KRAS野生型的转移性结直肠癌的一线治疗探讨(王志强).ppt

KRAS野生型的转移性结直肠癌一线治疗探讨中山大学肿瘤防治中心内科王志强概要病例介绍：KRAS野生型的转移性结直肠癌患者贝伐珠单抗和西妥昔单抗的临床研究数据KRAS野生型患者的最佳一线治疗是什么？正在进行的临床研究存在问题病例（一）病例（一）患者男性，患者男性，52岁岁2005-11-20行乙状结肠癌根治术，术后病理为腺癌行乙状结肠癌根治术，术后病理为腺癌级，分期：级，分期：pT4N2M0IIIB期期患者术后接受患者术后接受XELOX方案辅助化疗方案辅助化疗8程，此后定程，此后定期随访期随访病例（一）病例（一）2009-5-7疾病进展，疾病进展，CT发现多发肝转移，发现多发肝转移，1.2-6.0cm，无肝外转移。，无肝外转移。PS=1，实验室检查基本正常。，实验室检查基本正常。KRAS野生型野生型FiguremodifiedfromNordlinger,etal.AnnOncol2009转移性结直肠癌的一线治疗转移性结直肠癌的一线治疗初始可切除初始可切除根治性手术根治性手术围手术期化疗围手术期化疗+手术手术潜在可切除潜在可切除争取根治性手术争取根治性手术化疗化疗靶向治疗靶向治疗不可切除不可切除延长生存延长生存提高生活质量提高生活质量化疗化疗靶向治疗靶向治疗患者评估患者评估治疗目标治疗目标治疗策略治疗策略转移性结直肠癌治疗策略转移性结直肠癌治疗策略病例一：结直肠癌仅有肝转移各种方法治疗结直肠癌肝转移的生存情况StanglRetal.Lancet 1994;343:1405-10结直肠癌肝转移手术切除后的生存情况PaulBrousseHospital：710patients(Apr1988Dec2003)Updatedfrom:AdamR,etal.AnnSurg2004;240:644658可切除可切除:n=535初始不可切除初始不可切除:n=20592%49%31%67%p0.000190%30%46%18%Time(years)20406080100012345678910Survival(%)0 结直肠癌肝转移手术切除显著延长总生存期70%ofpopulationincludedPatientstatusMedianOS(mo)5-yearOSrate(%)Resected65.355.0Non-resected26.719.5HR0.35Time(months)012243648607220406080100OS(%)LandmarkNoliverresectionLiverresection0Errorbarsrepresent95%CIsKopetzS,etal.JClinOncol2009;27:36773683新辅助化疗的缓解率与转移灶的切除率密切相关未经选择的有不可切除转移未经选择的有不可切除转移的患者（的患者（II期及期及III期研究）期研究）(实线实线)(r=0.74;p0.001)经选择的仅有不可切除的肝转经选择的仅有不可切除的肝转移的患者移的患者(r=0.96;p=0.002)未经选择的有不可切除转移的未经选择的有不可切除转移的患者（患者（III期研究）期研究）(虚线虚线)(r=0.67;p=0.024)FolprechtG,etal.AnnOncol2005;16:13111319缓解率缓解率.9.8.7.6.5.4.3切除率切除率.6.5.4.3.2.10.0一线治疗方案的选择1.FOLFOX/XELOX+贝伐珠单抗2.FOLFIRI/XELIRI+贝伐珠单抗3.FOLFOX+西妥昔单抗4.XELOX+西妥昔单抗5.FOLFIRI/XELIRI+西妥昔单抗6.FOLFOXILI贝伐单抗和西妥昔单抗的临床研究数据NO16966研究中，贝伐单抗并未提高化疗有效率Chemo+placeboChemo+bevFOLFOX+placeboFOLFOX+bevXELOX+placeboXELOX+bevInvestigatorreport49%47%50%47%48%46%p=0.90p=0.88p=0.91IndependentReviewCommitteedata38%38%36%38%39%37%p=0.99p=0.49p=0.48NO16966responseratesNO16966研究亚组分析表明，贝伐单研究亚组分析表明，贝伐单抗并未显著提高肝转移瘤切除率抗并未显著提高肝转移瘤切除率6.34.9Patients(%)XELOX/FOLFOX4+bevacizumabn=699XELOX/FOLFOX4n=70120151050XELOX/FOLFOX4+bevacizumabXELOX/FOLFOX4Patients(%)20151050p=NS11.512.3p=NSR0resectionratesinLLDR0resectionratesinITTCassidyJ,