干细胞移植临床应用中存在的争议!幻灯片.ppt

内蒙古教育厅网心衰心衰 的生物学治疗现状的生物学治疗现状1987年应用年应用ACEI治疗心衰的临床试验治疗心衰的临床试验CONSENS，成功地降低了心衰的死亡，成功地降低了心衰的死亡率率27%，奠定了神经内分泌抑制剂治疗，奠定了神经内分泌抑制剂治疗心衰的基础。心衰的基础。20世纪世纪90年代中后期，年代中后期，3个个大型、经典的大型、经典的受体阻滞剂治疗心衰的受体阻滞剂治疗心衰的试验：试验：CIBIS、MERIT-HF、COPERNICUS，进一步使心衰死亡率，进一步使心衰死亡率降低降低34%35%。由于分子生物学的发展，已基本明由于分子生物学的发展，已基本明确心衰发生发展的分子基础是心肌确心衰发生发展的分子基础是心肌重构，它的特征是：重构，它的特征是：1伴有胚胎基因再表达的病理性心伴有胚胎基因再表达的病理性心肌细胞肥大，导致心肌细胞收缩力肌细胞肥大，导致心肌细胞收缩力降低，寿命缩短降低，寿命缩短2心肌细胞刁亡是心衰从代偿走向心肌细胞刁亡是心衰从代偿走向失代偿的转折点。失代偿的转折点。心肌细胞外基质过度纤维化或降解心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加增加神经内分泌抑制剂治疗心衰是一个神经内分泌抑制剂治疗心衰是一个重大的有突破性的进展，使心衰跨重大的有突破性的进展，使心衰跨入了生物学治疗的新纪元。入了生物学治疗的新纪元。受体阻滞剂治疗心衰的独特之处受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率就是能显著降低猝死率4144%。根。根据据MERIT-HF亚组分析，猝死在亚组分析，猝死在NYHA、级病人中，分别占级病人中，分别占心衰死因的心衰死因的64%64%、59%59%、和、和33%33%。神经内分泌抑制剂有无限度？是否已达神经内分泌抑制剂有无限度？是否已达峰顶？必须承认，在原来有效的神经内峰顶？必须承认，在原来有效的神经内分泌抑制剂基础上，加用分泌抑制剂基础上，加用 药物进一步降药物进一步降低死亡率、病残率的作用已经越来越有低死亡率、病残率的作用已经越来越有限。虽然药物治疗可以防止心衰的进展，限。虽然药物治疗可以防止心衰的进展，但任何措施都不能使心肌细胞新生。而但任何措施都不能使心肌细胞新生。而心肌细胞丧失是心衰走向失代偿的真正心肌细胞丧失是心衰走向失代偿的真正根本原因，因此，神经内分泌抑制剂肯根本原因，因此，神经内分泌抑制剂肯定是有限度的，而要寄希望于干细胞治定是有限度的，而要寄希望于干细胞治疗。疗。干细胞移植临床应用干细胞移植临床应用中存在的争议中存在的争议!北方医院内一科北方医院内一科 左云慧左云慧 急急性性心心肌肌梗梗死死（AMI）是是严严重重威威胁胁人人类类健健康康的的心心血血管管疾疾病病，其其病病死死率率超超过过所所有有肿肿瘤瘤病病死死率率的的总总和和。利利用用骨骨髓髓中中多多潜潜能能干干细细胞胞发发展展来来的的细细胞胞移移植植和和心心肌肌再再生生治治疗疗成成为为近近年年来来的的研研究究热热点点，对对于于AMI后后的的慢慢性性心心衰衰患患者者来来说说是是目目前前最最有有潜潜力力的的治治疗疗方方法。法。干细胞移植改善心脏功干细胞移植改善心脏功能的机制是什么？能的机制是什么？干细胞移植改善梗死后心脏功能的干细胞移植改善梗死后心脏功能的可能机制包括：可能机制包括：分泌促血管生成分泌促血管生成因子促进心肌血管网络重建；因子促进心肌血管网络重建；分分化生成新生的心肌细胞并担负一定化生成新生的心肌细胞并担负一定舒缩功能；舒缩功能；通过旁分泌途径促进通过旁分泌途径促进心脏侧支循环的建立和有效的血液心脏侧支循环的建立和有效的血液灌注；灌注；抑制心肌细胞凋亡。但究抑制心肌细胞凋亡。但究竟是哪一种或哪几种机制在起作用，竟是哪一种或哪几种机制在起作用，作用程度如何，至今尚未确。作用程度如何，至今尚未确。