盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用.pptx

盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用1/56阿片受体主要类型及效应受体受体激动效应激动效应1：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌2：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控受体活性受体活性呼吸加紧，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大徐建国.疼痛药品治疗学,:82.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用2/56惯用阿片类药品类型及作用特点惯用阿片类药品惯用阿片类药品类型作用特点吗啡、芬太尼家族、氢吗啡酮受体激动剂强效镇痛羟考酮、双受体激动剂强效镇痛，独特减轻内脏痛；更少呼吸抑制作用地佐辛混合激动-拮抗剂镇痛作用机制不明，主要用于术后中度痛1.盐酸羟考酮注射液汉字说明书，.2.Savage SR,et al.Addict Sci Clin Pract.;4(2):4-25.3.徐建国.临床麻醉学杂志.,30(5):511-513.4.耿立成.医学综述.；18(23)：4029-4031.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用3/56羟考酮-唯一、双受体激动剂羟考酮与阿片受体亲和力不高,为吗啡1/51/10；羟考酮作用于2b受体；其镇痛作用中或受体所占百分比不确定受体激动剂对内脏化学刺激引发疼痛有抑制作用,但对热、炎性和压痛抑制作用不显著。合成特异性受体激动剂阿西马朵林与激动剂不一样,较少引发躁动,无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用4/56羟考酮是、受体激动剂，对内脏痛效果更加好羟考酮是、受体激动剂，其药理作用包含镇痛，以及其它抗焦虑、止咳、平滑肌作用等，其镇痛作用无封顶效应因为其受体激动作用，因而认为对内脏痛有较之单纯受体激动剂更加好镇痛效果徐建国.疼痛药品治疗学.:119.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用5/56羟考酮其它作用特点羟考酮与吗啡、芬太尼等强阿片药相比，免疫抑制作用弱羟考酮不造成组胺释放,不抑制副交感神经,不造成心动过缓。羟考酮药品滥用风险远低于其它阿片受体激动药。-当下有认为受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛作用，但不引发精神欣快,胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作用,不造成成瘾性。盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用6/56羟考酮注射液药代动力学研究研究目标比较羟考酮不一样给药方式药代动力学研究人群研究人群23名健康男性受试者名健康男性受试者研究设计研究设计4部分、单剂量、随机交叉研究部分、单剂量、随机交叉研究羟考酮注射液给药方式有静注、皮下和肌注，单次剂量为羟考酮注射液给药方式有静注、皮下和肌注，单次剂量为10mg/ml羟考酮口服液羟考酮口服液，单次剂量为，单次剂量为5mg/5ml研究终点研究终点药代动力学血样药代动力学血样Data on file.Study code:OXI 1202.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用7/56羟考酮静注时达峰时间为5分钟，半衰期为3.5小时 适当消除半衰期（适当消除半衰期（3.53.5小时），降低给药频率，同时不增加药品蓄积风险小时），降低给药频率，同时不增加药品蓄积风险Data on file.Study code:OXI1202.AUC：曲线下面积；AUCn：最终一次测定血药时曲线下面积；Cmax：峰浓度；tmax：达峰时间；t1/2z：终末期半衰期参数参数静注静注(n=22)皮下皮下(n=23)肌注肌注(n=23)口服口服(n=23)AUCn(ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC(ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax(ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax(小时小时)0.080.50.51t1/2z(小时小时)3.453.613.543.32羟考酮不一样给药方式药代动力学参数盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用8/56羟考酮起效快速，与芬太尼相当哌替啶(i.m.)2吗啡(i.v.)3芬太尼(i.v.)4羟考酮(i.v.)41.耿立成,等.地佐辛药理及临床应用新进展.医学综述.;18(23):4029-4031.2.Soroori ZZ,et al.JRMS.;11(5):292-296.3.Tveita T,et al.Acta Anaesthesio Scand.;52(7):920-925.4.Koch S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.;52(6):845-850.1052-32-30525201510起效时间(分钟)i.m.