注射剂制备PPT课件.ppt

饮 用 水安 瓿原 料配 制 粗 滤 精 滤 灌 装封 口切 割 粗 洗 精 洗 干燥灭菌 冷 却 灭菌检漏离子交换纯 水蒸 馏注射用水过 滤过滤灯 检 印字贴签 包 装 入 库 100 000级10 000级1-一、注射一、注射剂剂的容器与的容器与处处理理1.1.安瓿种安瓿种类类和式和式样样1.11.1安瓿的玻璃安瓿的玻璃组组成成 中性玻璃、含中性玻璃、含钡钡玻璃与含玻璃与含锆锆玻璃玻璃。中性是低硼硅酸中性是低硼硅酸盐盐玻璃：化学玻璃：化学稳稳定性定性较较好，作好，作为为pH接近中性或弱酸性注射接近中性或弱酸性注射剂剂的容器。的容器。含含钡钡玻璃：耐碱性能好，可作碱性玻璃：耐碱性能好，可作碱性较较强强注射注射剂剂的容器。的容器。含含锆锆玻璃：系含少量氧化玻璃：系含少量氧化锆锆的中性玻璃，具有的中性玻璃，具有更高的化学更高的化学稳稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易定性，耐酸、耐碱性均好，不易受受药药液侵液侵蚀蚀 2-制作安瓿一般采用制作安瓿一般采用中性玻璃中性玻璃。多数安瓿用。多数安瓿用无色玻无色玻璃璃制成，有利于制成，有利于检查药检查药液澄明度。液澄明度。对对需遮光需遮光药药品品的水的水针剂针剂，采用棕色玻璃制造安瓿。，采用棕色玻璃制造安瓿。3-1.2国家国家规规定水定水针剂针剂使用的安瓿一律使用的安瓿一律为为曲曲颈颈易折安瓿易折安瓿。易折安瓿有两易折安瓿有两类类：色色环环易折安瓿易折安瓿 色点刻痕安瓿色点刻痕安瓿4-色色环环易折安瓿易折安瓿是将一种膨是将一种膨胀胀系数高于安瓶系数高于安瓶玻璃二倍的低熔点粉末熔固在安瓿玻璃二倍的低熔点粉末熔固在安瓿颈颈部成部成环环状，状，冷却后由于两种玻璃膨冷却后由于两种玻璃膨胀胀系数不同，在系数不同，在环环状部状部位位产产生一圈永久生一圈永久应应力，用力一折即平整断裂，力，用力一折即平整断裂，不易不易产产生玻璃碎屑和微粒。生玻璃碎屑和微粒。色点刻痕易折安瓿色点刻痕易折安瓿是在曲是在曲颈颈部分刻有一微部分刻有一微细细刻痕的安瓿，在刻痕上方中心刻痕的安瓿，在刻痕上方中心标标有直径有直径为为2mm的色点，折断的色点，折断时时，施力于刻痕中，施力于刻痕中间间的背的背面，折断后，断面面，折断后，断面应应平整。平整。5-2.2.安瓿的安瓿的质质量要求与注射量要求与注射剂稳剂稳定性的关系定性的关系 (1)(1)安瓿玻璃安瓿玻璃应应无色透明，无色透明，(2)(2)应应具有低的膨具有低的膨胀胀系数系数这这种种优优良的耐良的耐热热性，性，(3)(3)要有足要有足够够的物理的物理强强度度 (4)(4)应应具有高度的化学具有高度的化学稳稳定性定性 (5)(5)熔点熔点较较低，低，(6)(6)不得有气泡、麻点及砂粒。不得有气泡、麻点及砂粒。6-3.3.安瓿的洗安瓿的洗涤涤安瓿可先灌瓶蒸煮，安瓿可先灌瓶蒸煮，进进行行热处热处理。一般使用离子理。一般使用离子交交换换水，水，质质量量较较差的安瓿差的安瓿须须用用0.5%0.5%的醋酸的醋酸水溶水溶液，灌液，灌满满后，以后，以1003010030分分钟热处钟热处理理。