论温阳化痰法抗肿瘤治疗-郑舞.pdf

111第 1 8 卷 第 5 期 2016 年 5 月辽 宁 中 医 药 大 学 学 报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol.18 No.5 May，2016论温阳化痰法抗肿瘤治疗郑舞1，杨金坤2（1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032）摘 要：阳虚痰毒是肿瘤发生发展的重要因素，温阳化痰法的运用将为提高临床抗肿瘤疗效提供新的思路。文章将从中医理论、临床药理学角度对温阳化痰法的临床抗肿瘤运用进行一定的论述与总结。关键词：温阳化痰法；抗肿瘤；中医基础理论；临床药理学中图分类号：R242 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2016)05-0111-04收稿日期：2015-10-02基金项目：国家基础科学人才培养基金资助项目（J1103607）作者简介：郑舞（1990-），女，江西上饶人，硕士研究生，研究方向：中西医结合抗消化道肿瘤。通讯作者：杨金坤（1955-），男，上海人，教授、主任医师，研究方向：中西医结合抗消化道肿瘤疾病。Anti-tumor Therapy of Warm Yang and Resolving Phlegm TreatmentZHENG Wu1，YANG Jinkun2（1.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China；2.Affiliated Longhua Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China）Abstract：Yang deficiency and phlegm retention is an important pathogenesis of tumor.It is actively playing attacks on the development of tumor.So providing the therapy of warm Yang and resolving phlegm would give an new idea for improving the clinical efficacy of anti-tumor.In order to provide more reference for clinical researchers，the paper would overview the treatment of warm and resolving phlegm from the point of.Keywords：warm Yang and resolving phlegm treatment；anti tumor；basic theory of TCM；clinical pharmacology“怪病多为痰作祟”“痰为百病之母”，“痰”毋庸置疑已被认为是肿瘤发生发展的关键因素，随之扶正化痰也已被众多中医家作为抗肿瘤治疗基本大法，常见的有如益气化痰、健脾化痰、养阴化痰等，而将温阳化痰法用于治疗肿瘤一直备受争议，主要原因为很多人认为恶性肿瘤即“阳毒”“热毒”，而习惯从清热解毒着手，温阳药多属热性，将热性之药运用于热毒之中势必火上浇油。然而临床疗效显示，虽然有时用清热解毒之剂不乏疗效，然而大多数仍然难控，且久用之大量耗伐正气。此时若能辨证论治，改之以温阳化痰或辅之以温阳化痰法，常可明显改善患者症状、提高生存质量。然而由于种种原因，温阳化痰法抗肿瘤治疗仍多为个案效验，由于种种原因仍不为今人所悉。将温阳化痰法运用于抗肿瘤治疗的中医理论依据有：首先，寒邪是肿瘤发病的重要因素之一，如 灵枢百病始生 已有论述：“积之所生，得寒乃成，厥乃成积”，灵枢百病始生 曰：“积之所生，得寒乃成，厥乃成积”。其次，从“治痰”角度理解，金匮要略云：“善治痰者，当以温药和之”。