：肌注；i.v.：静注 q地佐辛(i.v.)115-30盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用9/56羟考酮独特药代动力学优势蛋白结合率40%45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。静脉给药后快速起效(23min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍,因为该药脂溶性低,提醒进入脑脊液有主动运输机制。盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用10/56N-CH3羟考酮N-H羟吗啡酮CH3OOOHOCH3OOOHO去甲羟考酮N-CH3HOOOHON-HHOOOHO去甲羟吗啡酮CYP3A4CYP3A4CYP2D6CYP2D6羟考酮代谢产物主要是羟吗啡酮和去甲羟考酮Heiskanen T et al.Clin Pharmacol Ther.1998;64:603-611.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用11/56在肝脏中，羟考酮主要氧化路径为经过CYP3A4/5 N-去甲基作用成为去甲羟考酮次要氧化路径为经过CYP2D6 O-去甲基作用，成为羟吗啡酮羟考酮代谢 Lemberg-羟考酮15mg 单次口服羟考酮去甲羟考酮74%羟吗啡酮2.9%去甲羟吗啡酮21%盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用12/56静脉给药后，羟考酮代谢产物血浆浓度较低时间时间(小小时时)血血浆浓浆浓度度(ng/mL)0481216202405101520253035OxycodoneOxymorphoneNoroxoycodoneData on file.Study code:OXI 1202.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用13/56羟考酮镇痛作用不受代谢产物影响，用于肾功效受损者更安全 羟考酮主要代谢产物为羟吗啡酮和去甲羟考酮 1：羟吗啡酮有一定镇痛活性，但其血浆浓度很低(约2%)，基本上能够忽略去甲羟考酮几乎无镇痛活性羟考酮镇痛作用主要起源于本身活性，代谢产物镇痛作用基本可忽略 1因为代谢产物羟吗啡酮活性较弱、临床作用甚微，所以羟考酮用于肾功效受损者更安全 21.Riley J,et al.Curr Med Res Opin.;24(1):175-192.2.NHS pain management guideline book.Available at:http:/school.tayside- S et al.Acta Anaesthesiol Scand.;52(6):845-850.2.Data on file.Study code:OXI1202.3.Riley J,et al.Curr Med Res Opin.;24(1):175-192.代谢产物无镇痛活性或血浆浓度很低3消除半衰期3.5小时2药代动力学特点疗效特点15盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用15/56惯用阿片类药品药代动力学参数阿片类药品阿片类药品起效时间达峰时间消除半衰期作用时间脂溶性吗啡5分钟330分钟42-4小时44-5小时*50.51芬太尼2-3分钟63-6分钟42-4小时40.5小时*53991舒芬太尼1-3分钟*55-6分钟*513.1小时70.5小时*57981,12地佐辛15-30分钟22.4小时22-4小时8氢吗啡酮10-15分钟915-30分钟93.1小时102-3小时10羟考酮2-3分钟15分钟13.5小时14小时110.71临床惯用阿片类药品静脉给药后药代动力学特征(单次静脉给药)1.徐建国.临床麻醉学杂志.,30(5):511-513.2.耿立成.医学综述.;18(23):4029-4031.3.Tveita T,et c.Acta Anaesthesio Scand.;52(7):920-925.4.徐建国.疼痛药品治疗学.:82-122.5.黄宇光,等.疼痛治疗学.:50.6.Koch S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.Jul;52(6):845-50.7.舒芬太尼注射液汉字说明书,.8.地佐辛注射液汉字说明书,.9.jones,et al.Nurses Drug Handbook.:553.10.Hill HF,et al.Anesth Analg.1991 Mar;72(3):330-336.11.邓小明,等.北京大学医学出版社.:133.12.崔琦芬,等.西北国防医学杂志.(05):446-448.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用16/56羟考酮与吗啡疼痛模型比较研究羟考酮与吗啡疼痛模型比较研究(、双受体激动剂双受体激动剂 vs.受体激动剂受体激动剂)Staahl C et al.Pain.;123(1-2):28-36.在内脏痛方面羟考酮较吗啡镇痛效果更显著盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用17/56Staahl C et al.Pain.;123(1-2):28-36.