房颤康栓治疗策略PPT课件.ppt

房颤抗栓指南房颤的发病率与危害房颤抗栓治疗现状常用抗栓药物新型抗凝药1.中国及其它国家房颤的发生率5.5%5.4%50 yrs,美国美国(CHS),single ECG 65 yrs,英国英国,single ECG 60 yrs,荷荷兰,single ECG&医医疗记录 50 yrs,英国英国,single ECG 55 yrs,荷荷兰,single ECG 35 yrs,美国美国,医医疗记录 50 yrs,英国英国,single ECG 回回顾结果果 60 yrs,澳大利澳大利亚,triennial survey 40 yrs,日本日本,single ECG 60 yrs,香港香港,single ECG 35 yrs,中国大中国大陆,single ECG 35 yrs,丹麦丹麦,single ECG25-64 yrs,西德西德,single ECG 15 yrs,印度印度,single ECG0.1%5.1%3.7%3.0%2.8%2.4%1.5%1.3%1.3%0.77%0.60%0.28%中国的房中国的房颤患者达患者达 1千千万万2.房房房房颤颤（AFAF）是一种流行病！）是一种流行病！）是一种流行病！）是一种流行病！一般人群一般人群发病率病率0.4-1%，随着年，随着年龄增加，增加，发病率升高病率升高80岁以上人群中以上人群中发病率可增加至病率可增加至11%中国目前有中国目前有1千万左右房千万左右房颤患者，随着老患者，随着老龄化社会化化社会化进程加速，房程加速，房颤的的发病病人数逐人数逐渐增加增加3JAMA 2001.3.房房房房颤颤（AFAF）与）与）与）与脑脑卒中卒中卒中卒中4.房颤与栓塞卒中占卒中占80，外周血栓栓塞占，外周血栓栓塞占20卒中：卒中：Framingham研究：研究：年卒中率平均年卒中率平均5%，50-59岁为1.5%,80-89岁为23.5%非瓣膜病房非瓣膜病房颤卒中率卒中率 普通人群的普通人群的2-7倍倍 瓣膜病房瓣膜病房颤卒中率卒中率 普通人群的普通人群的17倍倍,非瓣膜病房非瓣膜病房颤的的5倍倍 孤立性房孤立性房颤：卒中率卒中率为1.3，外周栓塞：外周栓塞：约70%外周栓塞在下肢血管，上肢占外周栓塞在下肢血管，上肢占15 肾动脉加内脉加内脏血管占血管占155.至少至少至少至少1/61/6的中的中的中的中风风源于房源于房源于房源于房颤颤！“在在在在6 6个人的个人的个人的个人的图图像中，其中一个人像中，其中一个人像中，其中一个人像中，其中一个人变变成成成成红红色色色色”，意思是，意思是，意思是，意思是说说，全世界每全世界每全世界每全世界每6 6个人中就有个人中就有个人中就有个人中就有1 1个人一生之中会遭遇卒中，每个人一生之中会遭遇卒中，每个人一生之中会遭遇卒中，每个人一生之中会遭遇卒中，每6 6秒秒秒秒钟钟就有就有就有就有1 1人死于卒中，每人死于卒中，每人死于卒中，每人死于卒中，每6 6秒秒秒秒钟钟就有一人因就有一人因就有一人因就有一人因为为卒中而永久致残。卒中而永久致残。卒中而永久致残。卒中而永久致残。这这是世界卒中日（是世界卒中日（是世界卒中日（是世界卒中日（1010月月月月2929日）的一日）的一日）的一日）的一张张宣宣宣宣传传画上的情景画上的情景画上的情景画上的情景抗栓治抗栓治疗是是预防防卒中的有效措施卒中的有效措施6.房颤抗栓指南房颤的发病率与危害房颤抗栓治疗现状常用抗栓药物新型抗凝药 7.2%2%华法林法林60%60%无抗凝无抗凝阿司匹林阿司匹林38%38%中国心房中国心房中国心房中国心房颤动颤动患者患者患者患者华华法林使用法林使用法林使用法林使用现现状状状状胡大一等。中华内科杂志，2004；孙艺红等。中华内科杂志，2004；43：258-260 9.64%9.64%华法林法林90.36%90.36%非抗凝非抗凝人群流人群流调 住院病人住院病人8.房房颤应用用华法林法林现状状Samsa GP,et al.Samsa GP,et al.Arch Intern MedArch Intern Med 2000;160:967.2000;160:967.INR 超超过目目标6%未达到治未达到治疗剂量量INR 13%INR 在目在目标范范围15%无无华法林法林65%房房颤患者抗凝治患者抗凝治疗一一级预防的防的现状状9.