辛温灵动之药善开结破凝、助气行血，凝结解、血气行，则凝结之毒随之消矣；此外，很多癌症晚期患者因明显的阳气虚衰之象而常表现出癌性腹水、癌性胸水、畏寒肢冷、肠鸣泄泻、脉像沉迟等，此时更是温阳化痰的正治之法。1 温阳化痰法抗肿瘤之中医理论基础1.1 肿瘤之成得于寒邪“寒气在内”“阳虚寒凝”等是肿瘤发生发展的重要因素。内经 对此有较多论述，如 灵枢百病始生云：“积之所生，得寒乃成，厥乃成积”，灵枢水胀 云：“寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内著，恶气乃起，息肉乃成”，难经五十五难 云：“积者，阴气也”，素问阴阳应象大论 云：“阳化气，阴成形”，素问调经论 曰：“血气者，喜温而恶寒，寒则泣而不能流，温则消而去之”。诸病源候论 对此相关的描述有如：“积聚者，由寒气在内所生也。血气虚弱，风邪搏于脏腑，寒多则气涩，气涩则生积聚也”“积者，脏病也，阴气所生也”“瘕病者，皆由久寒积冷，饮食不消所致也虚劳之人，脾胃气弱，不能克消水谷，复为寒冷所乘，故结成此病也”。综上，阴寒之邪结聚体内是肿瘤等症瘕积聚形成的重要因素，阳气虚衰、寒凝瘀滞是重要病理机制，只是随着病情进展，阴邪逐渐化火化热，热毒愈演愈烈。“寒者热之”“益火之源，以消阴翳”“世人但知一概清火以解毒，殊不知毒即是寒，解寒而毒自化，清火而毒愈凝”，因此对于寒邪之毒尚未化火化热，应采用温补阳气、散寒化痰之法，以扶祛积聚肿瘤之寒，离照当空，阴霾自散。1.2 善治痰者，当以温药和之 灵枢刺节真邪篇曰：“有所结，气归之，卫气留之，不得反，津液久留，合而为肠瘤。”丹溪心法痰十三 曰：“自气成积，自积成痰，痰挟瘀血，遂成窠囊。”我们认为“瘤体”与中医之“痰”有着直接关系。而治痰之法，金匮要略 云：“治痰，当以温药和之”。DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2016.05.036112 辽宁中医药大学学报 18 卷温阳之法是化痰行津的重要手段，其除能扶正散寒外，亦是气血津液运行的主要推动力1，阳旺则气血津液运行顺畅，阳弱则助湿生痰。温脾强肾，同样也是治痰之本，如 景岳全书 云：“夫痰即水也，其本在肾，其标在脾。在肾者，以水不归原，水泛为痰也；在脾者，以食饮不化，土不制水也。故治痰者，必当温脾强肾，以治痰之本，使根本渐充，则痰将不治而自去矣”。从痰之本性而言，痰饮属阴，得温热则能运、能化，得辛温则能散、能行，且对于因本虚阳不化气而成之痰饮，既可以治痰之本，又能治痰饮之标，起到痰祛邪散之功。言“和之”，乃指用药以“温而平和”为贵，不可温之太过。此外，辛温灵动之药亦能助气顺痰化而结散。如 丹溪心法 曰：“善治痰者，不治痰而治气，气顺则一身之津液亦随之而顺矣。”对于阴寒之肿毒，更应以辛温之药开结破凝，这与王德维在 外科证治在描述“阴疽”治法时所提“非麻黄不能开其腠理，非肉桂、炮姜不能解其凝结，此三味，酷暑不可缺也。腠理一开，凝结一解，血气能行，则凝结之毒随之消矣”2，具一定的相似性，然而在此应注意的是，此多适合尚未化火化热的阴寒之毒或以阳气虚衰为明显表现的癌肿之毒，不是所有的患者都适合类肉桂、炮姜之辛温之药，应根据情况辨证论治。1.3 阳衰寒毒是肿瘤晚期发生发展的重要病机 温阳化痰法抗肿瘤的治疗，目前多以个案为主，仍需逐渐为人所熟悉。临床已有不少中医医家在临床诊疗中逐渐发现许多晚期肿瘤患者常表现出现畏寒肢冷、神疲乏力、纳呆腹泻、舌淡苔白、脉沉迟等明显的阳虚证候，此时若换一贯的清热解毒为温阳散寒中药，每能较好改善临床症状，收到较好疗效3。温阳之药既可顾护元阳、又可振奋阳气，同时又兼通调水道，使疾病难于进展。清王洪绪 外科证治全生集 曰：“世人但知一概清火以解毒，殊不知毒既是寒，解寒而毒自化，清火而毒愈凝。”景岳全书 曰：“脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病。”这为中医抗肿瘤治法提供了新的思路，即癥瘕肿瘤不仅有热毒，更有寒毒、阳虚痰毒，此时若仍投之以清热解毒，则毒愈凝。因此温阳解毒与清热解毒一样，在抗肿瘤治疗中同样占有重要地位，“温阳化痰法”应成为中医药抗肿瘤活性的一项重要治法。