多发性骨髓瘤诊治.pptx

多发性骨髓瘤诊治多发性骨髓瘤诊治第1页基本概念定义 多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是浆细胞异常增殖恶性肿瘤。其特征为浆细胞异常增生并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），并造成相关器官或组织损伤。流行病学约占全部恶性肿瘤1%，血液系统恶性肿瘤10%。我国中位发病年纪57岁，发病高峰5060岁，男性多于女性。多发性骨髓瘤诊治第2页病因和发病机制MM病因和发病机制当前尚不明确，研究发觉以下原因可能与其发病相关电离辐射慢性抗原刺激遗传原因病毒感染（EB病毒、HHV-8）基因突变多发性骨髓瘤诊治第3页病理生理和临床表现骨髓瘤细胞恶性增生并广泛浸润，以及单抗隆免疫球蛋白产生一系列相关临床症状骨痛，腰骶部最多见，其次胸肋部；高钙血症贫血及出血倾向；高粘滞综合征蛋白尿、本-周蛋白尿、血尿，肾功效不全，管型肾病易致感染，肺炎链球菌性肺炎最常见，其次泌尿系感染和败血症多发性骨髓瘤诊治第4页骨骼破坏骨骼破坏骨痛骨痛病理性骨折病理性骨折串珠样结节串珠样结节贫血贫血孤立性骨髓瘤孤立性骨髓瘤多发性骨髓瘤诊治第5页多发性骨髓瘤诊治第6页器官肿大（肝脾淋巴结）器官肿大（肝脾淋巴结）神经损害（截瘫，神经损害（截瘫，POEMSPOEMS综合征综合征）髓外骨髓瘤髓外骨髓瘤浆细胞白血病浆细胞白血病髓外浸润髓外浸润多发性骨髓瘤诊治第7页多发性骨髓瘤诊治第8页多发性骨髓瘤诊治第9页原因是游离轻链、高钙血症、高尿酸血症第二位死亡原因多发性骨髓瘤诊治第10页多发性骨髓瘤诊治第11页多发性骨髓瘤诊治第12页多发性骨髓瘤诊治第13页多发性骨髓瘤诊治第14页试验室检验及影像检验多发性骨髓瘤诊治第15页试验室检验及影像检验（一）血常规血常规多为正细胞正色素性贫血，可有大细胞性贫血伴骨髓幼红细胞类巨幼变，营养不良时可表现为小细胞低色素性贫血。白细胞、血小板正常或偏低。并可发觉骨髓瘤细胞在血中大量出现，超出2X109/L者，称为浆细胞白血病。外周血涂片示红细胞呈“缗钱状”排列多发性骨髓瘤诊治第16页骨髓象骨髓象骨髓增生活跃，浆细胞异常增殖，占1095%，红系、粒系不一样程度受到抑制。因为骨髓瘤细胞早期常为灶性分布，当诊疗有怀疑时，应该做多部位尤其是疼痛部位骨髓穿刺。试验室检验及影像检验（二）多发性骨髓瘤诊治第17页骨髓检验：骨髓检验：骨髓活检免疫组化骨髓活检免疫组化（骨髓免疫组化提议应包含抗体：CD5、CD19、CD23、CD25、CD20、CD38、CD56、CD138、）流式细胞术流式细胞术（提议最少包含免疫标识：CD45、CD138、CD38、CD56、CD19、，有条件者可增加CD28、CD27、CD117、CD81、CD200)荧光原位杂交技术荧光原位杂交技术提议CD138分选骨髓瘤细胞或同时行胞浆免疫球蛋白染色以区分浆细胞，检测位点提议包含：IgH重排、17p-（P53缺失）、13q14缺失、lq21扩增；若FlsH检测IgH重排阳性，则深入检测t(4;14）、t(11;14）、t(14;16）、t(14;20）等多发性骨髓瘤诊治第18页VHCH1CH1VHCH1CH1CH2CH2C CHH1 1CH1CH1CH2CH2VLCLVLCLS-SS-SM蛋白有三种类型：免疫球蛋白分子游离轻链某种重链片段免疫球蛋白结构模式图免疫球蛋白结构模式图试验室检验及影像检验（三）多发性骨髓瘤诊治第19页分分 型型 IgGIgG型型IgAIgA型型IgDIgD型型IgMIgM型型IgEIgE型型轻链型轻链型双克隆型双克隆型不分泌型不分泌型 多发性骨髓瘤诊治第20页 多发性骨髓瘤分型重链：链 IgG型 链 IgA型 链 IgM型 链 IgD型 链 IgE型轻链：多发性骨髓瘤诊治第21页血浆血浆M M蛋白检测蛋白检测1、血清蛋白电泳表现为“窄底高峰”异常单克隆条带（及M蛋白）。2、血清免疫固定电泳表现为异常沉淀弧，可确定单克隆免疫球蛋白类型，从而对MM进行分型。多发性骨髓瘤诊治第22页 IgG-IgG-型型IgG-IgG-型型 IgA-IgA-型型 IgM-IgM-型型多发性骨髓瘤诊治第23页试验室检验及影像检验（四）尿尿M M蛋白检测蛋白检测24h尿蛋白定量：多表现为大量蛋白尿，常与尿常规蛋白定性结果不符。尿本周蛋白电泳和尿免疫固定电泳：可深入证实M蛋白存在。