第章-核苷酸代谢PPT课件.ppt

为什么要学习核苷酸代谢？为什么要学习核苷酸代谢？1.一般发作部位为大母趾关节，踝关节，膝关节等。长期痛风患者有发作于手指关节，甚至耳廓含软组织部分的病例。急性痛风发作部位出现红、肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。痛风（代谢性关节炎）2.3.患者在发病时会毁坏自己的容貌,用各种器械把脸弄得狰狞可怕。这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上。自毁容貌症患者大多死于儿童时代,很少活到20岁以后。自毁容貌症4.严重联合免疫缺陷病 多于出生后3个月内开始感染病毒、真菌、原虫和细菌反复发生肺炎慢性腹泻、口腔与皮肤念珠菌感染及中耳炎等。5.核酸是人体细胞中的关键物质，补充外源核酸，就能延年益寿，乃至“长寿不老”；补充DNA，则细胞生长加快，人体机能就充满活力。我们所研究出的生命核酸采取更为科学的提取方法，直接从动物脏器中提取。DNA含量高，纯度高，与人体同源性高。加上产品是口服液，更易被人体肠胃所吸收和利用。珍奥核酸 2000年核酸是营养必需品？核酸是营养必需品？一部曾经轰轰烈烈的闹剧一部曾经轰轰烈烈的闹剧6.n 世界上曾有38位科学家因研究核酸而获得诺贝尔奖。n 1998年4月开始建厂，同时其产品被列入“98年国家级火炬计划”，“确定为全国基因工程重大成果转化项目”。n在短短两年时间内，“珍奥”获得了“全国第十二届发明展览金奖”，中国保健科技协会“向消费者推荐产品”，卫生部“2000年中老年保健国际学术论坛暨中国保健品国际博览会唯一金奖”，辽宁省政府“医药行业科技进步一等奖。”n 2001年2月底，“卫生部中国保健科技学会”，召开了一个“听证会”，得出“核酸保健品有益于健康”的结论。n 珍奥核酸声称世界卫生组织呼吁：成年人每天要补充外源核酸1至5克。难道珍奥核酸真的能够“包治百病，长生不老”?7.“核酸营养是个商业大骗局”。2001年1月，方舟子于新语丝 人体不需要补充外源核酸，直接服用核酸产品对改善健康并没有帮助。“所谓核酸食品在营养价值上和米粉没有太大的差别。中国“人类基因组计划”项目负责人杨焕明 2001年3月1日，英国自然杂志（国际上最权威的科学杂志之一）刊登了一篇题为中国的希望与炒作的社论，评论中国科技界的现状，其中提到了中国的“核酸营养”骗局。文章指出：“那些怀疑DNA是有益食品的批评则被忽视或掩盖。”8.9.核苷酸是核酸的基本结构单位，人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成，因此核苷酸不属于营养必需物质。核苷酸及其水解产物均可被细胞吸收，但它们的绝大部分在肠粘膜细胞中又被进一步分解。分解产生的戊糖被吸收而参加体内的戊糖代谢，嘌呤和嘧啶则主要被分解而排出体外。因此，实际上由食物来源的嘌呤和嘧啶很少被机体利用。生物化学第8版191页（周爱儒主编）机体可以利用一些小分子化合物合成核酸，所以人体不需要靠外界供给核酸。核酸不属于营养素之列。中等教育统一教材生物化学第99页（马如骏主编）世界卫生组织在2000年底发布的建立世界范围的人类营养需求方案报告中，列出了人类所需的全部营养物质名称，包括蛋白质、脂肪和碳水化合物、维生素、微量元素等，其中并没有核酸一项。10.We will describe p 核苷酸有哪些重要生理功能？核苷酸有哪些重要生理功能？p 食物中核酸如何消化、吸收？食物中核酸如何消化、吸收？p 体内核苷酸如何代谢体内核苷酸如何代谢(合成与分解合成与分解)？p 核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？p 核苷酸代谢类似物有何临床作用？核苷酸代谢类似物有何临床作用？11.核酸基本组成单位：核苷酸（核酸基本组成单位：核苷酸（nucleotide)磷酸磷酸核苷酸核苷酸 戊糖：核糖，脱氧核糖戊糖：核糖，脱氧核糖 核苷核苷 嘌呤嘌呤 腺嘌呤（腺嘌呤（adenine,A）碱基碱基 鸟嘌呤（鸟嘌呤（guanine,G）嘧啶嘧啶 胞嘧啶（胞嘧啶（cytosine,C)胸腺嘧啶（胸腺嘧啶（thymine,T)尿嘧啶（尿嘧啶（uracil,U)知识回顾：核酸和核苷酸的基本知识知识回顾：核酸和核苷酸的基本知识 核酸分为两大类核酸分为两大类:DNA和和RNA12.Adenine(A)Guanine(G)Base:Purine 13.Base:PyrimidineCytosine(C)Uracil(U)Thymine(T)14.Bases/Nucleosides/Nucleotides BaseNucleosideNucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine 5-triphosphate(dATP)15.体外实验资料体外实验资料19091934年年，美美国国生生物物化化学学家家Owen证证明明，核核酸酸的的分解单位是核苷酸。分解单位是核苷酸。1961年年，美美国国生生化化学学家家Juan Oro模模拟拟大大气气放放电电，在在有有氰氰化化氢氢参参加加的的反反应应体体系系中中发发现现有有氨氨基基酸酸和和腺腺嘌嘌呤呤生成。