药品不良反应课件新.ppt

药物不良反应Adverse drug reaction1.第一节 概述(introduction)2.“海豹肢畸形海豹肢畸形”婴婴儿儿3.一、基本概念l1.药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除用药过量、用药不当所致的药物反应4.l2.药物不良事件(adverse drug event,ADE)药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。5.l3.非预期不良反应(unanticipated adverse reaction)为药物的一种不良反应，其性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或根据药物的特性无法预料的不良反应。6.二、不良反应的分类uA）据不良反据不良反应应与与药药物物剂剂量有无关系分量有无关系分类类uB B）据不良反据不良反应应的性的性质质分分类类uC)WHOC)WHO关于不良反关于不良反应应的分的分类类7.A A）据不良反）据不良反应应与与药药物物剂剂量有无关系分量有无关系分类类A A型型药药物不良反物不良反应应（量（量变变型异常）型异常）B B型型药药物不良反物不良反应应（质变质变型异常）型异常）8.A型不良反应（量变型异常）与与药药物的物的剂剂量有直接关系，并随量有直接关系，并随剂剂量量的增加而加重。的增加而加重。一般可以一般可以预测预测，发发生率高，死亡率低。生率高，死亡率低。9.B型不良反应（质变型异常）与与药药物物剂剂量无关，量无关，发发生率生率较较低，但死亡低，但死亡率高，率高，难难以以预测预测，用一般的毒理学，用一般的毒理学筛选难筛选难以以发现发现。10.Table1 Characteristic of ADR of two typesTypeA-type B-typeSignificance of symbolaugmentedbizzareDose dependabilityrelatedunrelatedFrequency of appearancecommonuncommonMortalitylowhighDiscover periodbefore going to the marketafter going to the marketPredictabilitypredictableunpredictableAlteration of dose scheduledecrement or discontinuationdiscontinuation11.B)B)据不良反据不良反应应的性的性质质分分类类1.1.副反副反应应（side reactionside reaction）药药物在治物在治疗剂疗剂量量时时与治与治疗疗目的无关的目的无关的药药理理学作用所引起的反学作用所引起的反应应。2.2.毒性反毒性反应应（toxic reactiontoxic reaction）药药物物剂剂量量过过大或用大或用药时间过长对药时间过长对机体机体产产生生的有害作用。的有害作用。剂剂量量过过大引起的毒性反大引起的毒性反应应称急称急性中毒（性中毒（acute toxicityacute toxicity），），长长期期应应用引起的用引起的毒性反毒性反应应称慢性中毒（称慢性中毒（chronic toxicitychronic toxicity）。）。12.3.后后遗遗效效应应（residual effect）停停药药后仍残留在体内的低于最低有效治后仍残留在体内的低于最低有效治疗疗浓浓度的度的药药物所引起的物所引起的药药物效物效应应。4.特异特异质质反反应应（idiosyncratic reaction）/特异特异反反应应性（性（idiosyncrasy）药药物引起的一物引起的一类遗传类遗传学性异常反学性异常反应应，发发生生在有在有遗传遗传性性药药物代物代谢谢或反或反应变应变异的个体。异的个体。13.5.变态变态反反应应（allergic reaction）/过过敏反敏反应应（hypersensitive reaction）机体因事先致敏而机体因事先致敏而对对某某药药或或结结构与之相似构与之相似的的药药物物发发生的一种不良反生的一种不良反应应。6.6.停停药药反反应应/撤撤药药反反应应（withdrawl reaction）指突然停指突然停药药后原有疾病加后原有疾病加剧剧。14.7.特殊毒性特殊毒性(special toxicity)致畸作用（致畸作用（teratogenesisteratogenesis）、致癌作用）、致癌作用（carcinogenesiscarcinogenesis）和致突）和致突变变作用作用（mutagenesismutagenesis）是）是药药物引起的三种特殊毒物引起的三种特殊毒性，性，均均为药为药物和物和遗传遗传物物质质或或遗传遗传物物质质在在细细胞胞的表达所的表达所发发生的相互作用的生的相互作用的结结果。果。15.C)WHOC)WHO关于不良反关于不良反应应的分的分类类q1.副反副反应应(side effect)q2.不良事件不良事件(adverse event)q3.不良反不良反应应(adverse reaction)q4.