干干细细胞胞是是否否具具有有横横向向分分化化能能力力是是基基础础和和临临床床研研究究两两个个领领域域中中最最大大的的争争议议，至至今今无无任任何何研研究究能能够够肯肯定定分分化化存存在在与与否否。在在目目前前的的临临床床试试验验中中，干干细细胞胞移移植植后后的的疗疗效效观观察察均均为为短短期期内内随随访访，因因此此干干细细胞胞对对心心脏脏修修复复的的远远期期作作用用以以及及机机制制问问题题还还有有待待深深入入探探讨讨。干干细细胞胞移移植植改改善善心心脏脏功功能能的的产产生生机机制制可可能能更更多多地地归归因因于于干干细细胞胞本本身身分分泌泌细细胞胞因因子子的的作作用用而而非非分分化化产生新生的心肌细胞。产生新生的心肌细胞。应该选择何种细胞类型？应该选择何种细胞类型？目目前前，在在临临床床应应用用中中所所用用的的干干细细胞胞类类型型包包括括自自体体骨骨髓髓单单个个核核细细胞胞、干干细细胞胞动动员员因因子子、内内皮皮祖祖细细胞胞和和骨骨骼骼成肌细胞（成肌细胞（skeletal myoblast）。）。心心脏脏干干细细胞胞移移植植中中的的第第一一个个临临床床随随机机试试验验BOOST研研究究表表明明，细细胞胞移移植植后后6个个月月，整整体体左左室室射射血血分分数数（LVEF）在在对对照照组组增增加加了了0.7%，而而在在骨骨髓髓干干细细胞胞移移植植组组增增加加了了6.7%，随随访访中中未未发发现现治治疗疗组组中中主主要要临临床床不不良良事事件件和和心心律律失失常常的的发发生生率率增增高高，初初步步证证实实细细胞胞治治疗疗的的安安全全性性，而而且且认认为为细细胞胞移移植植的的疗疗效效超超过过了了其其他他心心肌肌梗梗死死后后改改善善心心功功能能的的治治疗疗方方法法，如如 ACEI、ARB、受体阻滞剂。受体阻滞剂。干干细细胞胞动动员员因因子子能能够够刺刺激激骨骨髓髓中中的的干干细细胞胞释释放放入入外外周周血血，向向损损伤伤组组织织归归巢巢、迁迁移移、可可能能参参与与组组织织修修复复过过程。程。内内皮皮组组细细胞胞 EPCs可可以以由由骨骨髓髓的的成成血血管管细细胞胞前前体体细细胞胞、非非造造血血间间充充质质前前体体细细胞胞以以及及骨骨髓髓/单单核核细细胞胞系系细细胞胞分分化化而而来来，这这些些细细胞胞最最后后在在外外周周血血成成为为内内皮皮细细胞胞。在在动动物物实实验验中中，EPCs移移植植能能够够通通过过分分化化形形成成新新生生毛毛细细血血管管或或分分泌泌血血管管生生成成因因子子促促进进心心脏脏血血供供网网络络重重建建，增增加加心心肌肌灌灌注注，因而提高因而提高AMI后心功能。后心功能。骨骨 骼骼 肌肌 成成 肌肌 细细 胞胞（skeletal myoblast）虽虽然然可可以以改改善善梗梗死死后后的的心心功功能能，但但由由于于无无法法与与宿宿主主心心肌肌细细胞胞形形成成连连接接结结构构，不不能能建建立立有有效效的的兴兴奋奋收收缩缩耦耦联联，因因此此不不被被临临床床看看好好。除除上上述述类类型型外外，骨骨髓髓间间充充质质干干细细胞胞和和胚胚胎胎干干细细胞胞也也有有望望在在将将来来成为可选择的细胞类型。成为可选择的细胞类型。骨骨髓髓间间充充质质干干细细胞胞是是一一类类可可进进行行自自我我复复制制和和更更新新的的细细胞胞，在在一一定定条条件件下下可可向向骨骨、软软骨骨、脂脂肪肪和和心心肌肌等等多多种细胞谱系分化。种细胞谱系分化。胚胚胎胎干干细细胞胞具具有有全全能能分分化化特特性性，理理论论上上似似乎乎是是最最佳佳的的细细胞胞类类型型，但但是是其其活活跃跃的的分分化化行行为为有有可可能能导导致致肿肿瘤瘤形形成成，而而且且由由于于牵牵扯扯伦伦理理问问题题，因因此现阶段还难以被临床应用。此现阶段还难以被临床应用。如何确定移植的时间窗？如何确定移植的时间窗？宿宿主主心心肌肌内内环环境境（niche）与与干干细细胞胞的的生生存存情情况况密密切切相相关关，何何时时进进行行细细胞胞移移植植尚尚无无定定论论。目目前前有有关关移移植植时时间间窗窗的的研研究究较较少少。