生成。1963年，年，Ponnamperuma在类似的实验中也得到了腺在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来，他又与嘌呤。后来，他又与Ruth Mariner、Carl Sagan将腺将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸三磷酸(ATP)。16.体内实验资料体内实验资料早早在在演演绎绎核核苷苷酸酸生生物物合合成成前前，生生物物化化学学家家就就已已经经发发现现动动物物会会排排泄泄3种种不不同同的的含含氮氮废废物物，即即NH3、尿尿素素和和尿尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。在在 1950年年 间间，John M.Buchanan和和 G.Robert Greenberg采采用用同同位位素素示示踪踪结结合合嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸降降解解物物尿尿酸酸分分析析证证明明，嘌嘌呤呤分分子子的的原原子子N1来来自自门门冬冬氨氨酸酸，N3和和N9来来自自谷谷氨氨酰酰胺胺等等，完完成成了了嘌嘌呤呤生生物物合合成成过过程程的的演演绎绎。更更为为重重要要的的是是，他他们们还还发发现现嘌嘌呤呤不不是是以以游游离离含含氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。17.1987年年，科科学学家家确确定定Lesch-Nyhan综综合合征征与与次次黄黄嘌嘌呤呤-鸟鸟嘌嘌呤呤磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶（HGPRT）缺缺陷陷有有关关。至至今今已已发发现现，核核苷苷酸酸的的合合成成和和分分解解代代谢谢障障碍碍与与很很多多遗遗传传性性、代谢性疾病有关。代谢性疾病有关。模模拟拟核核苷苷酸酸组组成成成成分分，如如取取代代碱碱基基、核核苷苷和和核核苷苷酸酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识。这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识。18.第一节第一节核苷酸代谢概论核苷酸代谢概论Outline for Nucleotide Metabolism19.一、核苷酸具有多种生物学功能一、核苷酸具有多种生物学功能p作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料 最主要功能最主要功能p体体内内能能量量的的利利用用形形式式 ATP-主主要要形形式式；GTP-蛋蛋白白质质合合成成；UTP-糖糖原原合成；合成；CTP-磷脂合成磷脂合成p参参与与信信号号转转导导、代代谢谢和和生生理理调调节节 cAMP,cGMP：信信号号转转导导第第二二信信使使;ADP诱导血小板的聚集，导致血栓形成；腺苷调节冠状动脉血流量等。诱导血小板的聚集，导致血栓形成；腺苷调节冠状动脉血流量等。p组成辅酶组成辅酶 NAD，FAD，CoA的组成成分的组成成分p活活化化中中间间代代谢谢物物 活活化化中中间间代代谢谢物物的的载载体体：SAM（S腺腺苷苷甲甲硫硫氨氨酸酸，甲甲基基的的载载体）；体）；UDP葡萄糖（合成糖原、糖蛋白的原料）。葡萄糖（合成糖原、糖蛋白的原料）。p参参与与酶酶活活性性的的快快速速调调节节 变变构构抑抑制制剂剂或或者者变变构构激激活活剂剂(谷谷氨氨酸酸脱脱氢氢酶酶：ADP/GDP;ATP/GDP)；在酶的磷酸化修饰中提供磷酸基。；在酶的磷酸化修饰中提供磷酸基。20.NO与细胞信号转导与细胞信号转导鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶血管收缩血管收缩21.二、核苷酸的合成代谢有从头合成二、核苷酸的合成代谢有从头合成和补救合成两种途径和补救合成两种途径l从头合成途径从头合成途径(De novo synthesis pathway)是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。苷酸的途径。l补救合成途径补救合成途径(Salvage synthesis pathway)利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反应利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。过程，合成核苷酸的途径。22.从头合从头合成概况成概况5-磷酸核糖磷酸核糖PRPPAspCO2+Gln氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸乳清酸UMPdTMPUTPCTPGTPATPAMPGMPIMPGlnGlyGln一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位CO2Asp23.