3.13.1甩水洗甩水洗涤涤法法甩水洗甩水洗涤涤法将安瓿法将安瓿经经灌水机灌灌水机灌满滤净满滤净的水，再用的水，再用甩水机将水甩出，如此反复三次。甩水机将水甩出，如此反复三次。3.23.2加加压喷压喷射气水洗射气水洗涤涤法法它是利用已它是利用已滤过滤过的蒸的蒸馏馏水与已水与已过滤过滤的的压缩压缩空气由空气由针头喷针头喷入安瓿内交替入安瓿内交替喷喷射洗射洗涤涤。7-机器开机器开动动后利用后利用安瓿安瓿盘盘离心力原离心力原理将水甩脱干。理将水甩脱干。8-4.4.安瓿的干燥或安瓿的干燥或灭灭菌菌一般要在烘箱内用一般要在烘箱内用120120140140温度干燥。盛装温度干燥。盛装无菌操作或低温无菌操作或低温灭灭菌的安瓿菌的安瓿则须则须用用180180干干热灭热灭菌菌1.51.5小小时时。9-二、注射液的配制二、注射液的配制1.物料的准物料的准备备n原料原料药药：“注射用注射用规规格格”。不同批号的原。不同批号的原辅辅料，生料，生产产前必需作小前必需作小样试样试制制n辅辅料料：使用：使用药药用用规规格，不易格，不易获获得注射用得注射用规规格的格的辅辅料，料，应应精制使之符合注射用精制使之符合注射用辅辅料料标标准，活性炭要准，活性炭要使用使用针针用用规规格。格。n投料投料：含量有下降、：含量有下降、结结晶水，投晶水，投药药量需增加量需增加10-2.配制用具的配制用具的选择选择n夹层夹层配液配液锅锅，可通蒸气加，可通蒸气加热热通冷水冷却。通冷水冷却。n用前用前：用洗：用洗涤剂涤剂或硫酸清或硫酸清洁洁液液处处理洗理洗净净，然后用，然后用新新鲜鲜注射用水注射用水荡荡洗或洗或灭灭菌后菌后备备用。用。n用后用后：要立即刷洗干：要立即刷洗干净净，玻璃容器可加入少量硫，玻璃容器可加入少量硫酸清酸清洁洁液或液或75%乙醇放置，以免乙醇放置，以免长长菌。菌。n材料材料：玻璃、不：玻璃、不锈钢锈钢、无毒聚、无毒聚氯氯乙乙烯烯11-3.配制方法配制方法n稀配法稀配法：即将原料：即将原料药药加入所需的溶加入所需的溶剂剂中一次配成中一次配成所需的所需的浓浓度的方法，度的方法，原料原料药质药质量好的可用此法。量好的可用此法。n浓浓配法配法：即全部原料：即全部原料药药物加入部分溶物加入部分溶剂剂中配成中配成浓浓溶液，加溶液，加热滤过热滤过或冷藏后或冷藏后滤过滤过，然后稀，然后稀释释至所需至所需浓浓度的方法度的方法12-三、注射液的三、注射液的滤过滤过1 1、滤过滤过的机制的机制 根据固体粒子被截留的方式不同，根据固体粒子被截留的方式不同，滤过滤过机制分机制分为为如下三种：如下三种：过筛过筛作用作用 起起过筛过筛作用的介作用的介质质有微孔有微孔滤滤膜、超膜、超滤滤膜膜和反渗透膜等；和反渗透膜等；13-深深层层截流截流 分离分离过过程程发发生在介生在介质质的的“内部内部”，粒径小于，粒径小于滤过滤过介介质质孔径的固体粒子在孔径的固体粒子在滤过过滤过过程中程中进进入介入介质质的深的深层层而起截留分离的作用。而起截留分离的作用。砂砂滤滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉滤过滤过板等属于此种板等属于此种滤过滤过机制；机制；14-滤饼滤过滤饼滤过 固体粒子聚集在固体粒子聚集在滤过滤过介介质质表面上，由于表面上，由于滤过滤过介介质质的架的架桥桥作用，作用，滤过滤过开始开始时时在在滤过滤过介介质质上形上形成初始成初始滤饼层滤饼层，在，在继续过滤过继续过滤过程中，逐程中，逐渐渐增厚增厚的的滤饼层滤饼层起起拦拦截截颗颗粒的作用。