研究设计研究设计筛选与入组筛选与入组 24名阿片类药品初治志愿者(男12名，女12名，平均年纪30岁，范围22-44岁)这些受试者均身体健康，尤其是他们都没有任何长久疼痛。医学检验和血常规检测均显示正常研究方法研究方法 随机、对照、双盲、三交叉研究，每位受试者分三次随机给予吗啡30mg、羟考酮15mg或抚慰剂，在给药前、口服给药后30分钟、60分钟及90分钟进行疼痛试验试验性疼痛模型包含皮肤、肌肉、及内脏多模式(机械、热及电刺激)疼痛试验使用视觉模拟评分法(VAS)来评定疼痛和非疼痛感觉评评 估估观察受试者接收吗啡、羟考酮或抚慰剂后，在皮肤、肌肉、内脏不一样疼痛模式下对压力、电流强度和温度痛阈改变VAS评分标准非痛觉强度评分：1-含糊感知到轻度感觉；2-明确感知到轻度感觉；3-含糊感知到中度感觉；4-明确感知到中度感觉痛觉强度评分：5-疼痛检测阈值；6-轻微疼痛；7-轻中度疼痛；8-中等疼痛强度；9-猛烈疼痛；10-难以忍受疼痛18盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用18/5619研究方法研究方法刺激方式：肌肉：压力 电刺激皮肤：夹痛 热刺激 电刺激食道：牵拉 热刺激 电刺激随机分组应用羟考酮、吗啡或抚慰剂基线30min60min90min肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道第1周第2周第3周给药方法*：吗啡口服液：30mg(2mg/ml)羟考酮口服液：15mg(1mg/ml)*为确保生物利用度差异并不利于羟考酮疗效，研究选择吗啡剂量是羟考酮2倍Staahl C et al.Pain.;123(1-2):28-36.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用19/56 气囊内含感温器和电极 液体注入后气囊膨胀研究方法研究方法食道刺激探头食道刺激探头盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用20/56研究方法在内脏机械和热刺激期间，受试者连续进行疼痛强度评分。使用这些数据来绘制刺激-反应曲线在全部组织电刺激过程中，当VAS到达1、3、5、7时，对受试者进行问询，并统计刺激强度在对皮肤和肌肉进行压力刺激及对皮肤进行热刺激时，当疼痛强度变得无法忍受时(VAS=9，猛烈疼痛)，对受试者进行问询Staahl C et al.Pain.;123(1-2):28-36.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用21/56皮肤刺激结果：羟考酮与吗啡对皮肤镇痛作用相当*与抚慰剂比较，P0.05抚慰剂吗啡羟考酮Staahl C et al.Pain.;123(1-2):28-36.*盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用22/56肌肉刺激结果：羟考酮与吗啡对肌肉镇痛作用相当*与抚慰剂比较，P0.05抚慰剂吗啡羟考酮Staahl C et al.Pain.;123(1-2):28-36.*盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用23/56食道刺激结果：羟考酮对食道镇痛作用强于吗啡*表示药品疗效与抚慰剂和吗啡有显著差异(P0.05)(本研究中吗啡疗效并不优于抚慰剂)#曲线下面积代表对组织热能刺激*与抚慰剂和吗啡组比较，P0.05Staahl C et al.Pain.;123(1-2):28-36.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用24/56食道刺激结果：羟考酮对食道镇痛作用强于吗啡*抚慰剂()、吗啡()、及羟考酮()给药60min后，食管机械刺激刺激-反应曲线。误差线代表平均值标准误。减轻机械性内脏痛方面，羟考酮优于吗啡和抚慰剂(P5分分)静脉注射羟考酮静脉注射羟考酮10mg或芬太尼或芬太尼100g评定主要疗效指标：在患者PACU入室时、入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时，均应用NRS进行疼痛强度评分(总体、腹部、切口、肩部)次要疗效指标：在患者PACU入室时、入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时，评价恶心、呕吐及镇静发生情况Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.;52:845-850.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用35/56总体疼痛总体疼痛程度程度羟羟考酮组显著低于芬太尼组考酮组显著低于芬太尼组Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.;52:845-850.NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛研究结果：羟考酮组在PACU入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时总体疼痛程度，显著低于芬太尼组盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用36/56深腹痛程度深腹痛程度羟考酮组显著低于芬太尼组羟考酮组显著低于芬太尼组Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.;52:845-850.NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛研究结果：羟考酮组在PACU 入室时，入室后30 分钟、60 分钟、90 分钟和离开PACU 时深腹痛程度，显著低于芬太尼组盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用37/56不良反应发生情况不良反应发生情况羟考酮组与芬太尼组无显著性差异Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.;52:845-850.