意意 外外 不不 良良 反反 应应(unexpected adverse reaction)q5.5.信号信号(signal)16.第二节 药物不良反应的原因（Reasons）17.一、发生A型药物不良反应的有关因素 药药物物动动力学因素力学因素 药药效学因素效学因素 患者的个体差异患者的个体差异 药药物因素物因素18.药动学因素吸收（absorption）v 吸收指吸收指药药物未物未经经化学化学变变化而化而进进入血流的入血流的过过程。程。大多数大多数药药物口服后在小物口服后在小肠肠被吸收。非脂溶被吸收。非脂溶性性药药物在小物在小肠肠吸收不完全，个体差异大，如吸收不完全，个体差异大，如用用药药不当可引起不当可引起A A型不良反型不良反应应。19.v 胍乙胍乙啶啶的的剂剂量范量范围围是是10 mg100 mg/d10 mg100 mg/d，但吸收率可从但吸收率可从3%3%27%27%不等，不等，较较高的高的剂剂量量给给予予吸收率吸收率较较高的患者即可造成高的患者即可造成A A型不良反型不良反应应。20.药动学因素分布（distribution）药药物物进进入血液即通入血液即通过过各种生理屏障向不同部位各种生理屏障向不同部位转转运。运。a)器官血流量器官血流量心衰心衰时时lidocaine的消除速率的消除速率下降下降b)与血与血浆浆蛋白蛋白结结合合低蛋白血症低蛋白血症时时phenytoin sodium的游离的游离浓浓度增加度增加c)与与组织组织成分的成分的结结合合tetracyline与与钙钙新生骨新生骨的螯合，的螯合，chloroquine与黑色素的与黑色素的结结合合21.药动学因素代谢（metabolism）1）氧化反氧化反应应的速率主要取决于基因的速率主要取决于基因遗传遗传，因此有很大的个体差异。因此有很大的个体差异。22.2）酶酶诱导诱导作用：有些作用：有些药药物能物能诱导诱导肝肝药药酶酶的氧化作用，使机体的氧化作用，使机体对对另一些另一些药药物的代物的代谢谢加速。加速。3）酶酶抑制作用：有些抑制作用：有些药药物能抑制肝物能抑制肝药药酶酶的氧化作用，使机体的氧化作用，使机体对对另一些另一些药药物的代物的代谢谢延延缓缓。23.4 4）乙）乙酰酰化是磺胺化是磺胺类类、异烟、异烟肼肼、普、普鲁鲁卡因卡因胺和胺和肼肼苯苯哒嗪哒嗪等等许许多多药药物的主要代物的主要代谢谢途径。途径。乙乙酰酰化有快代化有快代谢谢型型(extensive(extensive metabolism,EM)metabolism,EM)和慢代和慢代谢谢型型(poor(poor metabolism,PM)metabolism,PM)两种，主要由两种，主要由遗传遗传因子控因子控制。制。24.药动学因素排泄（excretion）a)a)肾脏肾脏是最重要的是最重要的药药物排泄器官。物排泄器官。婴婴儿、老人、低血容量休克和儿、老人、低血容量休克和肾肾病患者，病患者，易易产产生生A A型型药药物不良反物不良反应应。尤以地高辛、氨基糖苷尤以地高辛、氨基糖苷类类抗生素和多粘抗生素和多粘菌素菌素E E的毒性的毒性较较大，要特大，要特别别注意。注意。25.b)经经同一机制分泌的同一机制分泌的药药物可物可竞竞争争转转运运载载体而体而发发生生竞竞争性抑制争性抑制 probenecid与与对对氨水氨水杨杨酸合用酸合用 26.药效学因素v药药物作用靶器官的敏感性增高物作用靶器官的敏感性增高a)a)疾病状疾病状态态b)b)合用合用药药物物 27.患者个体差异a)种族种族b)性性别别因素因素c)年年龄龄因素因素d)生理状生理状态态e)血型血型f)疾患疾患28.药物因素a)a)立体异构体的代立体异构体的代谢谢和和药药效差异效差异b)b)药药物相互作用物相互作用 29.表表2 合用合用药药物数与不良反物数与不良反应发应发生率生率合用合用药药物数（种）物数（种）不良反不良反应发应发生率（）生率（）2-52-56-106-1011-1511-1516-2016-2020204.24.27.47.424.224.24040454530.c)c)药药理作用理作用 长长期大量使用糖皮期大量使用糖皮质质激素能使毛激素能使毛细细血管血管变变性出血，以致皮肤、粘膜出性出血，以致皮肤、粘膜出现现瘀点，瘀斑，瘀点，瘀斑，出出现类肾现类肾腺上皮腺上皮质质功能亢功能亢进进症症 31.二、二、发发生生B B型型药药物不良反物不良反应应的有关因素的有关因素药药物异常性物异常性病人异常性病人异常性32.药物异常性a)a)新的新的剂剂型型b)药药物有效成份的分解物有效成份的分解产产物物 c)c)添加添加剂剂、增溶、增溶剂剂、稳稳定定剂剂、着色、着色剂剂等等赋赋形形剂剂d)d)药药物中的物中的杂质杂质e)e)不恰当的不恰当的给药给药途径途径33.病人异常性a)遗传遗传异常异常 少数病人的特异性少数病人的特异性遗传遗传素素质质使机体使机体产产生异常生异常药药物反物反应应。b)b)免疫异常免疫异常c)c)绝绝大多数大多数药药物物过过敏反敏反应为应为B B型不良型不良反反应应。34.第三节 药物不良反应的识别（Identification）35.一、识别要点u1.药物治疗与药物不良反应的出现在时间上应有合理的先后关系（时序性）u2.符合药物的药理作用特征，并可排除药物以外因素造成的可能性u3.