食物核蛋白食物核蛋白胃酸胃酸蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）单核苷酸单核苷酸水解水解3，5-磷酸二酯键磷酸二酯键H2O胰核酸酶胰核酸酶（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase）脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶(DNase)食物中核酸的消化食物中核酸的消化三、核苷酸的降解和补救合成具三、核苷酸的降解和补救合成具有重要生物学意义有重要生物学意义24.胰、肠核苷酸酶（胰、肠核苷酸酶（nucleotidase）（磷酸单酯酶）（磷酸单酯酶）H2O磷酸磷酸核苷核苷碱基碱基戊糖（或戊糖戊糖（或戊糖-1-磷酸）磷酸）核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶（nucleoside phosphorylase）核苷酶核苷酶(nucleosidase)（水解或磷酸解）（水解或磷酸解）核苷水解酶核苷水解酶（nucleoside hydrolase）H2OH3PO4单核苷酸单核苷酸n戊糖可以参加糖代谢，碱基大部分随尿排出。戊糖可以参加糖代谢，碱基大部分随尿排出。n核苷酸并非人体必需营养物。核苷酸并非人体必需营养物。25.核核苷苷酸酸的的补补救救合合成成途途径径回回收收利利用用现现成成的的嘌嘌呤呤/嘧啶碱或核苷合成核苷酸。嘧啶碱或核苷合成核苷酸。p简单、节省能耗简单、节省能耗。p某些器官缺乏从头合成的酶系，如脑和骨髓等。某些器官缺乏从头合成的酶系，如脑和骨髓等。细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部的核酸逐细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部的核酸逐步分解为核苷酸，或进一步分解为碱基、戊糖和磷步分解为核苷酸，或进一步分解为碱基、戊糖和磷酸，以维持细胞内遗传物质的稳定。酸，以维持细胞内遗传物质的稳定。补救合成的意义补救合成的意义细胞内核酸的消化细胞内核酸的消化26.R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）IMPATPAMPPRPP合合成酶成酶AMP GMP UMP TMPCTP嘌呤嘌呤/嘧啶碱嘧啶碱 嘌呤嘌呤/嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补救合成途径的交叉点从头合成从头合成补救合成补救合成27.核苷酸代谢图解核苷酸代谢图解28.第二节第二节嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢Anabolism and Catabolism of Purine Nucleotides 29.l嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMPIMP5P30.一、嘌呤核苷酸从头合成起始于一、嘌呤核苷酸从头合成起始于5-磷酸核糖磷酸核糖嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成途途径径是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。定义定义 肝肝、小小肠肠和和胸胸腺腺的的胞胞液液，并并不不是是所所有有细细胞胞都都具具有有从头合成嘌呤的能力。从头合成嘌呤的能力。合成部位合成部位合成过程合成过程首首先先合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的共共同同前前体体IMPIMP，然然后后由由IMPIMP转转化为化为AMPAMP和和GMPGMP。31.嘌呤环的嘌呤环的C、N原子来自谷氨酰胺、天冬氨酸、一碳单原子来自谷氨酰胺、天冬氨酸、一碳单位和位和CO2 天冬氨酸的氨基天冬氨酸的氨基甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）CO2甘氨酸甘氨酸 甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷胺酰胺的酰胺基谷胺酰胺的酰胺基 谷胺酰胺的酰胺基谷胺酰胺的酰胺基 嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源甘氨右中站甘氨右中站谷氮下两边谷氮下两边左上天冬氨左上天冬氨头顶二氧碳头顶二氧碳二八俩叶酸二八俩叶酸32.IMP合成途径可分为二阶段合成途径可分为二阶段11步反应步反应l 第一阶段生成第一阶段生成 5磷酸核糖磷酸核糖-1 -焦磷酸（焦磷酸（PRPP）5 -磷酸核糖与磷酸核糖与ATP，经，经PRPP激酶激酶(PRPPK；或称；或称PRPP合成酶合成酶，PRPP synthetase)催化，生催化，生成成PRPP。