粒的作用。15-2、影响、影响滤过滤过的因素及其解决方法的因素及其解决方法加加压压或减或减压压以提高以提高压压力差；力差；操作操作压压力越大力越大则滤则滤速越快速越快，因此常采用，因此常采用加加压压或减或减压滤过压滤过法法升高升高滤滤液温度以降低粘度液温度以降低粘度 滤滤液黏度越大，液黏度越大，则过滤则过滤速度越慢速度越慢，趁，趁热热滤过滤过可加快可加快过滤过滤速度速度16-滤滤材中毛材中毛细细管管 滤滤材中材中毛毛细细管越管越细细阻力增大阻力增大，为为了提高了提高滤过滤过效效率，可率，可选选用助用助滤剂滤剂。助。助滤剂滤剂是具有多孔性、不可是具有多孔性、不可压压缩缩性的性的滤过滤过介介质质，阻止沉淀物接触和，阻止沉淀物接触和滤过滤过介介质质孔眼孔眼被堵塞，保持一定空隙率，减少阻力。被堵塞，保持一定空隙率，减少阻力。毛毛细细管管长长度度 滤滤速与毛速与毛细细管管长长度成反比度成反比，故沉，故沉积滤饼积滤饼的量越的量越多，多，则则阻力增大，阻力增大，滤滤速越慢，速越慢，预滤预滤可解决可解决该问题该问题。17-3 3、滤滤器的种器的种类类与与选择选择(1)(1)砂砂滤滤棒棒硅藻土硅藻土滤滤棒棒：质质地地较较松散，一般适用于黏度高、松散，一般适用于黏度高、浓浓度度较较大大滤滤液的液的滤过滤过。多孔素瓷多孔素瓷滤滤棒棒：质质地致密，地致密，滤滤速慢，特速慢，特别别适用于适用于低黏度液体的低黏度液体的滤过滤过。特点特点：砂：砂滤滤棒价廉易得，棒价廉易得，滤滤速快，但易于脱砂，速快，但易于脱砂，对药对药液吸附性液吸附性强强，吸留，吸留药药液多，液多，难难于清洗，且可于清洗，且可能改能改变药变药液液pH等。注射等。注射剂剂生生产产中一般作粗中一般作粗滤滤之用之用18-钛滤钛滤器是用粉末冶金工器是用粉末冶金工艺艺将将钛钛粉末加粉末加工制成，有工制成，有钛滤钛滤棒与棒与钛滤钛滤片。片。钛滤钛滤器在注射器在注射剂剂生生产产中是一种中是一种较较好的好的预滤预滤材料。材料。特点特点：钛滤钛滤器具有抗器具有抗热热震性能好、震性能好、强强度大、度大、重量重量轻轻、不易破碎，、不易破碎，过滤过滤阻力小，阻力小，滤滤速快等速快等优优点。点。钛滤钛滤器器19-垂熔玻璃垂熔玻璃滤滤器器 这这种种滤滤器系用硬器系用硬质质中性玻璃中性玻璃细细粉粉烧结烧结而成。而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤滤球和垂熔玻球和垂熔玻璃璃滤滤棒三种。根据棒三种。根据滤滤板孔径大小制成板孔径大小制成16号，号，垂熔玻璃垂熔玻璃滤滤器在注射器在注射剂剂生生产产中常作精中常作精滤滤或膜或膜滤滤器前的器前的预滤预滤。6号作无菌号作无菌滤过滤过。特点特点：垂熔玻璃器的特点是化学：垂熔玻璃器的特点是化学稳稳定性定性强强，除，除强强碱碱与与氢氢氟酸外几乎不受化学氟酸外几乎不受化学药药品的腐品的腐蚀蚀，对药对药液的液的pH无影响；无影响；滤过时滤过时无渣脱落，无渣脱落，对药对药物无吸附作用；物无吸附作用；易于清洗，可以易于清洗，可以热压灭热压灭菌等。