此外，从阴阳转化角度，“重阳必阴”“热极生寒”，很多肿瘤晚期患者常因后期癌肿热毒极盛，终而因热极而阳渐衰，阳气大量耗伐，在持续热毒症状情况下，出现四肢厥冷、腰膝酸寒、大便溏泄、面色苍白、精神萎靡、脉微欲绝等一派阳虚阴寒之象，即由阳转阴、重阳必阴。此时，若不舍渐衰之热毒，不弃清热解毒之法则将使正气更伤，疾病进一步加重。而运用回阳救逆，在治疗上以补火助阳、温阳回阳为主则将可能明显改善患者的症状。1.4 肿瘤晚期之癌性腹水多因阳虚而起 阳气在癌性腹水的发生、发展和治疗过程中起到重要作用。素问异法方宜论 曰：“脏寒生满病。”的确，从中医理论分析，癌性胸腹水多为阳虚之患，尤其是对于很多癌症晚期患者。癌症晚期，或因癌毒热盛大量克伐阳气，或因接受各种手术、放化疗等治疗使元阳之气大量耗伐，或本身因寒毒内蕴，患者常表现出明显的阳气虚衰之征。阳气大亏，则水液运化失常，病理之水内聚而四处流溢，非常道而走，趋聚于横膈以下之腹腔不化而使腹部胀满不适，腹水缠绵难除。因此，在治疗过程中，借助甘温之药扶正回阳、温化利水，使水湿可化，从常道而走，五脏气机调和，水湿通利，可使腹水消于无形，这与施俊等4通过基于CNKI文献分析探讨临床治疗癌性腹水用药规律所得到的关于温性药运用频率最高的结果相一致。当然，“血不利则为水”，病理之腹水也因“血”而生。癌毒瘀滞或水邪日久壅滞脉道，血溢于脉外则化为水，促进水邪内聚的恶性循环。此时，在治疗时虽化瘀是利水的关键，可达行水之目的，然仅通过化瘀利水已失常之水仍难以归之于常道，仍需少佐附子、桂枝等通阳化气之品，助之温化于常道而彻底而除。2 温阳化痰中药抗肿瘤之现代药理学基础随着温阳化痰治法不断被提及，其抗肿瘤价值也受到重视。为进一步为临床运用提供更充足依据，筛选相关温阳化痰药进行药理学角度的抗肿瘤特性研究目前也在如火如荼进行，但兼具温阳与化痰功效于一体的中药较少，临床多将温阳散寒与化痰散结中药结合药对而用，且这方面多以经验总结为主，基础研究较少，一般以单味药和复方的分析为主。单药中一般以温阳散寒或温补肾阳药为主，如附子、桂枝（或肉桂）、补骨脂、淫羊藿等；复方以四逆汤、阳和汤或名老中医温阳化痰经验方为主。2.1 温阳散寒单药研究（1）附子。附子的抗肿瘤机制研究较多，但很少能说明其具体抗肿瘤成分，多仅停留在提取物角度。目前，已明确的附子两种抗肿瘤成分是木脂素化合物5和-谷甾醇6，已明确的提取物有附子多糖、桂皮酸、乙内酰脲类化合物等，如董兰凤等7以S180、H22 荷瘤小鼠为模型从附子多糖角度对附子的抗肿瘤机制进行了研究，发现附子粗多糖和酸性多糖可以诱导肿瘤细胞凋亡，具有调节肿瘤组织癌基因表达的作用8。张迎红等9对提取出的附子桂皮酸进行研究发现，其具抑制细胞生长增殖并诱导其分化的作用。柳开文等10发现附子中的乙内酰脲类化合物是消除肿瘤组织中活性氧和自由基的有效物质。（2）桂枝（或肉桂）。桂枝（或肉桂）抗肿瘤作用的有效成分主要是桂皮醛，表现为对肿瘤细胞毒作用、诱导细胞凋亡、抑制增殖等。国内外对这方面的研究都比较成熟，其抗癌机制也基本达成一致，如黄敬群等11-13通过观察桂皮醛对小鼠S180实体瘤的细胞毒作用时发现，其还具诱导肿瘤凋亡作用，一定剂量范围的桂枝有保护和恢复机体免疫功能的作用；对胃癌裸鼠移植瘤细胞具同样的抑癌作用，此外，其还具协助化疗作用，增强化疗敏感性；Cabello等14发现肉桂醛具损害黑素瘤细胞增殖、侵袭和抑制肿瘤生长作用；Chew等15发现肉桂醛具抑制硫氧还蛋白还原酶和诱导Nrf2表达的作用，LEE等16发现2-羟基肉桂醛可抑制SW620结肠癌细胞AP-1的失活；陈立平等17发现肉桂醛体外具对人宫颈癌细胞系HeLa 细胞、人肺癌细胞系A-549 细胞和人肝癌细胞系HepG2 细胞3种肿瘤细胞的增殖抑制作113 18 卷 辽宁中医药大学学报 用，且其细胞抑制率与浓度相关。（3）淫羊藿。