l第二个阶段生成第二个阶段生成IMP（一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的（一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的核苷酸是核苷酸是IMP33.R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺谷氨酰胺 酰胺基酰胺基NN10甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸天冬氨酸天冬氨酸-氨基氨基N甘氨酸甘氨酸二氧化碳二氧化碳IMPH2N-1-R-5-P（PRA)（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶合成酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT)1134.关键酶关键酶PRPP合合 成成 酶酶 或或 称称 PRPP激激 酶酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT)35.IMP的合成过程的合成过程 GAR合成酶合成酶转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶合成酶AIR合成酶合成酶36.789101137.IMP生成总反应过程生成总反应过程38.N10-CHOFH4N10-CHOFH439.腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶（二）（二）AMP和和GMP可由可由IMP转变生成转变生成40.嘌呤核苷酸从头合成并不是先合成嘌呤碱再与嘌呤核苷酸从头合成并不是先合成嘌呤碱再与核糖和磷酸结合生成核苷酸，而是在磷酸核糖核糖和磷酸结合生成核苷酸，而是在磷酸核糖分子上逐步合成的。分子上逐步合成的。IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点:41.利利用用体体内内游游离离的的嘌嘌呤呤或或嘌嘌呤呤核核苷苷，经经过过简简单单的的反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的过过程程，称称为为补救合成（或重新利用）途径。补救合成（或重新利用）途径。二、嘌呤核苷酸补救合成有两种方式二、嘌呤核苷酸补救合成有两种方式补救合成途径定义补救合成途径定义42.腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)参与合成的酶参与合成的酶（一）（一）嘌呤与嘌呤与PRPP经磷酸核糖转移酶催化经磷酸核糖转移酶催化生成核苷酸生成核苷酸43.腺嘌呤腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT合成过程合成过程鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi44.腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP（二）（二）腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP参与合成的酶参与合成的酶45.补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些氨补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。基酸的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。行补救合成。46.嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH347.Lesch-Nyhan综合征综合征p 莱施莱施-尼汉综合征，又称雷尼汉综合征，又称雷-尼综合征、自毁容貌综合征。尼综合征、自毁容貌综合征。Lesch与与Nyhan与与1964年首次报道并描述本病的临床特点，本病的临床特点是男孩发病、智力年首次报道并描述本病的临床特点，本病的临床特点是男孩发病、智力低下，舞蹈状手足徐动、脑性瘫痪，强迫性自残、攻击性行为和高尿酸血症低下，舞蹈状手足徐动、脑性瘫痪，强迫性自残、攻击性行为和高尿酸血症等等，多于，多于12岁之前死亡，很少活过岁之前死亡，很少活过20岁。岁。p 莱施莱施-尼汉综合征属于伴性隐性遗传的先天性代谢病，尼汉综合征属于伴性隐性遗传的先天性代谢病，Seegmiller于于1965年年证实本综合征由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶证实本综合征由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺陷致嘌呤代谢缺陷致嘌呤代谢异常所致。异常所致。48.p 基基本本生生化化异异常常是是HGPRT的的缺缺陷陷，多多源源于于基基因因的的点点突突变变或或者者缺缺失失。