罗可曼Recormon(重组人红细胞生成素-β注射液)说明书.pdf

1/13 核准日期：2006 年 12 月 08 日 修改日期：2010 年 06 月 13 日 重组人红细胞生成素重组人红细胞生成素重组人红细胞生成素重组人红细胞生成素-注射液说明书注射液说明书注射液说明书注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医生指导下使用 【药品名称】通用名称:重组人红细胞生成素-注射液 商品名称:罗可曼 Recormon 英文名称:Recombinant Human Erythropoietin Injection 汉语拼音:Chongzu Ren Hongxibao Shengchengsu Beta Zhusheye 【成份】主要组成成份:重组人红细胞生成素-辅料包括：尿素，氯化钠，聚山梨醇酯-20，二水合磷酸二氢钠，十二水合磷酸氢二钠,二水合氯化钙，甘氨酸，左旋亮氨酸，左旋异亮氨酸，左旋苏氨酸，左旋谷氨酸，左旋苯丙氨酸，注射用水 【性状】本品为无色、澄清或呈轻微乳状注射液。【适应症】本品适用于因慢性肾衰竭所致贫血，包括行血液透析、腹膜透析和非透析治疗者。治疗接受化疗的非髓性恶性肿瘤成人患者的症状性贫血。本品用于治疗贫血时,仅在出现贫血症状时方可使用。【规格】2000IU/0.3ml/支：每支预充式注射器内含 2000IU 重组人红细胞生成素-，装量为 0.3 ml。4000IU/0.3ml/支：每支预充式注射器内含 4000IU 重组人红细胞生成素-，装量为 0.3 ml。2/13 5000IU/0.3ml/支：每支预充式注射器内含 5000IU 重组人红细胞生成素-，装量为 0.3 ml。6000IU/0.3ml/支：每支预充式注射器内含 6000IU 重组人红细胞生成素-，装量为 0.3 ml。10000IU/0.6ml/支：每支预充式注射器内含 10000IU 重组人红细胞生成素-，装量为 0.6 ml。【用法用量】应由在上述适应症领域中有丰富经验的医生指导下进行罗可曼治疗。由于在个别的病例中观察到过敏样反应，建议在医学监护下进行首次给药。应注意本品只有在溶液澄清或呈轻微乳状，无色且几乎无可见颗粒时方可用于注射。预充式注射器中的药品是无菌的，但未做防腐处理。在任何情况下，每支注射器都不可以多次注射。治疗成人和儿童慢性肾功能衰竭患者的症状性贫血。患者贫血的症状和后遗症随着年龄，性别和疾病总负荷的不同而有所不同；医生有必要对个体患者的临床病程和状态进行评价。可以通过皮下或静脉注射罗可曼来升高血红蛋白的水平，使其不超过 12g/dl(7.5mmol/l)。对于未进行血液透析的患者，首选皮下注射给药以避免刺穿外周静脉。如果静脉注射给药，应在约 2 分钟内完成，例如，对于血液透析患者在透析结束时经动静脉瘘管注入。因为病人的个体差异，临床上可以观察到个别患者的血红蛋白值偶尔超过或低于预期的血红蛋白水平。考虑到血红蛋白靶浓度在 10g/dl（6.2mmol/l）到 12g/dl（7.5mmol/l）之间，可以通过剂量管理达到不同的血红蛋白水平。应该避免出现持续的血红蛋白水平超过12g/dl(7.5mmol/l)；当血红蛋白值超过 12g/dl(7.5mmol/l)时，可根据以下指导原则调整剂量：应当避免出现用药 4 周后血红蛋白水平升高幅度超过 2g/dl(1.25mmol/l)。如果出现上述情况，应按照如下原则调整剂量。如果一个月后血红蛋白升高幅度超过 2g/dl(1.25mmol/l)或血红蛋白水平正在升高并接近 12g/dl(7.45mmol/l)，剂量应减少 25。如果血红蛋白水平持续升高，应该停止治疗直到血红蛋白水平开始降低，然后以低于前次给药剂量 25的剂量重新开始治疗。应密切监测患者，确保采用最低剂量的罗可曼能够足够控制患者的贫血症状。当出现高血压或心血管，脑血管或外周血管疾病时，应按患者的个体状况来确定血红蛋白每周升高的幅度和治疗靶浓度。罗可曼的治疗分为两个阶段：1纠正期：皮下注射给药：3/13 起始剂量为每周 3 次，每次 20 IU/kg 体重。如果血红蛋白升高不理想，(每周0.1%,1%，1%,0.01%,0.1%)极为罕见(1%,1%,1%,1%,13g/dl；其余 3 个试验的血红蛋白靶浓度是 12g/dl 至 14g/dl。对于8/13 其中 1 个开放的试验，接受重组人红细胞生成素治疗组和对照组的患者总生存期没有差别。在 4 个安慰剂对照试验中总生存期的风险比在 1.25 至 2.47 之间，对照组的结果更好。这些试验表明，各种常见肿瘤贫血患者接受重组人红细胞生成素治疗组与对照组相比，死亡率表现出一致的无法解释的统计学意义的升高。总生存期结果不能很好地用在接受重组人红细胞生成素治疗组和对照组的患者中血栓症和相关合并症的发生率的差异来解释。Meta 分析包括 12 个对照试验中所有接受罗可曼治疗的贫血肿瘤患者(n=2301)的数据，表明患者生存期的总风险比是 1.13，对照组结果更好(95%CI 0.87,1.46)。对于基线血红蛋白水平 10g/dl(n=899)的患者，生存期的风险比是 0.98(95%CI 0.68 至 1.40)。在全部人群中观察到血栓事件发生的相对危险增高(RR 1.62,95%CI:1.13,2.31)。对参加 57 个试验的 9000 多名肿瘤患者进行了系统性分析。对总生存期进行 meta 分析表明，风险比是 1.08，对照组结果更好（95%CI:0.99,1.18;42 个试验，8167 名患者）。接受重组人红细胞生成素治疗的患者发生血栓事件的风险更高（RR 1.67,95%CI:1.35,2.06,35 个试验，6769 名患者）。结论表明对于肿瘤患者接受重组人红细胞生成素治疗可能有明显的危害。