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.15):AbstractNo.4022p0.0001p=0.0027p=0.015405034575759KRAS野生型患者应用西妥昔单抗可提高化疗的有效率VanCutsemE,etal.ASCOGI2010(AbstractNo.281);BokemeyerC,etal.ASCOGI2010(AbstractNo.428);MaughanT,etal.ECCO-ESMO2009(AbstractNo.6LBA)靶向治疗联合化疗治疗后肝转移瘤切除率的比较VanCutsemE,etal.NEnglJMed2009BokemeyerC,etal.JClinOncol2009;27:663671SaltzLBetal.JClinOncol2008FOLFOX+ERBITUXFOLFOXFOLFIRI+ERBITUXFOLFIRIFOLFOX/XELOX+bevacizumabFOLFOX/XELOXNO16966LLDCRYSTALLLDOPUSKRASwt02468101214p=NSPatients(%)9.84.19.84.512.311.6CELIM临床试验-设计Adjuvanttherapyfor6cycles(samescheduleaspre-operatively)RPatientswithtechnicallyunresectable/5livermetastaseswithoutextrahepaticdiseaseERBITUX+FOLFOX(n=54)8cycles(4months)TechnicallyresectablePrimaryendpoint:Responserate4furthertreatmentcyclesRESECTIONERBITUX+FOLFIRI(n=54)TechnicallyunresectableFolprechtG,etal.LancetOncol2010;11:3847CRYSTALWild-typenRR(%)RR:Livermetastases(%)FOLFIRI+ERBITUX1725977(n=35)FOLFIRI1764350(n=32)CELIM临床试验-有效率KRASKRASEGFREGFRwild-typemutantIHC+IHC(n=67)(n=27)(n=77)(n=29)CR/PR70%41%60%69%95%CI5881%2261%4871%4985%OR3.42(1.358.66)p0.01OR0.67(0.271.66)p=0.38Responsesconfirmedby2ndCTscanaccordingtoRECISTorbyresectionFolprechtG,etal.LancetOncol2010;11:3847FOLFOX6+FOLFIRI+AllERBITUXERBITUXPatients(n=53)(%)(n=53)(%)(n=106)(%)R0resections383034R1-resect/Resect+RFA285RFA968R0/R1resect./RFA494346CELIM临床试验的切除率FolprechtG,etal.LancetOncol2010;11:3847三药方案的有效率和切除率FOLFIRIFOLFOXIRIResponserateR0resectionrate(liver-limiteddisease)FOLFIRIFOLFOXIRIFalconeA,etal.JClinOncol2007;25:16701676Patients(%)Patients(%)GONOstudyp0.0001p=0.01734.060.012.036.0病例二：不可切除的转移性结直肠癌一线治疗方案的选择1.FOLFOX/XELOX+贝伐珠单抗2.FOLFIRI/XELIRI+贝伐珠单抗3.FOLFOX+西妥昔单抗4.XELOX+西妥昔单抗5.FOLFIRI/XELIRI+西妥昔单抗贝伐珠单抗在III期随机试验中的疗效治疗方案治疗方案n中位中位PFS(月月)中位中位OS(月月)RR(%)FOLFOX/CAPOX贝伐珠单抗贝伐珠单抗11,4009.4vs8HR=0.8321.3vs19.8HR=0.8938vs38IFL贝伐珠单抗贝伐珠单抗281310.6vs6.2HR=0.5420.3vs15.6HR=0.6645vs355-FU/LV贝伐珠单抗贝伐珠单抗3(汇聚分析汇聚分析)2418.8vs5.6HR=0.6317.9vs14.6HR=0.7434vs24卡培他滨卡培他滨 贝伐珠单抗贝伐珠单抗43138.7vs5.7HR=0.6318.9vs18.9HR=0.8856vs431.Saltz,etal.JCO2008;2.Hurwitz,etal.NEJM20043.Kabbinavar,etal.JCO2005;4.Tebbutt,etal.JCO2010NB:金色字体为具有显著统计学意义的结果金色字体为具有显著统计学意义的结果OSHR(95%CI)一线一线0.79(0.690.96)Welch,etal.AnnOncol2009结论：当晚期结直肠患者接受一线以氟尿嘧啶为基础的化疗方案治结论：当晚期结直肠患者接受一线以氟尿嘧啶为基础的化疗方案治疗时，联合贝伐珠单抗显著延长生存疗时，联合贝伐珠单抗显著延长生存1.