缺缺乏乏该该酶酶使使得得次次黄黄嘌嘌呤呤和和鸟鸟嘌嘌呤呤不不能能转转换换为为IMP和和GMP，而而是是降降解解为为尿尿酸酸，过过量量尿尿酸酸将导致将导致Lesch-Nyhan综合症。综合症。p 神神经经症症状状的的机机制制未未明明确确，但但患患者者中中枢枢神神经经系系统统多多巴巴胺胺能能神神经经元元几几乎乎完完全全丧丧失，推测失，推测D1-多巴胺拮抗因子可能与本病的神经系统表现尤其是自残行为有关。多巴胺拮抗因子可能与本病的神经系统表现尤其是自残行为有关。p 这这种种疾疾病病患患者者常常常常被被束束缚缚在在床床上上或或轮轮椅椅上上。现现有有的的医医疗疗技技术术对对此此无无计计可可施施,而只能寄希望于基因治疗。而只能寄希望于基因治疗。p HPRT基基因因已已经经克克隆隆，用用特特异异性性探探针针可可检检出出HPRT的的突突变变基基因因;用用大大量量毛毛发发滤滤泡泡检检测测其其酶酶活活性性以以查查出出杂杂合合子子，用用羊羊水水细细胞胞或或胎胎盘盘绒绒毛毛检检出出患患病病的的男男性性胎胎儿儿上上述述杂杂合合子子的的检检出出和和产产前前诊诊断断，都都已已可可能能为为本本病病的的有有效效预预防防提提供供了了可可靠靠方方法。确诊的患病男性胎儿可做选择性流产。法。确诊的患病男性胎儿可做选择性流产。49.核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷和磷酸核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷和磷酸 核核 苷苷 在在 核核 苷苷 磷磷 酸酸 化化 酶酶 催催 化化 下下 磷磷 酸酸 解解 得得 到到 游游 离离 的的 嘌呤碱及嘌呤碱及1-磷酸核糖磷酸核糖 1-磷磷酸酸核核糖糖在在磷磷酸酸核核糖糖变变位位酶酶的的作作用用下下可可转转变变为为5-磷磷酸酸核核糖糖，参参与与戊戊糖糖磷磷酸酸途途径径；嘌嘌呤呤碱碱重重新新利利用或用或氧化成尿酸氧化成尿酸三、嘌呤核苷酸经分解代谢产生尿酸三、嘌呤核苷酸经分解代谢产生尿酸50.AMPIMPGMPH2ONH3AMP脱氨酶脱氨酶AMP deaminaseNADP+NADPH+H+NH3GMP 还原酶还原酶GMP reductaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷adenosine次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷inosine鸟嘌呤核苷鸟嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脱氨酶腺嘌呤核苷脱氨酶adenosine deaminasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylase次黄嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤体体内内嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的分分解解代代谢谢主主要要在在肝肝、小小肠肠及及肾肾中进行。中进行。51.次黄嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤H2O+NAD+NADH+H+黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶xanthine dehydrogenase黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O2鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶guanosine deaminase H2O NH3黄嘌呤黄嘌呤xanthine黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O2尿酸尿酸uric acid52.有关尿酸有关尿酸p 人体嘌呤分解代谢的终产物；p 为三氧基嘌呤，其醇式呈弱酸性。各种嘌呤氧化后生成的尿酸随尿排出。因溶解度较小，体内过多时可形成尿路结石或痛风。p 正常人血浆中尿酸含量为2-6mg%；男性平均为4.5mg%，女性为3.5mg%。p 除了痛风，尿酸高还是许多疾病的危险指征。权威调查数据显示，高尿酸血症人群罹患冠心病死亡的几率是尿酸正常人群的5倍。53.54.痛痛 风风p痛风病是机体嘌呤代谢紊乱所致的一种代谢性慢性关节疾病。是由于嘌呤代谢产物尿酸在血液和组织中积聚，特别是在关节及其周围的肌肉、韧带。p 1/31/2病人有家族史，以中老年男性脑力劳动者多见。p 其临床表现，无症状期仅血尿酸升高;而急性关节炎期常于夜间发作，突感大脚趾、四肢关节、手指等处剧痛，关节有红、肿、热、痛炎性表现，持续数日可缓解或消退;慢性期表现发作频繁，持续时间长，受累关节增多，痛风结石侵蚀骨质可致骨骼畸形，病人还可伴慢性肾功能不全、冠心病及脑动脉硬化等症。