以上这些结论可适用于接受重组人红细胞生成素治疗的肿瘤患者，不清楚是否适用于接受化疗且血红蛋白浓度小于 13g/dl 的患者，因为分析中几乎没有这类患者。在极为罕见的情况下，rHuEPO 治疗期间出现了伴有或不伴有单纯性红细胞再生障碍（PRCA）的抗红细胞生成素中和抗体。在中国人群中进行的两项临床试验 ML17616（血液肿瘤）为开放、随机、两组平行的对照研究，目的是验证罗可曼治疗患有多发性骨髓瘤、低度恶性的非霍奇金氏淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病，并有相对红细胞生成素的缺乏，且正在接受抗肿瘤化疗的成年患者的贫血的有效性和安全性。共计 74 例患者随机进入罗可曼治疗组或对照组。接受为期 12 周的治疗。其中 38 例进入罗可曼治疗组,36 例进入对照组。罗可曼治疗的起始剂量为 150IUKg 体重，皮下注射给药，每周三次。研究结果表明，罗可曼治疗组 ITT（intention-to-treat 意向治疗）人群的有效率为 68.4%，对照组为 36.1%；PP(per-protocol population 符合方案)人群的有效率为73.5%，对照组为 46.4%。两组治疗前后血红蛋白值的变化见表 1、表 2 所列。9/13 表表表表 1.1.1.1.两组治疗前后血红蛋白的变化情况两组治疗前后血红蛋白的变化情况两组治疗前后血红蛋白的变化情况两组治疗前后血红蛋白的变化情况（ITTITTITTITT）血红蛋白值（g/L）治疗组 对照组 78.03 12.80(38)74.89 11.53(36)基线 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)78.50(55.00,100.00)74.50(43.00,99.00)83.97 16.55(35)77.93 15.95(30)第 1 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)82.00(55.00,113.00)75.00(45.00,126.00)89.88 16.91(34)81.43 18.80(30)第 2 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)92.50(61.00,122.00)80.00(43.00,127.00)96.96 17.15(28)86.25 18.57(24)第 3 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)94.00(67.00,125.00)84.50(51.00,128.00)97.83 20.36(35)85.00 21.01(27)第 4 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)94.00(53.00,135.00)82.00(50.00,130.00)102.59 21.44(32)89.74 21.50(23)第 6 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)101.50(69.00,142.00)88.00(52.00,125.00)105.45 21.50(33)87.12 23.41(26)第 8 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)105.00(69.00,146.00)90.50(45.00,135.00)118.19 29.12(26)83.63 26.70(19)第 10 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)115.00(74.00,209.00)76.00(38.00,133.00)109.70 24.88(27)93.21 22.30(24)第 12 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)108.00(60.00,156.00)93.00(55.00,122.00)表表表表 2.2.2.2.两组治疗前后血红蛋白的变化情况两组治疗前后血红蛋白的变化情况两组治疗前后血红蛋白的变化情况两组治疗前后血红蛋白的变化情况（PPPPPPPP）血红蛋白值（g/L）治疗组 对照组 77.62 12.24(34)76.54 10.72(28)基线 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)78.50(55.00,99.00)74.50(58.00,99.00)83.16 15.53(31)79.83 16.21(24)第 1 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)81.00(58.00,113.00)75.50(57.00,126.00)89.45 16.42(31)83.76 18.63(25)第 2 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)92.00(61.00,122.00)81.00(48.00,127.00)96.00 17.40(26)86.70 18.85(23)第 3 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)93.50(67.00,125.00)86.00(51.00,128.00)96.67 20.39(33)85.00 21.01(27)第 4 