羟考酮组羟考酮组(n=36)芬太尼组芬太尼组(n=37)P值值中度或重度恶心中度或重度恶心(例数例数)1080.9呕吐呕吐(例数例数)520.2 两组间中度至重度恶心、呕吐发生率均无显著性差异 两组均未发生过分镇静盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用38/56研究结论当羟考酮与芬太尼剂量转换比为当羟考酮与芬太尼剂量转换比为100:1100:1时，羟考酮组在时，羟考酮组在LCLC术后早期疼痛治疗上表现出比芬太尼组更加好疗效术后早期疼痛治疗上表现出比芬太尼组更加好疗效Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.;52:845-850.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用39/56国内多中心研究结果不良事件发生率(%)奥诺美 用于骨科手术患者术后恶心、呕吐发生率显著低于吗啡一项前瞻性、多中心、随机、双盲、阳性药品对照研究，纳入240例择期行全麻下中或大手术(腹部和骨科手术)患者，ASA III级，年纪1865岁。患者随机分为盐酸羟考酮注射液组(n=120)和硫酸吗啡注射液组(n=120)，于术后行静脉PCA镇痛48h。PCA泵设定参数：背景输注速度0.5mg/h，单次剂量为1mg羟考酮或吗啡，锁定时间为5分钟。评定羟考酮用于术后镇痛有效性和安全性许幸,等.中华麻醉学杂志.;33(3):269-274.*P0.05盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用40/56羟考酮对血压影响小于吗啡羟考酮组患者血压降低幅度显著低于吗啡组羟考酮组患者血压降低幅度显著低于吗啡组血压降低值(mmHg)吗啡羟考酮Kalso E,et al.Ada Anaesthesiol Scand.1991;35:642-646.*P0.05吗啡(n=19)羟考酮(n=20)一项随机双盲研究，纳入40例择期大手术患者，随机分为羟考酮组和吗啡组，静脉给药剂量为0.05mg/kg，每5分钟给药一次，直至不再需要镇痛剂(疼痛缓解初始状态)。比较羟考酮与吗啡静脉给药治疗腹部大手术术后疼痛疗效和不良反应。镇静评分标准：0 无镇静；1 嗜睡；2 熟睡，但能够被唤醒；3 深睡眠，极难唤醒盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用41/56中国成人术后疼痛处理教授共识：强阿片药品PCIA推荐方案药品药品(浓度浓度)负荷剂量Bolus剂量锁定时间连续输注连续输注羟考酮1-3 mg1-2 mg5-10 min0-1 mg/h吗啡1-3 mg1-2 mg10-15 min0-1 mg/h芬太尼10-30 g10-30 g5-10 min0-10 g/h舒芬太尼1-3 g2-4 g5-10 min1-2 g/h中华医学会麻醉学分会.成人手术后疼痛处理教授共版盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用42/56临床应用分享1-北京肿瘤医院羟考酮给药方法-全麻诱导期羟考酮对血压心率影响小机制：1.注射羟考酮后皮质醇和睾酮下降有抑制手术引发过分应激反应效能。2.羟考酮不造成组胺释放，不抑制副交感神经，不造成血压下降及心动过缓。盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用43/56羟考酮给药方法羟考酮给药方法-全麻维持期全麻维持期长于3小时手术10mg羟考酮稀释后 IV术毕前1530min，0.071mg/kg，IV.清醒后依据NRS评分滴定 44临床应用分享1-北京肿瘤医院盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用44/56临床应用分享1-北京肿瘤医院盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用45/56盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用46/56v负荷剂量（Loading Dose）羟考酮1-10mg，通常5mgv单次剂量（bolus Dose）羟考酮1-2mgv锁定时间（Lockout Time）取决于药品起效时间；（羟考酮5min）v背景输注（Background Infusion）羟考酮无或0.5mg0.8mg/hv极限量（Maxium Limited）1h=4-6个bolus+背景，4h=8-10个bolus+背景 1.Gourlay GK,Kowalski SR,Plummer JL,et al:Fentanyl blood concentrationanalgesic response relationship in the treatment of postoperative pain.Anesth Analg 67:329,1988.2.Ronald