感谢您的观看,