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)93.00(53.00,135.00)82.00(50.00,130.00)101.84 21.36(31)89.74 21.50(23)第 6 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)101.00(69.00,142.00)88.00(52.00,125.00)105.06 21.73(32)87.12 23.41(26)第 8 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)105.00(69.00,146.00)90.50(45.00,135.00)118.28 29.72(25)83.63 26.70(19)第 10 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)115.00(74.00,209.00)76.00(38.00,133.00)109.38 25.31(26)93.21 22.30(24)第 12 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)108.00(60.00,156.00)93.00(55.00,122.00)ML17620（实体肿瘤）为开放、随机、两组平行的对照研究，主要目的是验证罗可曼预防和治疗接受铂类药物化疗的成年实体肿瘤患者的贫血的有效性和安全性。共计121例患者随机进入罗可曼治疗组或对照组。接受为期12周的治疗。其中61例进入罗可曼治疗组，60例进入对照组。罗可曼治疗的起始剂量为150IUKg体重，皮下注射给药，每周三次。研究结果表明，罗可曼治疗组的有效率：ITT（intention-to-treat 意向治疗）人群47.5 10/13%，PP人群61.7%；对照组的有效率：ITT（intention-to-treat 意向治疗）人群23.3%，PP(per-protocol population 符合方案)人群31.8%。两组治疗前后血红蛋白值的变化见表 3、表 4 所列。表表表表 3.3.3.3.两组治疗前后血红蛋白的变化情况两组治疗前后血红蛋白的变化情况两组治疗前后血红蛋白的变化情况两组治疗前后血红蛋白的变化情况（ITTITTITTITT）血红蛋白值（g/L）治疗组 对照组 91.10 11.60(61)93.44 10.65(60)基线 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)91.00(65.00,110.00)94.00(63.50,110.00)94.69 18.21(58)98.09 14.12(56)第 1 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)93.00(60.00,147.00)99.00(59.00,129.00)96.24 19.25(52)94.10 14.83(44)第 2 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)93.50(52.00,143.00)95.50(58.00,123.00)98.04 22.36(50)95.41 16.03(46)第 3 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)96.00(40.00,152.00)95.00(56.00,132.00)104.50 21.31(54)98.42 17.72(49)第 4 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)103.50(55.20,156.00)101.00(56.00,132.00)103.81 23.09(44)97.84 16.61(51)第 6 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)104.50(54.20,149.00)98.00(63.00,134.00)107.74 21.23(42)102.14 17.61(38)第 8 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)108.00(46.00,152.00)102.00(60.00,136.00)110.84 23.15(33)101.03 16.70(32)第 10 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)111.00(52.00,163.00)99.00(61.00,135.00)112.59 20.86(32)105.21 16.70(29)第 12 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)114.35(74.20,164.00)106.00(70.00,137.00)表表表表 4.4.4.4.