癌基因与抑癌基因ppt课件.ppt

第五章：癌基因和抑癌基因主要内容癌基因、原癌基因和抑癌基因的概念及种类原癌基因的激活及抑癌基因的失活癌基因和抑癌基因与肿瘤的发生复习思考题概念原癌基因（proto-oncogenes）为细胞的正常基因，多编码控制细胞周期、细胞凋亡、细胞增殖的各种调控因子和活性蛋白，是维持细胞正常功能所必需的，在进化上高等保守。细胞癌基因（胞癌基因（c-oncogenes）：）：存在于正常细胞中的癌基因序列。病毒癌基因（病毒癌基因（v-oncogenes）：）：存在于病毒中的癌基因序列，为逆转录病毒从宿主细胞中拷贝过来的序列。原癌基因的产物：生长因子生长因子受体蛋白激酶及其它信号转导组分细胞周期蛋白，细胞凋亡调控因子转录因子抑癌基因（tumor-suppressor genes）为细为细胞的胞的正常基因正常基因，其，其产产物是抑制物是抑制细细胞胞增殖，促增殖，促进细进细胞分化和抑制胞分化和抑制细细胞迁移，胞迁移，因此起因此起负调负调控作用，通常控作用，通常认为认为抑癌基因抑癌基因的突的突变变是是隐隐性的。性的。发发现现：有有一一类类基基因因的的失失活活也也能能引引起起癌癌变变。e.g.,e.g.,1 1）视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤是是由由于于RbRb 基基因因突突变变失失活而引起的；活而引起的；2 2）p53p53基基因因：5050的的肿肿瘤瘤中中发发现现p53 p53 的的突突变变；作用：作用：1 1）细细胞周期胞周期调调控；控；2 2）促）促进细进细胞凋亡；胞凋亡；3 3）维维持持遗传稳遗传稳定性定性抑癌基因的产物：转录调节因子，如Rb、p53；负调控转录因子，如WT；周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p16、p21；信号通路的抑制因子，如ras GTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；DNA修复因子，如BRCA1、BRCA2；与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin等。癌基因（oncogenes）为为原癌基因的突原癌基因的突变变形式或改形式或改变变了表了表达方式（达方式（过过量、量、产产物活性的改物活性的改变变等）等），其，其结结果是引起正常果是引起正常细细胞的癌胞的癌变变。原癌基因的激活抑癌基因的失活低表达或不表达的原癌基因异常表达，包括结构和功能的改变，数量的变化，不受调控的融合蛋白点突变或缺失 编码区的点突变或缺失 调节区的点突变或缺失DNA重排 编码区的DNA重排 调节区的DNA重排同源重复（基因扩增）插入激活原癌基因的低甲基化。的的可可能能途途径径原原癌癌基基因因激激活活等位基因隐性作用（异常蛋白产生），如RB。单倍体不足假说（正常蛋白量的不足），如P53，APC。抑癌基因的显性负作用，如DCC基因(Deleted in colon cancer)，DCC功能的丢失可能导致细胞间接触、粘附能力下降，从而提高癌细胞的转移能力。抑癌基因的甲基化。失失活活的的途途径径抑抑癌癌基基因因的的癌基因（oncogenes）为原癌基因的突变形式或改变了表达方式（过量、产物活性的改变等），其结果是引起正常细胞的癌变。肿瘤的发生癌细胞的生理特征癌细胞的生理特征：1.生长和分裂失控“永生”细胞（immortal）；细胞核增大；分裂快；低分化宫颈癌细胞特征宫颈癌细胞特征 A:normal;B:precancerous;C:invasive carcinoma 2.侵润性和扩散性侵润性(invasive)；扩散性（diffusible）；转移性（metastasis）良性肿瘤（良性肿瘤（benign）和恶性肿瘤）和恶性肿瘤（malignant）恶性肿瘤的转移恶性肿瘤的转移培养的癌细胞接触抑制性培养的癌细胞接触抑制性的丧失的丧失3.接触抑制性（contact inhibition）丧失正常细胞在体外培养时表现为贴壁生长和汇合成单层后停止生长的特点，即接触抑制现象。癌癌细胞的形胞的形态特征特征核质比显著高于正常细胞。核形态不一，并可出现巨核、双核或多核现象。染色体异常。线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生。细胞表面特性的改变。过程过程：致癌因子（致癌因子（carcinogens）：环境的，遗传）：环境的，遗传的，内源的，的，内源的，相关基因（相关基因（cancer-critical genes）的突变）的突变基因突变的基因突变的积累积累基因表达谱式的基因表达谱式的改变改变细胞活动的异常（周期，粘附性，凋亡，移细胞活动的异常（周期，粘附性，凋亡，移动性，动性，）癌细胞的产癌细胞的产生生肿瘤的发生内因：1）恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变，与原癌基因、抑癌基因突变的逐渐积累有关。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。抑癌基因的丢失、突变或失去功能，使激活的癌基因发挥作用而致癌。外因：人类肿瘤约80是由于与外界致癌物质接触而引起的，根据致癌物的性质可将其分为化学、生物和物理致癌物三大类。原癌基因原癌基因功能功能相关肿瘤相关肿瘤sis生长因子Erwing网瘤erb-B受体酪氨酸激酶，EGF受体 星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌fms受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体髓性白血病rasG-蛋白肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌（点突变）src非受体酪氨酸激酶(细胞增殖相关)鲁斯氏肉瘤(Rouss sarcoma)Abl-1非受体酪氨酸激酶慢性髓性白血病rafMAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶腮腺肿瘤vav信号转导连接蛋白白血病myc转录因子Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病myb转录因子结肠癌fos转录因子骨肉瘤jun转录因子erb-A转录因子急性非淋巴细胞白血病bcl-1cyclinD1B细胞淋巴瘤抑癌基抑癌基因因功能功能相关肿瘤相关肿瘤Rb转录调节因子RB、成骨肉瘤、胃癌、乳癌、结肠癌p53转录调节因子星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤、胃癌、磷状细胞肺癌WT负调控转录因子横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤NF-1GAP，ras GTP酶激活因子神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维瘤DCC细胞粘附分子直肠癌、胃癌p21CDK抑制因子前列腺癌p15CDK4、CDK6抑制因子成胶质细胞瘤BRCA1DNA修复因子，与RAD51作用乳腺癌、卵巢癌BRCA2DNA修复因子，与RAD51作用乳腺癌、胰腺癌PTEN磷酯酶成胶质细胞瘤APCWNT信号转导组分结肠腺瘤性息肉，结/直肠癌复习思考题名词解释：1.癌基因2.抑癌基因3.原癌基因4.病毒癌基因5.细胞癌基因简答题：1.简述原癌基因的激活机制2.简述肿瘤的发生机制生物学网站生物学网站生物通 http:/ http:/ http:/ http:/ http:/ http:/ http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/