55.痛风可能是一种多基因病，该病发病有家痛风可能是一种多基因病，该病发病有家族遗传倾向，可能涉及族遗传倾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、激酶、谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶酰胺基转移酶(GPAT)、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤脱氢酶(XDH)、黄嘌、黄嘌呤氧化酶。呤氧化酶。56.v大大部部分分患患者者的的高高尿尿酸酸血血症症是是肾肾尿尿酸酸排排泄泄减减少少所致，只有所致，只有10%的患者是尿酸生成过多。的患者是尿酸生成过多。v葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸酶酶缺缺陷陷时时，G-6-P转转化化成成葡葡萄萄糖糖过过程程受受阻阻，G-6-P转转向向磷磷酸酸戊戊糖糖途途径径生生成成过过多的多的5-磷酸核糖，它是生成磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。的原料。vHGPRT有有部部分分缺缺陷陷时时，嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的补补救救合合成成障障碍碍，产产生生的的IMP、GMP、GDP减减少少，对对嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸从从头头合合成成途途径径中中的的PPRTK、GPAT抑抑制制减减弱弱，导导致致嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸从从头头合合成成增多。增多。57.p 痛风病在任何年龄，都可以发生。但最常见的是40岁以上的中年男人。根据最新统计，男女发病比例是201。脑力劳动者，体胖者发病率较高。p 痛风偏爱男性的原因是：女性体内雌激素能促进尿酸排泄，并有抑制关节炎发作的作用。男性喜饮酒，喜食富含嘌呤、蛋白质的食物，使体内尿酸增加，排出减少。常吃火锅者发病也多。p 火锅原料主要是动物内脏、虾、贝类、海鲜，再饮啤酒，自然是火上添油了。调查证明：涮一次火锅比一顿正餐摄入嘌呤高10倍。p 饮酒容易引发痛风，因为酒精在肝组织代谢时，大量吹收水份，使血浓度加强，使到原来已经接近饱和的尿酸，加速进入软组织形成结晶，导致身体免疫系统过度反应（敏感）而造成炎症，古称“王者之疾”。一瓶啤酒可使尿酸升高一倍。p高血压病人患痛风可能性会增加10倍。痛风与糖尿病一样是终生疾病。关键是自己控制饮食，多食含“嘌呤”低的碱性食物，如瓜果、蔬菜，少食肉、鱼等酸性食物，做到饮食清淡，低脂低糖，多饮水，以利体内尿酸排泄。男性为什么易患痛风？男性为什么易患痛风？58.p 药物：减少尿酸合成（别嘌呤醇）；增加尿酸排出（丙璜舒，抑制肾小管对尿酸的再吸收 ）。p尿酸高（痛风）饮食控制：痛风的防治痛风的防治1.限制高嘌呤食物，如肝脏、肾、胰、脑等动物脏器以及浓肉汤、鸡汤、肉浸膏、沙丁鱼、鱼子等。2.限制蛋白质，以植物蛋白为主，而牛奶、鸡蛋因无细胞核，嘌呤含量低，可随意选用。3.大量提供B族维生素及维生素C等，使组织中沉积的尿酸盐溶解。4.多吃一些碱性食品，如蔬菜、水果、矿泉水等，因为碱性环境中尿酸盐易溶解，在酸性条件下易结晶。5.尽量多饮水，每日摄入量可在3000毫升以上，以促进尿酸盐排出。6.严禁酗酒。59.别嘌呤醇痛风症的治疗机制别嘌呤醇痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤次黄嘌呤60.血尿酸与心血管疾病血尿酸与心血管疾病p 近近20年年来来，多多个个大大规规模模前前瞻瞻性性临临床床研研究究证证实实，无无症症状状高高尿尿酸酸血血（HUA）是心血管疾病的危险因素，血尿酸水平与全因和心血管死亡密切相关。是心血管疾病的危险因素，血尿酸水平与全因和心血管死亡密切相关。p 高高血血压压：在在校校正正传传统统高高血血压压危危险险因因素素后后，血血尿尿酸酸水水平平每每增增加加60mol/L，高血压发病相对危险增加高血压发病相对危险增加13%。p 心心肌肌梗梗死死：血血尿尿酸酸水水平平是是急急性性心心肌肌梗梗死死的的独独立立危危险险因因素素。但但研研究究显显示示，血尿酸并不能预测急性心肌梗死和心绞痛发病。血尿酸并不能预测急性心肌梗死和心绞痛发病。p心心力力衰衰竭竭:心心力力衰衰竭竭患患者者高高尿尿酸酸患患病病率率为为56%，在在校校正正多多种种已已知知影影响响心心力力衰衰竭竭预预后后的的危危险险因因素素后后，高高尿尿酸酸是是全全因因和和心心血血管管死死亡亡的的独独立立预预测测因因素素，提提示示血血尿尿酸酸升升高高与与心心力力衰衰竭竭不不良良预预后后独独立立相相关关。小小样样本本临临床床研研究究也也发发现现，降降低低心心力衰竭患者的血尿酸水平，可改善心力衰竭患者的预后。力衰竭患者的血尿酸水平，可改善心力衰竭患者的预后。61.