两组治疗前后血红蛋白的变化情况两组治疗前后血红蛋白的变化情况两组治疗前后血红蛋白的变化情况两组治疗前后血红蛋白的变化情况（PPPPPPPP）血红蛋白值（g/L）治疗组 对照组 91.83 11.62(47)94.49 10.21(44)基线 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)93.00(65.00,109.00)95.00(63.50,110.00)96.34 18.87(46)99.91 13.34(42)第 1 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)94.50(60.00,147.00)99.50(68.00,129.00)96.74 19.25(44)96.13 13.61(35)第 2 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)95.00(52.00,143.00)97.00(68.50,123.00)98.26 21.08(43)98.02 15.74(38)第 3 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)96.00(40.00,145.00)98.50(56.00,132.00)105.01 20.54(47)99.43 17.80(41)第 4 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)103.00(66.00,156.00)104.00(63.00,132.00)105.64 21.85(42)98.95 17.12(43)第 6 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)106.00(57.00,149.00)98.00(63.00,134.00)107.74 21.23(42)102.14 17.61(38)第 8 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)108.00(46.00,152.00)102.00(60.00,136.00)110.84 23.15(33)101.03 16.70(32)第 10 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)111.00(52.00,163.00)99.00(61.00,135.00)112.59 20.86(32)105.21 16.70(29)第 12 周 均数标准差(n)中位数(最小值-最大值)114.35(74.20,164.00)106.00(70.00,137.00)11/13 【药理毒理】重组人促红细胞生成素-与从贫血患者尿液中分离的促红细胞生成素的氨基酸和碳水化合成分是一致的。红细胞生成素是一种糖蛋白，它通过刺激干细胞前体来促进红细胞生成，作为一种有丝分裂刺激因子和分化激素起作用。重组人促红细胞生成素-的生物效应在静脉及皮下注射后被证实。在多种载体动物模型（正常及尿毒症大鼠，红细胞增多症小鼠、狗）中给予重组人促红细胞生成素-后，总铁结合率、红细胞数目、血红蛋白水平及网织红细胞计数均增高。在鼠脾细胞培养载体实验中，发现其与重组人促红细胞生成素-孵育后，脾中有核红细胞的3H-胸苷结合率升高。人类骨髓细胞培养调查显示，注射重组人促红细胞生成素-仅刺激红细胞生成而不影响白细胞。并没有发现重组人促红细胞生成素-对人骨髓或皮肤细胞有毒性作用，也没有任何临床前期或临床调查显示重组人促红细胞生成素-对肿瘤进展有影响。给予单剂量的重组人促红细胞生成素-对小鼠的行为及运动无影响，对狗的呼吸及循环亦无影响。【药代动力学】药物动力学显示，在健康志愿者及尿毒症患者，静脉给予重组人促红细胞生成素-的半衰期为412小时，分布容积相当于12倍血浆容积。在尿毒症及正常大鼠动物实验中已发现相似结果。给尿毒症患者皮下注射重组人促红细胞生成素-后，因血清血小板浓缩而延缓吸收，平均1228小时达到最大浓度。半衰期平均为1328小时，比静脉注射要长。生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度 与静脉注射相比，皮下注射重组人促红细胞生成素-的生物利用度为2342%。【贮藏】本品应于28避光保存和运输。药品应存放于小孩接触不到处。【包装】2000IU/0.3ml/支,4000IU/0.3ml/支,5000IU/0.3ml/支,6000IU/0.3ml/支，10000IU/0.6ml/支：6支/盒（预充式注射器）12/13 【有效期】24个月 【执行标准】2000IU/0.3ml/支:JS20020034 4000IU/0.3ml/支:JS20040055 5000IU/0.3ml/支:JS20040057 6000IU/0.3ml/支:JS20030034 10000IU/0.6ml/支:JS20040010 【批准文号】进口药品注册证号 2000IU/0.3ml/支：S20090034 4000IU/0.3ml/支：S20090037 5000IU/0.3ml/支：S20090040 6000IU/0.3ml/支：S20090036 10000IU/0.6ml/支：S20090038 分装批准文号 2000IU/0.3ml/支：国药准字J20090056 4000IU/0.3ml/支：国药准字J20090057 5000IU/0.3ml/支：国药准字J20090058 6000IU/0.3ml/支：国药准字J20090059 10000IU/0.6ml/支：国药准字J20090060 【生产企业】公司名称:Roche Pharma(Schweiz)Ltd.地 址:Schoenmattstrasse 2 4153 Reinach Switzerland 生 产 厂:Roche Diagnostics GmbH 地 址:Sandhofer Strasse 116,D-68305 Mannheim,Germany 分装企业：上海罗氏制药有限公司 地 址：上海市龙东大道1100号 13/13 邮政编码：201203 电话号码：[phone] 传真号码：[phone] 免费咨询电话：800-820-8780 罗可曼 与Recormon 为瑞士巴塞尔豪夫迈罗氏有限公司的注册商标