房颤抗栓指南房颤的发病率与危害房颤抗栓治疗现状常用抗栓药物新型抗凝药10.抗凝治疗房房颤抗凝治抗凝治疗：CHADS2评分分房房颤转复抗凝：复抗凝：升升级（48h肝素化）肝素化）11.房房房房颤颤-中中中中风风危危危危险险分分分分层层CHADS2危危危危险险因素因素因素因素积积分分分分Cardiac failure 心力衰竭1 1HTN 高血压1 1Age 75 y 年年龄1Diabetes 糖尿病1 1Stroke 中风2 2Lip GY,Halperin JL.Am J Med.2010;123(6):484-488.0l房房颤患者患者发生缺血性卒中的生缺血性卒中的风险水平水平与其基与其基线特征密切相关特征密切相关l根据基根据基线特征特征对患者患者进行危行危险分分层是是制定正确抗凝治制定正确抗凝治疗策略的基策略的基础 10152012.在在CHADSCHADS2 2分数分数为0-10-1的患者中，或要求更的患者中，或要求更详细的卒中的卒中风险评估者，估者，建建议使用更使用更综合性的基于危合性的基于危险因素的因素的评分方法分方法CHACHA2 2DSDS2 2-VASc-VASc进行行评分。分。危危危危险险因素因素因素因素积积分分分分Cardiac failure 心力衰竭1 1HTN 高血压1 1Age 75 y 年年龄2Diabetes 糖尿病1 1Stroke 中风2 2Vasc dz(MI,PAD,aortic ath)血管病变1 1Age 65-74 y 年年龄1Sex category(female)女性1 1CHA2DS2-VASc13.危险分层-CHADS2评分新拓展 危危险因素因素 20062006 ACC/AHA/ESC ACC/AHA/ESC CHADSCHADS2 2积分分 2010 ESC2010 ESC 房房颤指南指南CHACHA2 2DSDS2 2VAScVASc积分分慢性心衰慢性心衰/左心功能障碍（左心功能障碍（C C）1 1 1 1高血高血压（H H）1 1 1 1年年龄7575岁（A A）1 1 2 2糖尿病（糖尿病（D D）1 1 1 1卒中卒中/TIA/TIA/血栓栓塞病史（血栓栓塞病史（S S）2 22 2血管疾病（血管疾病（V V）1 1年年龄65-7465-74岁（A A）1 1性性别（女性）（女性）（ScSc）1 1最高最高积分分 6 69 9老新 2 2分口服抗凝治分口服抗凝治疗14.我国房我国房我国房我国房颤颤抗凝治抗凝治抗凝治抗凝治疗疗原原原原则则2分长期口服抗凝药1分阿司匹林（100-300mg，qd）0分不用口服抗凝药长期口服抗凝药CHADS2评分分15.房颤抗栓指南房颤的发病率与危害房颤抗栓治疗现状常用抗栓药物新型抗凝药16.华法林法林阿司匹林阿司匹林肝素肝素类新型抗凝新型抗凝药物物17.凝血凝血过程程18.凝血凝血过过程程内源性途径：12因子与带负电荷的异物表面接触后激活，12因子激活11因子，同时12 因子还能激活前激肽释放酶为激肽释放酶，后者可反过来激活12因子，形成一个正反馈效应。11因子在有Ca+作用下可激活9因子，9因子在钙离子作用与8因子在活化的血小板膜磷脂表面结合成复合物，可进一步激活10因子外源性途径：当血管损坏时，组织细胞释放组织因子，与钙离子和7因子形成复合物，迅速激活10因子，同时还可激活9因子，使外源性途径与内源性途径相互联系，相互促进。激活的10因子与5因子形成凝血酶原酶复合物，进一步是凝血酶原激活为凝血酶，凝血酶又可使使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，最后纤维单位聚集就形成凝块，19.华华 法法法法 林林林林1939年年Karl Paul Link从从变质的草木犀中分离出了一种能使牛的草木犀中分离出了一种能使牛发生出血生出血性疾病的化合物：双香豆素性疾病的化合物：双香豆素上世上世纪50年代，年代，苄丙丙酮香豆素即香豆素即华法林法林问世世抗凝机制：干抗凝机制：干扰肝肝脏合成依合成依赖于于维生素生素K的凝血因子的凝血因子II、VII、IX和和X，从而抗血栓从而抗血栓起效起效时间慢：口服后至少需要慢：口服后至少需要36-48小小时才能表才能表现出抗凝作用出抗凝作用循循证医学医学证明：明：华法林能有效减少房法林能有效减少房颤患者的卒中率患者的卒中率华法林的最大法林的最大疗效多于效多于连续服服药4-54-5天后达到，停天后达到，停药5-75-7天后其抗凝作天后其抗凝作用才完全消失用才完全消失。