腺苷脱氨酶缺乏腺苷脱氨酶缺乏p 由由于于腺腺苷苷脱脱氨氨酶酶(adenosine deaminase，ADA)缺缺陷陷，导导致致核核苷苷酸酸代代谢谢产产物物dATP的的蓄蓄积积，使使早早期期T细细胞胞和和B细细胞胞发发育育停停滞滞于于pro-T/pro-B阶阶段段，导导致致T细胞和细胞和B细胞的缺陷。为常染色体隐性遗传性疾病。细胞的缺陷。为常染色体隐性遗传性疾病。p ADA可可以以将将腺腺苷苷和和脱脱氧氧腺腺苷苷变变为为次次黄黄苷苷。ADA 缺缺乏乏可可导导致致细细胞胞中中腺腺苷苷酸酸、脱脱氧氧腺腺苷苷酸酸、脱脱氧氧腺腺苷苷三三磷磷酸酸（dATP）以以及及S腺腺苷苷同同型型半半胱胱氨氨酸酸浓浓度度的的增增加加和和ATP的的耗耗尽尽。dATP对对正正在在分分裂裂的的淋淋巴巴细细胞胞有有高高度度选选择择性性毒毒性性，它它通通过过抑抑制制核核糖糖核核酸酸还还原原酶酶和和转转甲甲基基反反应应，阻阻滞滞DNA的的合合成成。腺腺苷苷酸酸抑抑制制S-腺腺苷苷同同型型半半胱胱氨氨酸酸水水解解酶酶，而而该该酶酶与与依依赖赖S-腺腺苷苷甲甲硫硫氨氨酸酸的的DNA甲甲基基化化有有关关。ADA在在淋淋巴巴样样组组织织，特特别别是是胸胸腺腺中中浓浓度度较较高高。故故ADA缺缺陷陷导导致致成成熟熟T、B淋巴细胞的严重不足，引发淋巴细胞的严重不足，引发SCID。62.p编编码码ADA的的基基因因位位于于第第20号号染染色色体体长长臂臂。大大多多数数患患儿儿ADA突突变变仅仅为为CpG二核苷酸二核苷酸CT点突变，整个基因或部分基因缺失仅见于少数病例。点突变，整个基因或部分基因缺失仅见于少数病例。p临临床床表表现现多多为为部部位位反反复复而而严严重重的的细细菌菌、真真菌菌、病病毒毒及及原原虫虫的的感感染染，发发生生严严重重腹腹泻泻、肺肺炎炎、中中耳耳炎炎、脑脑膜膜炎炎等等；部部分分患患儿儿可可表表现现中中枢枢神神经经系系统统症症状状，如震颤、舞蹈样动作及神经性耳聋等。如震颤、舞蹈样动作及神经性耳聋等。p 骨骨髓髓移移植植是是常常规规的的治治疗疗方方案案。酶酶替替代代疗疗法法：ADA与与聚聚乙乙二二醇醇结结合合(PEG-ADA)可可延延长长该该酶酶在在体体内内的的活活性性，减减少少其其免免疫疫原原性性，该该治治疗疗几几乎乎可可完完全全纠纠正正患儿的代谢紊乱，使免疫功能得到不同程度的恢复。患儿的代谢紊乱，使免疫功能得到不同程度的恢复。p ADA缺缺乏乏是是第第一一个个运运用用基基因因治治疗疗的的遗遗传传性性疾疾病病健健康康搜搜索索2年年随随访访证证实实T细细胞胞、B细细胞胞、髓髓细细胞胞以以及及粒粒细细胞胞可可长长期期表表达达转转入入的的ADA基基因因，患患儿儿的的体体液液免免疫和细胞免疫趋于正常。疫和细胞免疫趋于正常。63.p从头合成途径反馈抑制调节从头合成途径反馈抑制调节 5PR,ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+_GMPSIMPD_GPAT+ASS_5PR,ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+_GMPSIMPD_ _ _ _GPAT+ASS_ _ _ _四、嘌呤核苷酸的合成代谢受反馈抑制调节四、嘌呤核苷酸的合成代谢受反馈抑制调节64.APRT受受AMP的反馈抑制的反馈抑制HGPRT受受IMP与与GMP的反馈抑制的反馈抑制p 补救合成途径反馈调节补救合成途径反馈调节既满足需要，又不致于浪费。既满足需要，又不致于浪费。维持维持ATP与与GTP浓度的平衡（交叉调节）。浓度的平衡（交叉调节）。p 调节的意义调节的意义65.Anabolism and Catabolism of Pyrimidine Nucleotides第三节第三节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢66.l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构67.嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成肝细胞胞液和线粒体肝细胞胞液和线粒体 嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的途径。途径。定义定义合成部位合成部位一、嘧啶核苷酸的从头合成过程比嘌呤核苷酸简单一、嘧啶核苷酸的从头合成过程比嘌呤核苷酸简单68.嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸合成原料来源合成原料来源69.与与嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成途途径径不不同同，嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的合合成成是是先先合合成成含含嘧嘧啶啶环环的的乳乳清清酸酸(OA)；OA再再与与PRPP结结 合合 成成 为为 乳乳 清清 酸酸 核核 苷苷 酸酸（orotidine-5-phoshate，OMP），然后再生成，然后再生成UMP。胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由UMP转变而成。转变而成。合成途径合成途径70.谷氨酰胺谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II，CPS II2ATP2ADP+Picarbamoyl phosphate synthetase II谷氨酸谷氨酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸carbamoyl phosphate,CP（一）（一）UMP的从头合成可分为的从头合成可分为6步反应步反应71.*在细菌细胞中只有一种氨基甲酰磷酸合成酶，生成的在细菌细胞中只有一种氨基甲酰磷酸合成酶，生成的CP用于精氨酸和嘧啶的合成用于精氨酸和嘧啶的合成72.天冬氨酸转氨基甲酰酶天冬氨酸转氨基甲酰酶 ATCaseaspartate transcarbamoylase二清乳清酸酶二清乳清酸酶dihydroorotaseaspartic acidcarbamoyl phosphate,CPcarbamoyl aspartatedihydroorotic acid（DHOA）DHOA脱氢酶脱氢酶(DHOA dehydrogenase)orotic acid(OA)乳清酸磷酸核糖转移酶乳清酸磷酸核糖转移酶 Orotate phosphoribosyl Transferase (OPRT)orotidine 5-monophosphateOMP 脱羧酶脱羧酶(OMPD)decarboxylaseuridine 5-monophosphate73.嘧啶核苷酸从头合成的特点嘧啶核苷酸从头合成的特点合成所需要的酶系大多在胞液内。真核细胞中，嘧啶核苷酸合成的前三个酶（氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶、天天冬冬氨氨酸酸氨氨基基甲甲酰酰转转移移酶酶和和二二氢氢乳乳清清酸酸酶酶）位于同一肽链上，是多酶复合体，有利于以均匀的速度参与嘧啶核苷酸的合成。合成从CO2和谷氨酰胺开始，经6步反应先合成出尿嘧啶核苷酸（UMP）。由UMP出发再合成其它的嘧啶核苷酸。UMP的从头合成分三个阶段：第一个阶段是氨基甲酰磷酸的合成。第二个阶段是氨基甲酰天冬氨酸的合成。第三个阶段是嘧啶环的合成。74.（二）（二）CTP来源于来源于UTP的氨基化的氨基化（三磷酸水平）（三磷酸水平）ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶(UMPK)UMP kinaseUDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶(NDPK)nucleoside diphosphate kinaseATPADPCTP合成酶合成酶(CTPS)CTP synthetase谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiUTPPP75.（三）（三）dTMP来源于来源于dUMP的甲基化的甲基化（一磷酸水平）（一磷酸水平）dTMP合酶合酶dTMP synthaseN5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPRibonucleotide reductase 脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶Ribonucleotide reductasedCMP deaminasedCMP脱氨酶脱氨酶H2OPi76.二、嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似二、嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似（一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱基与（一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱基与PRPP 生成嘧生成嘧啶核苷酸啶核苷酸 PRPP +嘧啶嘧啶(U,T,OA)(UMP+OMP)+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶（Phosphoribosyl transferase）胞嘧啶不走该途径！胞嘧啶不走该途径！77.（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷转变成（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷转变成嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷UMP CMP尿苷激酶、尿苷激酶、MgMg2+2+ATPADP脱氧胸腺嘧啶核苷脱氧胸腺嘧啶核苷dTMP胸苷激酶、胸苷激酶、MgMg2+2+A