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;2.Kozloff,etal.Oncologist2009贝伐珠单抗贝伐珠单抗 +FOLFIRI303025252020151510105 50 0中位中位 OS(月月)总体总体n=1,914n=1,914贝伐珠单抗贝伐珠单抗 +FOLFOX贝伐珠单抗贝伐珠单抗 +CAPOX22.722.722.922.923.723.722.922.925.925.924.424.423.023.023.623.6First-BEAT1BRiTE2n=1,953n=1,953n=503n=503n=279n=279n=552n=552 n=1,093n=1,093n=346n=346n=94n=94贝伐珠单抗：First-BEAT和BRiTEEGFR抑制剂在随机III期研究中的疗效（仅用于KRAS野生型患者）治疗方案治疗方案中位中位PFS(月月)中位中位OS(月月)RR(%)CRYSTAL1(FOLFIRI西妥昔单抗西妥昔单抗)9.9vs8.7HR=0.6823.5vs20.0HR=0.8059vs43COIN2(FOLFOX/XELOX西妥昔单抗西妥昔单抗)8.6vs8.6HR=0.9617.0vs17.9HR=1.0464vs57PRIME3(FOLFOX帕尼单抗帕尼单抗)9.6vs8.0HR=0.8023.9vs19.7HR=0.8055vs481.VanCutsem,etal.NEJM2009;2.Grothey.JCO2010;3.Douillard,etal.JCO2010NB:NB:金色字体为具有显著统计学意义的结果金色字体为具有显著统计学意义的结果COIN研究：安全性分析西妥昔单抗可显著增加非血液性毒性和3或4级腹泻的发生率FOLFOX,13%vs6%,p0.05CAPOX,25%vs15%,p0.05在试验期间，对卡培他滨进行了减量（由1,000mg/m2减至 850mg/m2 bid）Adams,etal.BrJCancer2009COIN:治疗期间化疗剂量强度治治疗组之之间化化疗剂量降低幅度存在量降低幅度存在显著的不均衡著的不均衡1FOLFOX组接受治接受治疗的的时间较XELOX组延延长1个月左右个月左右(p0.001)21Adamsetal,BJC2009;100:251258;2MaughanT,etal.(ASCO-GI2010AbstractNo.124)OxalreducedAnydelayCapecreducedcetuximabreducedChangeindoseintensity(%)p0.001p0.001p0.001OxalreducedAnydelay5-FUreducedcetuximabreducedp=0.21p=0.73p=0.29Changeindoseintensity(%)NORDIC VII 研究设计FLOX(n=156)KRASWT=97FLOXintermittentlypluscontinuouscetuximab(n=184)KRASWT=109FLOXpluscetuximabuntildiseaseprogression(n=194)KRASWT=97初治的初治的转移性移性结直直肠癌癌(n=566)l主要研究终点主要研究终点PFSl次要研究终点次要研究终点ORR,OS,QoL,SafetyTveit,etal.ESMO2010(AbstractLBA20)NORDIC VII 研究结果Time(months)OSestimate1.00.80.60.40.20BvsA:HR=1.14;p=0.66CvsA:HR=1.08;p=0.67KRASWTA(nocet);OS:22.0B(cet);OS:20.1C(cet);OS:21.4PFSestimateTime(months)A(nocet)B(cet)061218241.00.80.60.40.20KRASWTHR=1.07p=0.667.98.7Tveit,etal.ESMO2010(AbstractLBA20)012243648临床前数据不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用奥沙利铂联合西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况Balin-Gauthier,D.,CancerChemotherapyandPharmacology,2006,57,709718.Prewettetal.ClinicalCancerResearch,2002,8,9941003不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用伊立替康联合西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况耐伊立替康裸鼠移植瘤模型中应用单药伊立替康、西妥昔单抗和伊立替康联合西妥昔单抗的疗效10200304050day10200304050dayTumorVolume(mm3)TumorVolume(mm3)Prewettetal.ClinicalCancerResearch,2002,8,9941003OS(月月)PFS(月月)ORR(%)一线治疗一线治疗FOLFIRIFOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗20.023.5HR=0.80p=0.0098.49.9HR=0.70p=0.00124057*p0.001FOLFOX/XELOXFOLFOX/CAPOX+西妥昔单抗西妥昔单抗17.917.0HR=1.04p=0.688.68.6HR=0.96p=0.605764*p=0.049FOLFOXFOLFOX+帕尼单抗帕尼单抗19.723.9HR=0.83p=0.0728.09.6HR=0.80p=0.024855p=0.068二线治疗二线治疗FOLFIRIFOLFIRI+帕尼单抗帕尼单抗12.514.5HR=0.85p=0.123.95.9HR=0.73p=0.0041035p0.0001解救治疗解救治疗 (单药单药)BSC西妥昔单抗西妥昔单抗4.89.5HR=0.55p0.0011.93.7HR=0.40p0.001013p0.0001BSC帕尼单抗帕尼单抗7.68.1HR=0.99NS1.72.8HR=0.45p0.001017p0.0001Grothey.JCO2010BSC=最佳支持治疗最佳支持治疗；NS=无显著性意义无显著性意义EGFR单抗治疗结直肠癌：未来的发展方向“EGFR单抗作为解救治疗或单药治疗时，与作为一线或二线治疗相比，其获益（以PFS的风险比作为评价指标）更佳因此，在以尽可能延长患者生命和维持生活质量为目标的姑息性治疗中，EGFR单抗可在二线治疗之后应用。”“由于EGFR单抗可提高化疗有效率，因此对于需要尽快缩小肿瘤以争取手术切除或缓解症状的KRAS野生型转移性结直肠癌患者，EGFR单抗可作为一线治疗选择。”Grothey.JCO2010正在进行的贝伐珠单抗对比EGFR抑制剂的临床试验正在进行中的临床试验：贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗KRAS野生型结直肠癌（CALGB-C80405）前瞻性、随机化、III期研究主要终点：OS次要终点：ORR、PFS、至治疗失败时间、缓解持续时间、安全性晚期晚期 或转移性或转移性 CRC(n=1,500)(n=1,500)贝伐珠单抗贝伐珠单抗 +FOLFOX或或FOLFIRIq2w西妥昔单抗西妥昔单抗 +FOLFOX或或FOLFIRIq2w将将KRAS野生型野生型结直肠癌患者结直肠癌患者进行随机化进行随机化将肿瘤组织标将肿瘤组织标本送至本送至SWOGPCO筛筛选选合合格格患患者者患患者者登登记记Clinicaltrials.govidentifier:NCT00265850正在进行中的临床试验：贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗KRAS野生型结直肠癌（FIRE-3）前瞻性、随机化、III期研究主要终点：ORR次要终点：PFS、OS、二期R0切除率、安全性KRAS野生型野生型 mCRC(n=568)FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗Clinicaltrials.govidentifier:NCT00433927RANDOMISATION不可切除的不可切除的KRAS野生型野生型 mCRC(n=280)正在进行中的临床试验：贝伐珠单抗或帕尼单抗治疗KRAS野生型结直肠癌（PEAK）前瞻性、随机化、II期研究主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、缓解持续时间、至疾病进展时间、至缓解时间、切除率Clinicaltrials.govidentifier:NCT00819780mFOLFOX6+贝伐珠单抗贝伐珠单抗mFOLFOX6+帕尼单抗帕尼单抗RANDOMISATION存在问题贝伐单抗的疗效预测指标联合西妥昔单抗的最佳化疗方案如何减轻肝脏毒性RFA和HAI在结直肠癌肝转移治疗中的地位