Strauer认认为为，经经冠冠脉脉内内移移植植最最好好是是在在AMI后后714天天进进行行，因因为为AMI后后5天天内内心心脏脏剧剧烈烈的的炎炎症症反反应应会会导导致致干干细细胞胞无无法法存存活活，在在AMI两周后进行移植则会降低疗效。两周后进行移植则会降低疗效。应该采用何种移植方法？应该采用何种移植方法？已已见见诸诸报报道道的的干干细细胞胞移移植植方方法法包包括括经经冠冠脉脉内内移移植植、心心肌肌内内直直接接注注射射和和经静脉移植等。经静脉移植等。选选择择性性冠冠状状动动脉脉内内移移植植的的方方法法可可以以在在最最大大程程度度上上使使干干细细胞胞定定植植于于心心脏脏，能能够够避避免免心心肌肌内内直直接接注注射射引引起起的的心心肌肌损损伤伤，还还可可以以同同PCI手手术术相相结结合合进进行行，患患者者无无需需开开胸胸，因因此此是是目目前前临临床移植中最常用的方法床移植中最常用的方法。这这种种方方法法也也有有不不足足，对对于于体体积积叫叫大大的的细细胞胞而而言言，如如MSCs、成成肌肌细细胞胞等等，导导致致微微血血栓栓形形成成。其其次次，在在移移植植时时，如如何何保保证证尽尽可可能能多多的的干干细细胞胞穿穿越越血血管壁分布到心肌组织中？管壁分布到心肌组织中？目目前前在在临临床床报报道道中中，普普遍遍采采用用球球囊囊充充气气膨膨胀胀暂暂时时阻阻断断冠冠脉脉内内血血流流的的方方法法促促进进干干细细胞胞梗梗死死区区域域，是是否否真真正正有效还待研究。有效还待研究。经经冠冠状状动动脉脉内内移移植植适适用用于于新新发发AMI并并接接受受再再灌灌注注治治疗疗的的患患者者，这这时时血血管管通通透透性性增增高高，干干细细胞胞可可以以跨跨越越血血管管屏屏障障，但但是是对对晚晚期期缺缺血血性性心心脏脏病病患患者者而而言言，干干细细胞胞无无法法穿穿越越增增厚厚的的冠冠状状动动脉脉壁壁所所以以不不能能采采用用冠冠脉脉内内移移植植的的方方法法，心心肌肌内内直直接接注注射射是是更更佳佳选选择择。心心肌肌内内直直接接移移植植包包括括经经心心外外膜膜移移植植、经经心心内内膜膜移移植植和和经经冠冠状状静静脉脉移植三种方法。移植三种方法。如何在体示踪植入的干细胞？如何在体示踪植入的干细胞？MRI是是目目前前最最常常用用的的干干细细胞胞示示踪踪技技术术，影影像像色色三三维维重重建建效效果果好好。但但是是如如果果病病人人带带有有埋埋藏藏式式自自动动除除颤颤复复律律器器、起起搏搏器器等等治治疗疗装装置置会会严严重重影影响响MRI的的图图象象采采集集；被被标标记记的的干干细细胞胞死死亡亡后后，造造影影剂剂微微粒粒会会被被其其他他细细胞胞吞吞噬，引起错误的判断。噬，引起错误的判断。由由此此可可见见，目目前前尚尚无无任任何何一一种种标标记记和和显显像像技技术术可可以以完完美美地地应应用用于于临临床床干细胞移植中的在体示踪。干细胞移植中的在体示踪。应采用何种方法评价疗效？应采用何种方法评价疗效？心心脏脏超超声声 而而药药物物负负荷荷超超声声、心心肌肌声声学学造造影影等等手手段段还还能能够够对对心心肌肌存存活活、灌注等情况做出综合评价灌注等情况做出综合评价。心心脏脏MRI检检查查具具有有优优良良的的时时间间和和空空间间分分辨辨率率，可可以以动动态态观观察察心心脏脏的的室室壁壁运运动动情情况况，测测量量心心肌肌的的厚厚度度以以及及增增厚厚率率，测测量量心心脏脏的的容容积积和和血血液液进进出出流流量量，可可由由心心脏脏体体积积、室室壁壁厚厚度度等等方面评判细胞移植疗效。方面评判细胞移植疗效。细胞移植后将会有何副作用细胞移植后将会有何副作用？心心律律失失常常是是临临床床关关注注最最多多的的不不良良后后果果。如如果果植植入入的的干干细细胞胞没没有有与与心心肌肌细细胞胞间间建建立立有有效效的的电电机机械械连连接接结结构构，则则不不能能进进行行同同步步舒舒缩缩运运动动，因因而而有有可可能能产产生生异异位位兴兴奋奋点点，导导致致心心律律失失常发生，心脏出现钙沉积。常发生，心脏出现钙沉积。谢谢！谢谢！