多发性骨髓瘤诊治第24页试验室检验及影像检验（五）NCCN教授组推荐教授组推荐：初始诊疗中骨髓检验应包含对骨髓穿刺所取浆细胞进行常规染色体核型分析（细胞遗传学）和荧光原位杂交检测（FISH）。MM已确定特殊染色体异常包含异位、缺失或扩增。提醒不良预后染色体异常提醒不良预后染色体异常：13号染色体缺失，17p13缺失，14q32易位亚型t（4；14）（p16；q32）和t（14；16）（q32；q23），1q21获取/扩增。多发性骨髓瘤诊治第25页试验室检验及影像检验（六）其它试验室检验其它试验室检验免疫球蛋白定量检验血液轻链、重链检验肾功效：SCr、BUN、UA肝功效：球蛋白，白蛋白电解质：血Ca血乳酸脱氢酶：评定肿瘤细胞负荷血沉、C反应蛋白血2-MG：判断预后和疗效主要指标多发性骨髓瘤诊治第26页试验室检验及影像检验（七）影像学检验影像学检验X射片可见弥散性骨质疏松、圆形或卵圆形穿凿样溶骨性病变、病理性骨折。多发性骨髓瘤诊治第27页试验室检验及影像检验（八）X线射片是最传统评定骨髓累及范围及程度方法，但灵敏性较差，只有骨脱Ca超出30%以上时才能检测到溶骨性改变。MRI、CT、PET-CT检验较灵敏，尤其是当瘤细胞侵犯到椎体、骨盆、神经系统时，对定位诊疗有较高价值，IMWG将将MRI视为视为MM骨髓侵犯影像金标准骨髓侵犯影像金标准。全身核素骨显像可见异常放射性核素浓集区，灵敏度较高，但特异性差，指南不推荐作为MM常规诊疗项目。多发性骨髓瘤诊治第28页中国症状性MM诊疗标准（诊疗指南）诊疗和判别诊疗（一）多发性骨髓瘤诊治第29页诊疗和判别诊疗（一）多发性骨髓瘤诊治第30页诊疗和判别诊疗（二）国际骨髓瘤工作组（国际骨髓瘤工作组（IMWGIMWG）冒烟型冒烟型MMMM（即无症状性（即无症状性MMMM）诊疗标准（）诊疗标准（）必须满足以下2条1、血清单克隆蛋白（IgG或IgA）30g/L或尿本周蛋白500mg/24h，和（或）骨髓异常浆细胞数在10-60%之间；2、无相关器官或者组织损害（无CRAB/SLiM表现）。多发性骨髓瘤诊治第31页MM分期系统分期Durie-Salmon标准以下全部：非期或期符合以下一项或多项：l血红蛋白8.5g/dLl血红蛋白10g/dLl血钙值正常或12mg/dLl血钙值12mg/dL骨X线检验（正常骨结构）或 仅有孤立性骨型浆细胞瘤l晚期溶骨性病变lM成份产率较高lM成份产率较低 IgG值5g/dL IgG值7g/dL IgA值5g/dL IgA值3g/dL 本周氏蛋白12g/24h 本周氏蛋白4g/24hISS标准血清2微球蛋白3.5mg/L非期或期血清2微球蛋白5.5mg/L血清白蛋白3.5g/dL子分类标准A 肾功效正常(血肌酐水平 65岁）不提议移植。多发性骨髓瘤诊治第36页旧观点：多发性骨髓瘤发展相对迟缓；多发性骨髓瘤治疗无须多发性骨髓瘤治疗无须追求完全缓解，只要取追求完全缓解，只要取得缓解，到达平台期得缓解，到达平台期，就可能继续延续生命，从而到达长久生存；新观点：在不能治愈情况下，使MM成为慢性病，尽可能延长生存是治疗目标；每次治疗都努力取得每次治疗都努力取得高质量完全缓解高质量完全缓解，从从而延长生存时间，提而延长生存时间，提升生存质量升生存质量症状性多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤诊治第37页研究表明：1.取得完全缓解患者，含有更高存活率2.高质量缓解延长TTP（至疾病进展时间）3.缓解程度越高，DOR(缓解连续时间)越长4.缓解率越高，生存率越高取得完全缓解对于到达延长无疾病时间和延长生存目标可能是至关主要多发性骨髓瘤诊治第38页症状性多发性骨髓瘤治疗（一）MM对很多细胞毒性药品敏感，但疗效均是短暂，当前尚无能够完全治愈MM方法。自体造血干细胞移植（auto-HSCT）可提升缓解率，但易复发。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）必须经大剂量化疗、放疗、免疫抑制预处理，对移植环境要求严格，致死率高。因为新药引入（如蛋白酶体抑制剂 硼替佐米，免疫调整剂来那度胺、沙利度胺），当前关于MM治疗进展很快速。