20.华法林法林临床床应用方法用方法美国等指南推荐华法林的起始治疗剂量为5-10mg/d我国人群应从较低剂量（如1.5-3mg/d）开始不达标时，可按照1.0mg-1.5mg/d的幅度逐渐递增并连续检测INR，直至其达到目标值特殊人群（如老年人、体质虚弱、营养不良、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用增强华法林作用的药物者）应从更低剂量（3.0INR3.0，但，但5.05.0，无出血并，无出血并发症症减量或停服一次减量或停服一次INR5.0INR5.0，但，但9.09.0，无出血并，无出血并发症症停停华法林；肌注法林；肌注VitKVitK1 1（1-2.5mg1-2.5mg），），6-126-12小小时后复后复查INRINRINRINR，INRINRINRINR3 3 3 3后重新以小后重新以小后重新以小后重新以小剂剂量量量量华法林开始治法林开始治疗INR9.0INR9.0INR9.0INR9.0，无出血并无出血并发症症停停华法林；肌注法林；肌注VitKVitK1 1（5mg5mg），），6-126-12小小时后复后复查INRINRINRINR，INRINRINRINR3 3 3 3后重新以小后重新以小后重新以小后重新以小剂剂量量量量华法林开始治法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，。若患者具有出血高危因素，可考可考虑输注凝血因子注凝血因子严重出血（无重出血（无论INRINR水平如何）水平如何）停停华法林；肌注法林；肌注VitKVitK1 1（5mg5mg），），输注凝注凝血因子，随血因子，随时监测INRINR，稳定后重新定后重新评估估华法林治法林治疗的必要性的必要性27.HAS-BLED评分增高者不应成为抗凝治疗的禁忌症此类患者应注意筛查，并纠正增加出血风险的可逆因素，加强监测其华法林的起始治疗剂量宜更低（1.0mg-1.5mg/d）每1-2日监测INR，达标后每2周监测1次28.房颤抗栓指南房颤的发病率与危害房颤抗栓治疗现状常用抗栓药物新型抗凝药29.新型维生素k拮抗剂凝血启动抑制剂凝血通路抑制剂已经上市的有 勃林格殷格翰公司的直接凝血酶抑制剂达比加群（dabigatran）拜耳公司的a因子直接抑制剂利伐沙班（rivaroxaban）百时美施贵宝/辉瑞公司的a因子直接抑制剂阿哌沙班（apixaban）日本第一制药三共株式会社生产的依杜沙班（edoxaban）30.研究中的新型抗凝剂TFPI(tifacogin)TFPI(tifacogin)IdraparinuxIdraparinuxRivaroxabanRivaroxaban（利伐沙班利伐沙班）ApixabanApixaban（阿阿哌沙班沙班）LY517717LY517717YM150YM150DU-176bDU-176bBetrixabanBetrixabanTAK 42TAK 42DabigatranDabigatran（达比加群（达比加群酯）口服口服口服口服胃胃胃胃肠肠外外外外DX-9065aDX-9065aOtamixabanOtamixabanXaXaIIaIIaTF/VIIaTF/VIIaX XIXIXIXaIXaVIIIaVIIIaVaVaII(thrombin)II(thrombin)FibrinFibrinFibrinogenFibrinogenATATAPC(drotrecogin alfa)APC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123)sTM(ART-123)Adapted from Weitz JI.Adapted from Weitz JI.Thromb Haemost Thromb Haemost 2007;5 Suppl 1:65-7.2007;5 Suppl 1:65-7.TTP889TTP889APC APC 活化蛋白活化蛋白活化蛋白活化蛋白 C CAT AT 抗凝血抗凝血抗凝血抗凝血酶酶sTM sTM 可溶性血栓可溶性血栓可溶性血栓可溶性血栓调节调节素素素素TF TF 组织组织因子因子因子因子TFPI TFPI 组织组织因子途径抑制物因子途径抑制物因子途径抑制物因子途径抑制物31.