菌等。20-微孔微孔滤滤膜是用高分子材料制成的薄膜膜是用高分子材料制成的薄膜滤过滤过介介质质。在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，分成多种在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，分成多种规规格。格。特点特点：1、孔径小、均匀、截留能力、孔径小、均匀、截留能力强强；2、质质地地轻轻而薄而且孔隙率高而薄而且孔隙率高药药液通液通过过薄膜薄膜时时阻力小、阻力小、滤滤速快，与同速快，与同样样截留指截留指标标的其他的其他滤过滤过介介质质相比，相比，滤滤速快速快40倍；倍；3、滤过时滤过时无介无介质质脱落也不影响脱落也不影响药药液的液的pH；4、滤滤膜吸附性少，不滞留膜吸附性少，不滞留药药液；液；5、滤滤膜用后弃去，膜用后弃去，药药液之液之间间不会不会产产生交叉生交叉 污污染等。染等。微孔微孔滤滤膜膜滤滤器器21-缺点缺点：但易堵塞及有些但易堵塞及有些纤维纤维素素类滤类滤膜膜稳稳定性不理想。微定性不理想。微孔孔滤滤膜主要用于注射膜主要用于注射剂剂的精的精滤滤或末端或末端滤过滤过，也可，也可用于除菌用于除菌滤过滤过，细细菌、癌菌、癌细细胞、寄生虫等胞、寄生虫等检验检验。为为了保了保证证微孔微孔滤滤膜的膜的质质量，需量，需对对其其进进行行质质量量检查检查，通常主要，通常主要测测定孔径大小、孔径分布、流定孔径大小、孔径分布、流速等。孔径大小一般用气泡点法，每种速等。孔径大小一般用气泡点法，每种滤滤膜都膜都有特定的气泡点，它是推有特定的气泡点，它是推动动空气通空气通过过被液体被液体饱饱和的膜和的膜滤滤器所需的器所需的压压力。力。性能性能测测定定22-超超滤滤膜膜滤滤器是具有高分子聚合物制成的多孔膜器是具有高分子聚合物制成的多孔膜特点特点：能截流溶液中的高分子及胶体微粒，截：能截流溶液中的高分子及胶体微粒，截留粒径留粒径为为1-10nm1-10nm，因此，因此，可以除可以除热热原原。板框式板框式压滤压滤机机 特点特点：面：面积积大，截留量多，可用于粘性大、大，截留量多，可用于粘性大、滤滤饼饼可可压缩压缩的各种物料的的各种物料的过滤过滤，特，特别别适用于含少适用于含少量微粒的待量微粒的待滤滤液，在注射液，在注射剂剂生生产产中多用于中多用于预滤预滤，缺点是装配和清洗麻缺点是装配和清洗麻烦烦，容易滴漏。，容易滴漏。23-4 4、滤滤器的器的选择选择4.14.1粗粗滤滤：砂砂滤滤棒、板框式棒、板框式压滤压滤器、器、钛滤钛滤器器4.24.2精精滤滤：垂熔玻璃：垂熔玻璃滤滤器器 、微孔、微孔滤滤膜膜滤滤器、超器、超滤滤 膜膜滤滤器器4.34.3常用的助常用的助滤剂滤剂 硅藻土：主要成分二氧化硅硅藻土：主要成分二氧化硅 活性炭：活性炭：较较强强的吸附的吸附热热原和微生物的能力原和微生物的能力 滑石粉：能吸附溶液中滑石粉：能吸附溶液中过过量不溶性的量不溶性的挥发挥发油和色素油和色素 纸浆纸浆：有助：有助滤滤和脱色作用，中和脱色作用，中药药注射注射剂剂中中应应用用较较多多24-5、滤过滤过装置装置滤过滤过装置装置特点特点适用范适用范围围高位静高位静压压此法此法压压力力稳稳定，定，质质量好，量好，但但滤滤速稍慢。