多发性骨髓瘤诊治第39页怎样选择治疗方案怎样选择治疗方案VAD MPM2新药联合新药联合新药联合新药联合移植移植移植移植传统化疗方案新药联合方案VDVMPPAD万珂沙利度胺，雷利度胺）组成移植前诱导多发性骨髓瘤诊治第40页传统化疗方案受到挑战相相关关V VA AD D方方案案：适适合合用用于于拟拟进进行行造造血血干干细细胞胞移移植植患患者者总总有有效效率率：6 60 0%左左右右，完完全全缓缓解解率率5 5%-1 10 0%最最大大疗疗效效在在1 12 2个个周周内内出出现现主主要要副副作作用用是是骨骨髓髓抑抑制制和和继继发发感感染染多发性骨髓瘤诊治第41页相关相关MPMP方案：方案：万万珂珂出出现现以以前前不不能能进进行行骨骨髓髓移移植植老老年年患患者者首首选方案选方案有有效效率率：50%-60%50%-60%，起起效效慢慢，约约9-129-12个个月月达达最最大疗效大疗效维持治疗不能增加疗效维持治疗不能增加疗效极难取得完全缓解（极难取得完全缓解（5%5%）多发性骨髓瘤诊治第42页症状性多发性骨髓瘤治疗（三）沙利度胺沙利度胺/来那度胺来那度胺/泊马度胺泊马度胺给药方法：沙利度胺起始剂量200mg/d,分2次口服，每2周增加200mg，直至最大剂量800mg/d，仅少数患者能够耐受，大部分患者以400-600mg/d维持治疗。作用机制：免疫调整剂，可多靶位攻击浆细胞微环境，使细胞凋亡、抑制血管生成和细胞因子环路。不良反应：深静脉血栓、周围神经炎、嗜睡、胃肠道功效紊乱、皮肤瘙痒。来那度胺作为移植后维持治疗或在含有马法兰方案中使用时含有较高继发性恶性肿瘤发生率，与地塞米松联用继发性肿瘤发生率低。多发性骨髓瘤诊治第43页沙利度胺与马法兰和地塞米松含有协同用副作用：便秘、嗜睡、震颤、浮肿，神经病变和深静脉血栓形成 联合地塞米松作为初治方案之一 治疗难治复发患者完全缓解率5%-10%毒副反应类似沙利度胺，经过肾脏代谢，肾功效不全患者慎用沙利度胺（反应停）来那度胺沙利度胺类似物免疫调整药品沙利度胺/来那度胺与地塞米松联用增加深静脉血栓发生率，提议联用抗凝药多发性骨髓瘤诊治第44页肾功不全MM患者在选择治疗方案时面临很多限制雷利多胺经过肾脏代谢，肾功效损害者慎用周际昌，抗肿瘤药品临床治疗手册，多发性骨髓瘤诊治第45页症状性多发性骨髓瘤治疗（四）硼替佐米硼替佐米/卡非佐米卡非佐米作用机制：为一个蛋白酶体抑制剂，经过抑制体内蛋白酶体活性可预防特异蛋白水解，进而延迟肿瘤细胞在体内生长。给药方法：IV 1.3mg/m2 每七天2次；研究发觉，含硼替佐米方案有效性不受不良细胞遗传学特征、高龄及肾功效情况影响。不良反应：周围神经病、血小板降低、疲乏无力、胃肠道功效紊乱、发烧、呕吐和贫血。多发性骨髓瘤诊治第46页 硼替佐米（万珂）硼替佐米（万珂）多发性骨髓瘤首选药品多发性骨髓瘤首选药品唯一一个被FDA同意单药治疗单药治疗能够延长复发难治患者生存期药品，各种联合方案总有效率：80%-95%，完全缓解率：40%-50%起效快速，中位起效时间起效快速，中位起效时间1.4个月，最快起效时间个月，最快起效时间0.7个月个月 主要副作用：乏力、血小板降低、胃肠道反应、周围神经病变 早期、足量、足疗程应用是取得良好疗效关键早期、足量、足疗程应用是取得良好疗效关键新药（靶向蛋白酶体抑制剂）多发性骨髓瘤诊治第47页万珂能克服肾功效不全万珂能克服肾功效不全多发性骨髓瘤诊治第48页自体造血干细胞移植：自体造血干细胞移植：年纪年纪6565岁岁 完全缓解率：完全缓解率：25%-50%25%-50%异基因造血干细胞移植：异基因造血干细胞移植：年纪年纪 65岁或不适合autoSCT（血（血Cr176Cr176 mol/Lmol/L）诱导治疗方案）诱导治疗方案 VAD(阿霉素+地塞米松长春新碱)TD（沙利度胺+地塞米松）BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)多发性骨髓瘤诊治第51页年纪65岁或不适合autoSCT（血（血Cr176Cr176 mol/Lmol/L）诱导治疗方案）诱导治疗方案 以上方案以上方案MP（马法兰+强松）M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强松）MPV(马法兰+强松+硼替佐米)MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺)多发性骨髓瘤诊治第52页辅助治疗骨病 双膦酸盐类药品（帕米磷酸二钠和唑来膦酸）：全部接收MM主要治疗患者 放疗：局部姑息性 