D.Miller MD.Millers Anesthesia.The 7th edition.2760-2763.3.Dawson PJ,Libreri FC,Jones DJ,et al:The efficacy of adding a continuous intravenous morphine infusion to patient-controlled analgesia (PCA)in abdominal surgery.Anaesth Intensive Care 23:453,1995.PCIA参数设置盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用47/56临床应用分享1-北京肿瘤医院盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用48/56临床应用分享1-北京肿瘤医院盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用49/56羟考酮羟考酮1ml:10mg1ml:10mg（国内规格）（国内规格）诱导 缝皮前 PACU PCIA 时间时间 剂量剂量 (h)（mg/kg)1h 0.22h 0.33h 0.3-0.4 临床应用分享1-北京肿瘤医院盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用50/56观察对象：择期开胸手术患者90例，分3组，年纪3055岁、体重6090kg，性别不限、ASA分级或级，无慢性疼痛，镇痛药、镇静药、抗抑郁药长久使用史、无酒精滥用史研究分组:S组：盐酸羟考酮注射液 0.8 mg/kg M组：盐酸羟考酮注射液 1 mg/kgL组：盐酸羟考酮注射液 1.5mg/kgPCIA设置：l总量100ml，维持量 2ml/hl bolus：2ml/次l 锁定时间：10min镇痛泵自动输注完成，未到达48h，按标签上序号由专员负责配置新镇痛泵，用药剂量与第一次相同临床应用分享2-北京胸科医院临床观察盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用51/56临床应用分享2-北京胸科医院临床观察盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用52/56临床应用分享2-北京胸科医院临床观察不良事件：S组M组L组头晕002体位性头晕033恶心023呕吐000皮肤瘙痒000平均排气时间4.5h5.4h6.1h嗜睡000呼吸抑制000结论：羟考酮在开胸患者术后镇痛有效，1.5mg/kg羟考酮在开胸患者术后镇痛安全有效盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用53/56羟考酮在无痛人流手术-应用文件1羟考酮注射液对人流术后宫缩痛影响南京市中医院 麻醉科 周东红 早期妊娠（周）并要求终止妊娠患者例，级，年纪岁，体重，流产次数次随机数字表法将患者分为三组，每组例。三组均追加丙泊酚至患者意识消失结论：结论：组和组丙泊酚用量显著少于组。组和组丙泊酚用量显著少于组。三组患者围术期、定向障碍和皮肤瘙痒发生率差异无统计学意义三组患者围术期、定向障碍和皮肤瘙痒发生率差异无统计学意义清醒即刻、清醒后、时组评分显著低于组和组，且组显著低于组清醒即刻、清醒后、时组评分显著低于组和组，且组显著低于组（）（）围术期围术期 组满意度，显著高于组和组（）（表）。组满意度，显著高于组和组（）（表）。三组均未发生清醒延迟，清醒时间及围术期不良反应差异无统计学意义。三组均未发生清醒延迟，清醒时间及围术期不良反应差异无统计学意义。分组分组组静注丙泊酚，速度组在丙泊酚注射前迟缓静注羟考酮组在丙泊酚注射前迟缓静注芬太尼（临床麻醉学杂志年月第卷第期）盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用54/56羟考酮在无痛人流手术-应用文件2盐酸羟考酮注射液复合丙泊酚在无痛人工流产术中疗效观察 -郑州大学第二从属医院麻醉科 董铁立无痛人流术早孕患者90 例,ASA 或级，分三组，每组30人。观察三组T1(麻醉前)、T2(睫毛反射消失时)、T3(手术开始时)、T4(手术结束时)、T5(清醒时)收缩压(SBP)、心率(HR)、血氧饱和度(SpO2),统计术后宫缩痛情况、患者满意度并比较不良反应。结论：盐酸羟考酮注射液0.1 mg/kg 复合丙泊酚用于无痛人流术,麻醉效果确切,不良反应少,患者满意度高。分组分组迟缓静脉注射羟考酮，迟缓静脉注射羟考酮，2 min 后分别给予丙泊后分别给予丙泊酚酚2 mg/kg。Q1 组羟考酮0.05 mg/kgQ2组羟考酮0.1 mg/kg Q3组羟考酮0.1 5mg/kg 中国实用医药年1月第10卷第2期China Prac Med,Jan,Vol.10,No.2盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用55/56小 结羟考酮药理学特点：羟考酮是、受体激动剂 对内脏痛有更加好镇痛效果 静脉给药2-3分钟起效，快速缓解疼痛 消除半衰期3.5小时，连续镇痛4小时羟考酮是当前临床上唯一可使用阿片双受体激动剂起效快,阿片类药品不良反应较轻,可用于轻到中度肝肾功效损害,不但对伤害性疼痛,对内脏痛和神经病理性疼痛也有很好治疗作用,可单独应用,也可与非甾体抗炎药等联合应用于多模式镇痛,是多模式镇痛基础用药。盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用56/56