速稍慢。生生产产量不大，缺量不大，缺乏加乏加压压或减或减压设压设备备的情况的情况减减压压此法适此法适应应于各种于各种滤滤器，器，设设备备要求要求简单简单，但，但压压力不力不够够稳稳定，操作不当，易使定，操作不当，易使滤滤层层松松动动，影响，影响质质量。量。各种各种滤滤器器加加压压压压力力稳稳定，定，滤滤速快、速快、质质量量好、好、产产量高。由于全部装量高。由于全部装置保持正置保持正压压，如果，如果滤过时滤过时中途停中途停顿顿，对滤层对滤层影响也影响也较较小，同小，同时时外界空气不易外界空气不易漏入漏入滤过滤过系系统统。药药厂大生厂大生产产25-四、注射液的灌封四、注射液的灌封1.1.灌封包括灌注灌封包括灌注药药液和封口液和封口两步两步1.11.1灌装灌装药药液的要求：液的要求：剂剂量准确；量准确；药药液不沾瓶，不受液不沾瓶，不受污污染；通惰性气染；通惰性气体体时须时须保保证证气气压压适中、气流适中、气流稳稳定定1.21.2封口方法：分封口方法：分拉封和拉封和顶顶封封两种两种.要求要求严严密不漏密不漏气，气，颈颈端端圆圆整光滑，无尖整光滑，无尖头头和小泡。和小泡。常用拉封常用拉封26-2.安瓿灌装安瓿灌装设备设备2.1安瓿拉安瓿拉丝丝灌装机灌装机1）凸凸轮轮杠杠杆杆机机构构：功功能能是是完完成成针针筒筒内内的的筒筒芯芯作作上上、下下往往复复运运动动，将将药药液液从从贮贮液液罐罐中中吸吸入入针针筒筒内内并并输输向向针头进针头进行灌装。由行灌装。由单单向玻璃向玻璃阀阀来保来保证药证药液液单单向流向流动动。2）注注射射灌灌液液机机构构：功功能能是是提提供供针针头头进进出出安安瓿瓿灌灌注注药药液液的的动动作作。一一般般针针剂剂在在药药液液灌灌装装后后需需注注人人惰惰性性气气体体如氮气或二氧化碳，以增加制如氮气或二氧化碳，以增加制剂剂的的稳稳定性定性。27-2.2安瓿拉安瓿拉丝丝封口机封口机安瓿到达封口工位，被安瓿到达封口工位，被压压瓶瓶滚轮压滚轮压住不能移住不能移动动，但安瓿但安瓿绕绕自身自身轴线转动轴线转动；高温火焰加高温火焰加热热使安瓿瓶使安瓿瓶颈处颈处于熔融状于熔融状态态，同，同时时气气动动拉拉丝钳丝钳沿沿钳钳座座导轨导轨下移下移钳钳住安瓿住安瓿头头，然后，然后上移拉成上移拉成丝头丝头；当拉当拉丝钳丝钳上升到一定位置上升到一定位置时时，钳钳口再次启口再次启闭闭二二次，拉断次，拉断丝头丝头。28-3.安瓿灌封安瓿灌封过过程中的常程中的常见问题见问题及其解决措施及其解决措施 1）冲液和束液）冲液和束液 n冲液冲液是指在灌注是指在灌注药药液液过过程中，程中，药药液从安瓿内冲液从安瓿内冲溅溅到瓶到瓶颈颈上方或冲出瓶外。上方或冲出瓶外。n束液束液是指在灌注是指在灌注药药液液结结束束时时，因灌注系，因灌注系统统“束束液液”不好，不好，针针尖上留有剩余的液滴。尖上留有剩余的液滴。n冲液和束液冲液和束液产产生的原因不同，都会造成生的原因不同，都会造成药药液的液的浪浪费费和和污污染、灌封容量不准、封口焦染、灌封容量不准、封口焦头头、封口、封口不良、瓶口破裂等弊端。不良、瓶口破裂等弊端。