手术、止痛高钙血症：补水、呋塞米、双磷酸盐、类固醇和或降钙素高粘滞血症：血浆置换贫血：EPO感染：预防及治疗肾功效不全：防止肾毒性药品，监测肾功效凝血/血栓形成：预防抗凝症状性多发性骨髓瘤治疗（七）多发性骨髓瘤诊治第53页诱导治疗监测和管理诱导治疗期间每个月（疗程）复查一次诱导治疗期间每个月（疗程）复查一次检验项目：血清免疫球蛋白定量及检验项目：血清免疫球蛋白定量及M M蛋白定量，血细胞计数、蛋白定量，血细胞计数、BUNBUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检）；、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检）；推荐检测血清游离轻链（如无新部位骨痛发生或骨痛程度加重，推荐检测血清游离轻链（如无新部位骨痛发生或骨痛程度加重，则则六个月以上六个月以上可复查可复查X X光骨骼照片、光骨骼照片、MRIMRI、PET/CTPET/CT）。）。普通化疗方案在普通化疗方案在3434个疗程个疗程（含新药方案可提前）时需对疾病进（含新药方案可提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达行疗效评价，疗效达MRMR(微小缓解微小缓解)以上时以上时【达不到达不到MRMR以上者则以上者则为原发耐药或为原发耐药或NCNC（无改变），需更换治疗方案（无改变），需更换治疗方案】可用原方案继可用原方案继续治疗，各指标稳定在续治疗，各指标稳定在3 3个月以上疾病转入平台期个月以上疾病转入平台期 多发性骨髓瘤诊治第54页IMWG多发性骨髓瘤疗效评价标准多发性骨髓瘤诊治第55页IMWG多发性骨髓瘤缓解标准多发性骨髓瘤诊治第56页微小缓解（MR）必须符合以下全部条件：必须符合以下全部条件：血清M蛋白水平下降2549（不分泌型骨髓瘤骨髓中浆细胞下降2549）；24h尿轻链下降5089但大于200mg/24h；软组织浆细胞瘤缩小2549；溶骨病变在范围或数量上没有增加。多发性骨髓瘤诊治第57页无改变（NC）、平台期 NCNC：介于微小缓解和疾病进展之介于微小缓解和疾病进展之间。间。平台期：平台期：无进行性骨髓瘤相无进行性骨髓瘤相关性器官或功效损害证据以及关性器官或功效损害证据以及M M蛋白蛋白和和24h24h尿轻链分泌水平改变尿轻链分泌水平改变2525并并连续连续3 3个月以上。个月以上。多发性骨髓瘤诊治第58页维持治疗维持治疗时机：维持治疗时机：不进行干细胞移植患者在取得最正不进行干细胞移植患者在取得最正确疗效后再巩固确疗效后再巩固2 2疗程后进行疗程后进行自体造血干细胞移植后到达自体造血干细胞移植后到达VGPRVGPR及及以上疗效后进行以上疗效后进行维持治疗药品：维持治疗药品：反应停反应停50200mg/d50200mg/d，QNQN 强松强松50mg/d,QOD50mg/d,QOD 干扰素干扰素3MU,QOD3MU,QOD多发性骨髓瘤诊治第59页维持治疗阶段监测和管理 维持阶段维持阶段第一年每3个月复查以上指标；第二年以上每6个月复查以上指标。多发性骨髓瘤诊治第60页MM主要治疗后评定多发性骨髓瘤诊治第61页原发耐药MM治疗换用未用过新方案进行继续治疗；换用新方案治疗后如能取得PR及以上疗效者，可考虑行自体干细胞移植；符合临床试验者，进入临床试验。多发性骨髓瘤诊治第62页MM复发治疗化疗后复发化疗后复发:缓解后六个月以内复发，换用以前未缓解后六个月以内复发，换用以前未用过新方案用过新方案缓解后六个月以上复发，能够试用原缓解后六个月以上复发，能够试用原诱导缓解方案；无效者，换用以前诱导缓解方案；无效者，换用以前未用过新方案。未用过新方案。进行干细胞移植（自体、异基因）进行干细胞移植（自体、异基因）移植后复发移植后复发:异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用、含新药方案。使用以前未使用、含新药方案。