建设可寻址的图书馆：使用电化学对芯片上的Heck反应进行空间隔离.doc

建设可寻址的图书馆：使用电化学对芯片上的Heck反应进行空间隔离
作为建立可寻址的以芯片为基础的分子库一个更广泛的努力的一部分，CombiMatrix的科学家们已利用包括单独的可寻址微电极阵列的活性半导体芯片去合成分子。通过这种方式，分子库中的每一套独特的分子可被放置在靠近独特的电极或电极组的位置，反过来可以用于监测他们的行为。这是通过将多孔聚合物包在含微电极的芯片外边，然后利用电极将单体附着在芯片上，然后生成能够在单体上进行反应的试剂。通过在消耗的试剂电极上的溶液中放置基板，可以将任何给定电极生成的试剂限制在电极周围的区域内。最近，我们发现，这一战略，最初的开发芯片上酸类和碱基的形成连在一起，在一个芯片上可以用于生成位点选择性钯（II）试剂。利用芯片上的电极作为阳极氧化加入到芯片上的溶液中的钯（0）试剂生成钯（II）试剂。通过使用乙基乙烯基醚将生成的钯（II）试剂限制在其生成的地方。为影响芯片上预选电极上的瓦克氧化位点选择性，我们利用这个系统开发了条件。
如果这个过程是可逆的，我们成功的努力将会带我们通向惊喜。尤其是，电极能否作为阴极将芯片预选位置上的钯（II）试剂还原为钯（0）试剂，若能，对钯（0）试剂的产生能否开发一种有效的可控的方法？这个想法是耐人寻味的，因为目前利用钯（0）催化剂的合成方法非常广泛的。对于初始的努力，Heck反应被选定为研究对象。两个理由影响了这一决定。首先Heck反应是一个强大的合成方法能够高效的生成新的碳碳键。芯片上的Heck反应能够极大的扩展能够在电极附近生成的分子的类型。其次，对于芯片上位点选择性反应Heck反应代表了一种的特殊的挑战，这是因为相对于钯（0）它具有催化作用。这是一个重要的问题。早期的芯片为基础的瓦克氧化包括将一个众所周知的电化学中间反应移动到一个新的环境。在一个典型的中间电解反应中，电化学的步骤是用于再生反应过程中消耗的试剂。在瓦克氧化的情况下，钯（II）被用作化学计量氧化剂。电极被用于再生钯（II）氧化剂，因此它可以作为催化剂使用。在一个芯片上这非常合适的。选定的电极产生的试剂在反应的过程中被消耗。芯片上溶液中用于限制钯（II）生成的乙基乙烯基醚添仅仅需要清除任何多余的试剂。这样不是提出的Heck反应的情况。在这种情况下，反应不消耗催化剂，我们需要一个限制器，限制生成的试剂向芯片上不需要的区域迁移。换句话说就是，而不是使用电解反应，使催化反应的化学计量常规，对于Heck反应而是必须使用芯片为基础的环境使催化反应的化学计量常规，从而将催化剂局限于芯片上预选的位点上。
为了测试这个想法的可行性，我们设计了计划1。首先，将芳基碘放在芯片的表面，然后将芯片被淹没在含有1-pyrenemethyl的丙烯酸酯，钯醋酸，triphenylphoshine配体，和烯丙基碳酸二甲酯电解液中。如果成功，选定的阴极将用于将醋酸钯还原成钯（0）催化剂，钯（0）催化剂反过来会触发表面结合芳基碘和丙烯酸1-pyrenemethyl之间的Heck反应。这将荧光芘基团放置在芯片表面上电极周边地区，从而提供了监测反应成功的方法。反应后，用烯丙基碳酸二甲酯将活性钯（0）催化剂清除去生成一个钯（II）D-烯丙基配合物并中断的催化过程。在电极或另一种选择电极上改造钯（0）催化剂将需要把更多的Pb（OAC）2 或D-烯丙基钯（II）配合物的试剂还原。通过溶液中烯丙基碳酸二甲酯的浓度来平衡选定电极上钯（II）被还原的速率，Heck反应应被限制在电极周围区域。
努力实现这一实验开始于研究一系列溶液相Heck反应以确定允许电化学Heck反应的反应条件。沿着这些路线，我们提出了两个关键的发现。首先，甲基4 - 碘苯甲酸和1-pyrenemethyl的丙烯酸酯之间的反应进展缓慢（18 h/82％的产量），Pd（OAC）2在二甲基甲酰胺：H2O 9:1溶液含有三乙胺和四丁基溴化物，，当插入一个阴极和钯（OAC）2被电化学还原，而同样的反应完成只需短短3小时 。其次，在没有阴极情况下当用乙腈代替DMF溶剂时Heck反应根本不进行（18小时后0％）。相应的电化学反应在12h内完成（产率76%）。因此，用乙腈作为反应溶剂可以确保Heck反应不会出现在芯片上没有工作阴极的位点。即使在芯片上最终需要更高效的二甲基甲酰胺反应条件，它显示出非电化学背景反应将非常缓慢的以致可忽略不计，特别是在芯片上高浓度的催化剂将在直接靠近选定的基板的电极产生。以芯片为基础的实验开始通过采用与早期瓦克氧化实验（计划2）同样的方法在芯片上沉积芳基碘。为此，利用芯片上所有的电极作为阴极来还原维生素维生素B12，因此形成了一个基板。该基地用于催化一个芯片涂层上聚合物的羟基基团和N-羟基酯4 - 碘酸之间的酯化反应。这个过程中的作用是集中芯片上电极附近的芳基碘基板。把芯片淹没在 DMF/乙腈/ H2O为2:7:1含钯（0AC）2，三苯基膦，三乙胺，烯丙基甲基碳酸以及四丁基溴化铵的电解液中，然后Heck反应开始进行。打开选定的阴极电压-2.4V（相对铂辅助电极）以在该中心产生一个点框。电极（Pt）开0.5s关0.1s，这样循环3min。反应后，该芯片用乙醇多次洗涤，去掉基板上任何未反应放入芘。然后芯片用荧光显微镜成像。结果如图1所示。

图1
图中显示了芯片上的1024电极在视野中的81个。图中明亮的的点是芯片表面上的芘形成这与活化电极完全一致。黑斑是没有被激活的电极阻止芯片上的背景荧光。很明显，限制器运行的很好，Heck反应被限制在选定的电极上。
这种反应的几个方面值得进一步的评论。首先， 三苯基膦作为钯的配体对于避免阴极产生的钯（0）电镀在芯片上是很有必要的。第二，反应混合物中不存在DMF反应不能生成任何产品。然而，反应不能使用DMF/H2O作为溶剂因为DMF会溶解芯片外所包覆的聚合物。因此，要使用混合溶剂。第三，电压高于2.4V或反应时间超过3min会导致芯片上的产品点的浓度降低。显然，更严厉的条件或更长的反应时间会导致芯片上新生成的芘产品裂解。目前，我们推测，发生裂解的原因是烯丙基碳酸二甲酯与钯（0）反应或减少水在阴极生成的基地。最后，使用限制器是很有必要的。没有碳酸烯丙基甲基的反应将会导致荧光大量扩散到选定电极意外的区域。
总的来说，Heck反应是在电化学可寻址芯片上选定位置上进行的。实验强调了芯片上Pd(0)试剂的使用并第一次阐述了采用过渡金属催化剂选择性地构建近端电极可寻址分子的潜力。