有相关文献报道 36.u4.去激发(dechallenge)反应 撤撤药药的的过过程即程即为为去激去激发发。减量。减量则则可看作可看作是一种部分去激是一种部分去激发发。去激去激发发后反后反应应强强度减度减轻轻，有利于因果关，有利于因果关系的判断。系的判断。37.u5.再激发（rechallenge）反应 再次再次给给患者用患者用药药，以，以观观察可疑的察可疑的药药物不物不良反良反应应是否再是否再现现，从而，从而验证药验证药物与物与药药物不良物不良反反应间应间是否存在因果关系。是否存在因果关系。38.u6.病人用药史 病人在以前是否在用同一病人在以前是否在用同一药药物或相似物或相似药药物之后有物之后有相同的反相同的反应应u7.应用安慰剂 在在应应用安慰用安慰剂剂后，反后，反应应是否仍然是否仍然发发生生 39.二、不良反应的可能度 我国我国药药品不良反品不良反应监测应监测管理管理办办法法将将药药物与物与药药物不良反物不良反应间应间的相关性分的相关性分为为5个等个等级级：Definite 肯定肯定 probable 很可能很可能 possible 可能可能 doutful 怀怀疑疑 impossible 不可能不可能40.表表3 药药物不良反物不良反应应因果关系判断因果关系判断标标准准标标准准肯定肯定很可能很可能可能可能可疑可疑不可能不可能合理的合理的时间顺时间顺序序是是是是是是是是否否已知的已知的药药物反物反应应类类型型是是是是是是否否否否去激去激发发可以改善可以改善是是是是难难以判以判定定难难以判以判定定否否再激再激发发重重现现是是不明不明不明不明不明不明否否反反应应可用其他因可用其他因素解素解释释否否否否难难以判以判定定难难以判以判定定是是41.第四节 药物不良反应的监测（Monitoring）42.一、监测的意义v 药药物不良反物不良反应监测应监测是是药药物上市后研究的物上市后研究的重要内容，是重要内容，是发现药发现药物新的和罕物新的和罕见见的不良反的不良反应应的重要方法。的重要方法。43.二、监测报告系统 国家国家药药品不良反品不良反应监应监察中心察中心 药药物不良反物不良反应专应专家咨家咨询询委委员员会会 省、自治区、直省、自治区、直辖辖市市药药品不良反品不良反应监应监察察中心中心 44.三、监测方法自自发发呈呈报报系系统统重点医院重点医院监测监测重点重点药药物物监测监测速速报报制度制度记录联结记录联结队队列研究列研究病例病例对对照研究照研究45.自发呈报系统 (Spontaneous reporting system)由国家或地区由国家或地区设设立立专门专门的的药药物不良反物不良反应应监监察中心，察中心，负责负责收集、整理、分析由医收集、整理、分析由医疗疗机机构和构和药药品的生品的生产产与与经营经营企企业业自自发发呈呈报报的的药药物物不良反不良反应报应报告，并反告，并反馈馈相关信息。相关信息。优优点是点是简单简单易行、易行、监测监测覆盖面大，不足覆盖面大，不足之之处处在于有漏在于有漏报现报现象。象。监测方法46.重点医院监测（intensive hospital monitoring）重点医院重点医院监测监测系指定有条件的系指定有条件的医院医院，报报告不良反告不良反应应和和对药对药品不良反品不良反应进应进行系行系统监测统监测研究。研究。监测方法47.重点药物监测（intensive medicines monitoring）重点重点药药物物监测监测主要是主要是对对一部分新一部分新药药进进行行上市后上市后监监察，以便及察，以便及时发现时发现一些未知或非一些未知或非预预期的不良反期的不良反应应，并作，并作为这类药为这类药品的早期品的早期预预警警系系统统。监测方法48.速报制度（expedited reporting）许许多国家要求多国家要求制制药药企企业业对对其其产产品有关的品有关的药药物不良反物不良反应应作出作出“迅速迅速报报告告”。监测方法49.记录联结（recorded linkage）通通过过一种独特方式把分散在不同数据里一种独特方式把分散在不同数据里的的相关信息相关信息（如出生、婚姻、住院史等）（如出生、婚姻、住院史等）联联结结起来，以起来，以发现发现与与药药物有关的不良事件的方物有关的不良事件的方法。法。监测方法50.队列研究（cohort study）将将人群人群按是否使用某按是否使用某药药物分物分为为暴露暴露组组与与非暴露非暴露组组，然后，然后对对两两组组人群都同人群都同样样地追踪随地追踪随访访一定一定时时期，期，观观察在察在这这一一时时期内两期内两药药物不良物不良事件的事件的发发生率，从而生率，从而验证验证因果关系的假因果关系的假设设。监测方法51.病例对照研究（case-control study）通通过调查过调查一一组发组发生了某种生了某种药药物不良事件的物不良事件的人群（人群（病例病例）和一）和一组组未未发发生生该药该药物不良事件物不良事件的人群（的人群（对对照照），了解），了解过过去有无使用去有无使用过过（或（或暴露于）某一可疑暴露于）某一可疑药药物的物的历历史，然后比史，然后比较较两两组组暴露于暴露于该药该药物的百分比（暴露比），以物的百分比（暴露比），以验验证该药证该药物与物与这这种种药药物不良事件物不良事件间间的因果关系。的因果关系。监测方法52.