口服前体口服前体药物，物，转化化为达比加群起效达比加群起效强效、可逆性、直接凝血效、可逆性、直接凝血酶抑制抑制剂(DTI)半衰期半衰期为14-17 h,85%经由由肾脏排泄排泄生物利用度生物利用度为6.5%起效迅速起效迅速可可预测的的稳定的抗凝效果定的抗凝效果较少少发生生药物相互作用，物相互作用，无无药物食物相互作用物食物相互作用无需无需进行常行常规凝血凝血监测 通通过特异性阻断凝血特异性阻断凝血酶（游离型或血栓（游离型或血栓结合型）活性合型）活性发挥强效抗血栓效抗血栓疗效，效，凝血凝血酶是血栓形成是血栓形成过程中的关程中的关键因素因素2010 ESC指南推荐：指南推荐：当需要口服抗凝治当需要口服抗凝治疗时，达比加群可考，达比加群可考虑作作为华法林的替代治法林的替代治疗2012中国共中国共识：在在现阶段，新型口服抗凝段，新型口服抗凝剂主要适用于非瓣膜性房主要适用于非瓣膜性房颤患者患者新型口服抗凝剂：达比加群酯Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation32.达比加群酯与华法林的比较-RELY研究33.34RE-LY:研究设计Ezekowitz MD et al.Am Heart J 2009;157:80510;Connolly SJ et al.N Engl J Med 2009;361:113951主要目的主要目的:证实达比加群非劣效于达比加群非劣效于华法林法林 随随访期至少期至少为1年，最年，最长为3年，中位随年，中位随访期期为2年年AF，伴有，伴有 1 项高危因素高危因素无禁忌症无禁忌症*R达比加群达比加群110 mg BIDn=6000华法林法林1 mg,3 mg,5 mg(INR 2.03.0)n=6000达比加群达比加群150 mg BIDn=6000*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率30 mL/min，活动性肝病，妊娠；BID=每日两次;INR=国际标准化比率34.35达比加群150mg显著降低卒中或全身性栓塞发生率RR 0.65(95%CI:0.520.81)卒中卒中/全身性栓塞全身性栓塞(%/年年)事件数量:183/6015134/6076202/6022达比加群达比加群110 mg BID达比加群达比加群150 mg BID华法林法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P0.001(Sup)P0.001(NI)RR 0.90(95%CI:0.741.10)RRR35%Connolly SJ et al.N Engl J Med 2010;363:18756BID=每日两次;NI=非劣效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性35.36达比加群110和150mg显著降低总体出血事件14.7416.5618.37事件/数量:1754/60151993/60762166/6022达比加群达比加群110 mg BID达比加群达比加群150 mg BID华法林法林01025总体出血事件体出血事件(%/年年)20155RR 0.78(95%CI:0.730.83)P0.001(Sup)RR 0.91(95%CI:0.850.96)P=0.002(Sup)RRR22%RRR9%Connolly SJ et al.N Engl J Med 2010;363:18756BID=每日两次;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性36.RELYRELY研究提示：研究提示：在房在房颤患者中患者中应用达比加群用达比加群酯（150mg bid 150mg bid popo）的）的疗效效优于于华法林，其出血并法林，其出血并发症症发生率生率与与华法林治法林治疗组相似；相似；达比加群达比加群酯剂量量为110mg bid po110mg bid po时出血并出血并发症症有所减少，而其有所减少，而其疗效与效与华法林治法林治疗组相似。相似。37.Xa纤维蛋白原IIa凝血瀑布凝血瀑布启动形成凝血酶激活TF/VIIaVIIIaIXaIXXVaII新抗凝药Adapted with permission from Weitz J,Hirsh J.Chest 2001;119:95S.纤维蛋白口服口服利伐沙班利伐沙班(Rivaroxaban)阿阿哌沙班沙班 (Apixaban)DU-176b Betrixaban YM150注射注射 磺达肝癸磺达肝癸钠 艾卓肝素艾卓肝素 (Idraparinux)Biotinylated idraparinux38.利伐沙班全球第一个直接Xa因子抑制剂商品名：拜瑞妥商品名：拜瑞妥直接、特异性、直接、特异性、XaXa因子抑制因子抑制剂半衰期：半衰期：7-117-11小小时消除消除:1/31/3肾脏排泄排泄2/32/3经细胞色素胞色素P450P450途径代途径代谢口服、每日一次、无需口服、每日一次、无需监测临床研究在全球床研究在全球纳入超入超过75,000 75,000 例例受受试者者利伐沙班利伐沙班XaXaIIaIIaTF/VIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白蛋白纤维蛋白原蛋白原Adapted from Weitz et al,2005;200839.利伐沙班利伐沙班华法林法林主要主要疗效效终点点：卒中或非中枢神卒中或非中枢神经系系统性的栓塞性的栓塞目标INR-2.5(范围 2.0-3.0)20 mg o.dCrCl 30-49 ml/min：15 mg房房颤病人病人随机随机双盲双盲/双模双模拟(n 14,000)每月每月监测危危险因素因素 心衰心衰 高血高血压病病 年年龄 75岁 糖尿病糖尿病 或或 既往卒中，短既往卒中，短暂性性脑缺血缺血发作作 或系或系统性栓塞病史性栓塞病史至少具有至少具有2 2*项风险因因素素CrCL,肌酐清除率INR,国际标准化比值*当有10的入选病例达到了2个风险因素后，该项指标增加为3项 研究设计40.对房房颤患者卒中患者卒中预防，利伐沙班：防，利伐沙班：有效性有效性利伐沙班疗效显著著优于于华法林，使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的发生率降低21安全性安全性出血事件和不良事件发生率与华法林相当利伐沙班较华法林显著降低著降低颅内出血和致死性出血的发生率结论在具有中、重度卒中在具有中、重度卒中风险的房的房颤患者中，利伐沙班已被患者中，利伐沙班已被证实可替代可替代华法林法林研究研究结果果41.AVERROES trial不适合或不愿意服用不适合或不愿意服用华法林的卒中高危法林的卒中高危AF患者患者http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT004967692010 ESC随机、双盲阿哌沙班5mg po bid阿司匹林81-324mg qd研究目的：比较Apixaban与阿司匹林预防房颤患者卒中的疗效与安全性主要终点：首次出现的缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞/36月预计入选：5600例；研究启动：2007年9月；预计完成：2010年8月由于阿哌沙班明显优于阿司匹林，试验提前终止初步结果已于2010年8月30日在ESC年会上公布42.ARISTOTLE trial合并卒中高危因素的合并卒中高危因素的AF患者患者http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00412984随机、双盲随机、双盲阿哌沙班5mg po bid华法林目标INR2-3研究目的：比较Apixaban与华法林预防高危房颤卒中的疗效与安全性主要终点：明确的卒中或全身性栓塞预计入选：18183例研究启动：2006年12月；预计完成：2011年4月43.AVERROESAVERROES研究研究证实：不能耐受或不适宜：不能耐受或不适宜华法林的患者，阿法林的患者，阿哌沙班沙班5mg5mg，bid,bid,减少减少脑卒中和体循卒中和体循环栓塞栓塞风险的效力的效力优于阿司匹于阿司匹林林81-325mg/d81-325mg/dARISTOTLEARISTOTLE研究研究证实：阿：阿哌沙班沙班预防防脑卒卒中和体循中和体循环栓塞栓塞疗效效显著著优于于华法林法林阿阿哌沙班沙班44.