自体干细胞移植后复发：使用以前未使用、自体干细胞移植后复发：使用以前未使用、含新药方案，可考虑异基因造血干细胞含新药方案，可考虑异基因造血干细胞移植移植多发性骨髓瘤诊治第63页硼替佐米+地塞米松方案l 3-week cycles l bortezomib 1.3mg/m2 intravenously days 1,4,8,and 11 ldexamethasone 40mg days 1 to 4(all cycles)and days 9 to 12(cycles 1 and 2)J Clin Oncol.Oct 20;28(30):4621-9多发性骨髓瘤诊治第64页硼替佐米+阿霉素+地塞米松方案J Clin Oncol.Aug 20;30(24):2946-55three 28-day cycles bortezomib IV 1.3mg/m2 per day on days 1,4,8,and 11 doxorubicin oral 9 mg/m2 per day on days 1 through 4Dexamethasone oral 40mg per day on days 1 through 4,9 to 12,and 17 to 20多发性骨髓瘤诊治第65页硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案three 21-day cycles thalidomide 100 mg daily for the first 14 days and 200 mg daily thereafterDexamethasone 40 mg daily on 8 of the first 12 days,but not consecutively;total of 320 mg per cyclebortezomib 1.3 mg/m2 on days 1,4,8,and 11Lancet.Dec 18;376(9758):2075-85多发性骨髓瘤诊治第66页来那度胺+地塞米松方案Three 35-day cycles Lenalidomide 25 mg/d 28 of 35 days for three induction cyclesDexamethasone 40 mg days 14,912,1720 inductionBlood(ASH Annual Meeting Abstracts)110:Abstract 77多发性骨髓瘤诊治第67页来那度胺+小剂量地塞米松方案lenalidomide oral 25 mg/day on days 121 every 28 days.Dexamethasone oral 40 mg on days 1,8,15,and 22 PO every 28 days.65岁以上患者采取大剂量地塞米松时生存结果较差，所以普通推荐来那度胺+小剂量地塞米松。NCCN教授组提议不适合移植患者考虑来那度胺+地塞米松连续治疗，直至疾病进展Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)108:Abstract 799多发性骨髓瘤诊治第68页马法兰+强松+硼替佐米（MPB）方案nine 6-week cycles melphalan oral 9 mg/m2 prednisone oral 60 mg/m2 on days 1 to 4 bortezomib IV 1.3 mg/m2 on days 1,4,8,11,22,25,29,and 32 during cycles 1 to 4 and on days 1,8,22,and 29 during cycles 5 to 9N Engl J Med.Aug 28;359(9):906-17多发性骨髓瘤诊治第69页马法兰+强松+沙利度胺(MPT)方案Six 4-week cycles Melphalan oral 4 mg/m2 on days 1 through 7prednisone oral 40 mg/m2 on days 1 through 7 thalidomide oral 100 mg/day continuously during the 6 cyclesBlood.Oct 15;112(8):3107-14荟萃分析表明MPB相对于MPT缓解速度更加快、CR率更高且生存期延长。多发性骨髓瘤诊治第70页小小 结结MMMM治疗目标治疗目标 尽早到达高质量完全缓解，延长生命尽早到达高质量完全缓解，延长生命 新兴治疗模式强调治疗引入新药，不一样新兴治疗模式强调治疗引入新药，不一样类别药品联合以提升疗效和克服耐药，追求类别药品联合以提升疗效和克服耐药，追求高完全缓解率和生存期。高完全缓解率和生存期。多发性骨髓瘤诊治第71页谢谢 谢谢多发性骨髓瘤诊治第72页