淫羊藿是临床抗肿瘤使用频率较高的一味温阳药，而淫羊藿苷（ICA）是其主要活性成分，因此对淫羊藿的药理研究主要以ICA为主，目前关于它抗肿瘤机制的研究有如：毛海婷等18以人高转移肺癌PG细胞为研究，发现ICA在20 g/mL下 能 阻 止 细 胞 由G0/G1向S期 转 变，减 少S期 细胞，改变PG细胞周期时相分布；王谦等19以肝癌HepG2.2.15细胞为研究对象，也获得了类似的结果，并发现其主要通过上调P27 mRNA和转铁蛋白（Tf）水平，下调凋亡抑制蛋白和甲胎蛋白合成水平来诱导细胞分化；Lee等20首次报道了淫羊藿次苷通过抗炎作用诱导前列腺癌细胞PC-3凋亡，其中以20和40 mol/L时，能增加G1期凋亡蛋白，在TUNEL染色阳性细胞中见凋亡小体。李贵新等21进行ICA体外诱导HL-60细胞凋亡实验时发现，ICA诱导HL-60细胞凋亡呈时间、剂量依赖性，并下调相关基因bcl-2和c-myc基因mRNA和蛋白表达水平。王程强等22研究显示，随着ICA浓度的增加，能明显降低肝癌细胞HepG2的黏附率，并诱导细胞凋亡。李晓燕等23从免疫角度发现ICA可通过恢复LAK细胞IL2R表达，提高CD3AK细胞内穿孔素合成水平，逆转TGF2对LAK、CD3AK的免疫抑制。关于淫羊藿多糖的抗肿瘤作用研究较少，如李锦毅等24发现淫羊藿多糖对脾脏产生IL-2有促进作用，激活各种酶类，使DNA暴露给胞质中的内切酶而被裂解，从而促进肿瘤细胞凋亡。（4）补骨脂。补骨脂性辛、温，归脾、肾经，兼具健脾与温肾功效于一体，使其颇受临床诸多抗肿瘤中医大家的喜爱。而体内外的很多基础实验研究也验证了这一经验药物对肿瘤细胞具明显的生长抑制特性。如郭江宁等25-26通过分离提纯实验发现补骨脂素和异补骨脂素化合物对人胃癌细胞BGC-823具较强的生长抑制作用，且无明显毒性作用，还能抑制生长的具代表性的人癌细胞株有如人肝癌细胞、人食管癌细胞、人肺癌细胞、人前列腺癌细胞等；此外，研究还发现补骨脂亦兼具广谱的抗白血病活性，对K562、HL-60和Raji等白血病细胞有一定程度的杀伤作用，而对造血系统的影响较小。Latha等研究发现补骨脂能激发小鼠体内自然杀伤细胞活性，抑制艾氏腹水癌细胞（EAC）的生长27。张中桥28提出补骨脂素能有效抗乳腺癌治疗的作用，机制为通过破坏线粒体减少细胞的能量供应，抑制核酸及蛋白质的合成，并抑制相关酶的活性。吴军正等29发现在非毒剂量下，补骨脂素和其同类物8-甲氧基补骨脂素能减缓黏液表皮样癌高转移细胞株Mc3细胞的生长速度，降低细胞的克隆形成率和裸鼠肺转移结节数，提高抑癌基因野生型P53蛋白的表达率，改变Mc3细胞的高转移表型。综上，肿瘤作为一种特殊的克隆性异常增生疾病，温阳散寒中药对其的伤害作用主要表现在如直接抑制肿瘤细胞增殖或杀灭细胞、诱导分化、促进细胞凋亡、抑制肿瘤微血管形成、调节免疫功能、控制侵袭和转移等。2.2 温阳化痰法复方或中药药对研究 陈嘉璐等30以温阳代表方四逆汤为对象研究其对p53蛋白表达及诱导肝癌细胞凋亡的影响，实验结果提示四逆汤不但对肝癌细胞的生长具抑制作用，还兼具免疫保护的作用，其机制可能与其促进肝癌组织p53的表达、增强细胞的监视作用、诱导细胞的自我修复或凋亡有关。孙慧茹等31-32探究国家级名老中医孙六合教授的经典肺癌方温阳散结解毒汤的抗肿瘤作用及其对免疫功能的影响，实验结果提示该方能明显减轻体表瘤重量、减少肺转移灶数量、降低外周血sIL-2R水平、恢复T细胞亚群平衡、提高淋巴细胞增殖能力，与化疗方案联合应用时具更佳的减毒增效作用，保护机体的免疫功能。黄永融33对复方三生针（生附子、生川乌、生南星）进行研究，发现其能刺激巨噬细胞吞噬活性，对荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞吞噬降低有一定保护作用。李静蔚等34通过体外实验研究发现以阳和化岩汤为代表的温阳散结中药及其拆方对乳腺癌癌前病变的MCF-10AT 细胞具生长抑制及诱导凋亡作用，阻滞细胞周期于S期，并呈时间依赖效应。在中药药对上，尚有如张侠等35发现附子、山慈菇等合用时具更强的诱导BEL-7402细胞凋亡、抑制肿瘤微血管形成的作用，并随浓度升高而具作用增强的趋势。综上，虽然目前临床抗肿瘤多以清热解毒、益气扶正为主36-37，但温阳化痰法作为一种抗肿瘤大法也正随着各种理论研究的成熟步入正轨。临床采用“温阳化痰法”并取得良效的临床报道渐较前增多。