29-解决冲液的措施解决冲液的措施主要有：主要有：将注液将注液针头针头出口端制成三角形开口；出口端制成三角形开口；调节调节注液注液针头进针头进人安瓿的位置使其恰到好人安瓿的位置使其恰到好处处；改改进进提供提供针头针头托架运托架运动动的凸的凸轮轮的的轮轮廓廓设计设计，使，使针头针头吸液和注液的行程加吸液和注液的行程加长长而非注液而非注液时时的空行程的空行程缩缩短，从而使短，从而使针头针头出液先急后出液先急后缓缓，减，减缓缓冲液。冲液。30-解决束液的措施解决束液的措施主要有：主要有：改改进进灌液凸灌液凸轮轮的的轮轮廓廓设计设计，使其在注液，使其在注液结结束束时时返回行程返回行程缩缩短，速度快；短，速度快；设计设计使用毛使用毛细细孔的孔的单单向玻璃向玻璃阀阀，使，使针针筒在注液筒在注液结结束后束后对针对针筒内的筒内的药药液有倒吸作用；液有倒吸作用；在在贮贮液瓶和液瓶和针针筒筒连连接的接的导导管上加管上加夹夹一只螺一只螺丝夹丝夹，靠乳胶靠乳胶导导管的管的弹弹性作用控制束液。性作用控制束液。31-2）常）常见见的封口的封口问题问题 焦焦头头 产产生焦生焦头头的的主要原因主要原因是：灌注太猛，是：灌注太猛，药药液液溅溅到安瓿内到安瓿内壁；壁；针头针头回回药药慢，慢，针头针头挂有液滴且挂有液滴且针头针头不正，不正，针头针头碰碰安瓿内壁；瓶口粗安瓿内壁；瓶口粗细细不匀，碰到不匀，碰到针头针头；灌注与；灌注与针头针头行行程未配合好；程未配合好；针头针头升降不灵；火焰升降不灵；火焰进进人安瓿瓶内等。人安瓿瓶内等。解决焦解决焦头头的的主要措施主要措施：调换针调换针筒或筒或针头针头；选选用合格的用合格的安瓿；安瓿；调调整修理整修理针头针头升降机构；升降机构；强强化操作化操作规规范。范。32-泡泡头头 产产生泡生泡头头的的主要原因主要原因是：火焰太大而是：火焰太大而药药液液挥发挥发；预热预热火火头头太高；主火太高；主火头摆动头摆动角度不当；安瓿角度不当；安瓿压压脚未脚未压压妥，使瓶子上爬；妥，使瓶子上爬；钳钳子太低造成子太低造成钳钳去玻去玻璃太多。璃太多。解决泡解决泡头头的主的主要措施要措施：调调小火焰；小火焰；钳钳子子调调高；高；适当适当调调低火低火头头位置并位置并调调整火整火头摆动头摆动角度在角度在1-20间间。33-平平头头 产产生生平平头头（亦亦称称瘪瘪头头）的的主主要要原原因因是是：瓶瓶口口有有水水迹迹或或药药迹迹，拉拉丝丝后后因因瓶瓶口口液液体体挥挥发发，压压力力减减少，外界少，外界压压力大而瓶口倒吸形成平力大而瓶口倒吸形成平头头。解解决决平平头头的的主主要要措措施施：调调节节针针头头位位置置和和大大小小，不不使使药药液液外外冲冲；调调节节退退火火火火焰焰，不不使使已已圆圆口口瓶瓶口重熔。口重熔。34-尖尖头头 产产生生尖尖头头的的主主要要原原因因是是：预预热热火火焰焰、加加热热火火焰焰太太大大，使使拉拉丝丝时时丝丝头头过过长长；火火焰焰喷喷嘴嘴离离瓶瓶口口过过远远，使使加加热热温温度度太太低低；压压缩缩空空气气压压力力太太大大，造造成火力成火力过过急，以致温度低于玻璃急，以致温度低于玻璃软软化点。化点。解解决决尖尖头头的的主主要要措措施施：调调小小煤煤气气量量；调调节节中中层层火火头头，对对准瓶口离瓶准瓶口离瓶34mm；调调小空气量。小空气量。35-