很多临床医家已逐渐认识到阳虚痰凝在肿瘤发生发展的作用，尽管如此，“温阳化痰”作为一项抗肿瘤治疗的重要治法仍需逐渐为人所熟悉，在如今大数据时代背景下，还需更多的临床数据作支撑。参考文献 1 赵远红.恶性肿瘤“温药和之”解析 J .新中医，2008，40(7 )：100.2 王维德.外科证治全生集 M .北京：人民卫生出版社，1956：2821.3 刘洋，王刚.寒乃生积与不温不散中医药治疗肿瘤思路的新选择 J .中医杂志，2009，50(10 )：954-955.4 施俊，魏品康.基于CNKI 文献的中医治疗癌性腹水用药规律研究 J .中国中医药信息杂志，2014，21(4 )：22-25.5 马英丽，李艳凤，唐丽萍，等.白附子木脂素化合物调节人胃癌SGC-7901细胞TRAIL及其受体的表达 J .中国新药杂志，2010，19(3 )：225-228.6 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(2016)05-0114-04收稿日期：2015-10-06基金项目：江苏省中医药局科技项目重点项目（ZD201505）作者简介：马扬扬（1989-），女，河北衡水人，硕士研究生，研究方向：针灸治疗神经系统疾病及减毒增效的临床与机理研究。通讯作者：陈理（1971-），男，浙江温岭人，主任中医师，博士研究生导师，博士，研究方向：针灸治疗神经系统疾病及减毒增效的临床与机 理研究。E-mail：drchenlee。Study on the Prevention and Treatment of Pulmonary Fibrosis by MoxibustionMA Yangyang1，CHEN Li2（1.Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210029，Jiangsu，China；2.Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210029，Jiangsu，China）Abstract：Pulmonary fibrosis ia a progressive disease with two pulmonary interstitial fibrosis with cellular characteristics change.It is similar to“lung atrophy”in Chinese Medicine and have the feature of deficiency in origin and excess in superficiality.The pathogenesis of“lung atrophy”is the deficiency of lung and have congestion.“Tongbu”is the therapeutic principle of moxibustion in this disease.This article ia a summary for the etiology and pathogenesis of pulmonary fibrosis，theoretical and clinical effect study of moxibustion in treating pulmonary fibrosis，and the progression of treatment in the disease.This article is to lay the foundation for the further development of moxibustion in the treatment of pulmonary fibrosis and to open a new way of thinking.Keywords：moxibustion；pulmonary fibrosis；lung atrophyDOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2016.05.037