乙型肝炎病毒相关性肾炎的发病机制及治疗-6.2.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,乙型肝炎病毒相关性肾炎的发病机制及治疗,河北医大二院 焦素敏,前言,HBV-GN,是由慢性乙型肝炎病毒感染导致的免疫复合物性肾小球疾病。临床表现轻重不一，肾脏病理表现多样,。,HBV,特点,HBV,是一种,DNA,病毒，属于肝炎病毒科，只感染人和灵长类动物，完整的病毒称为,Dane,颗粒,HBV,已发现,A-I,九个基因型，在我国以,B,、,C,型为主,HBV,抗原分型,HBsAg,分子量可达到,3500-4500KD,，无法穿过肾小球基底膜,HBeAg,以两种形式存在于血液循环中，一种为,30KD,的二聚体与血清白蛋白结合，另一种以四聚体的形式与高亲和力的,HBeAb,结合,HBcAg,不存在于血液循环中，只存在于组织细胞内,流行病学,HBV,主要经血液、母婴及性传播，不经呼吸道和消化道传播,世界卫生组织报道，全球约,20,亿人曾感染过,HBV,，其中,3.5,亿人为慢性,HBV,感染者，每年约有,100,万人死于,HBV,感染所致的肝衰竭、肝硬化等疾病,流行病学,我国是,HBV,感染高发地区，慢性,HBV,感染者超过,1.2,亿人，约占总人口的,9.8%,，占世界,HBsAg,携带者人数的,1/3,HBV-GN,发病率远低于,HBV,感染率，约,8%-20%,的患者有肾脏损害。儿童发病率高于成人，男性患者约为女性患者的,1.5-2,倍,发病机制,一、免疫复合物的免疫反应,单核,-,吞噬细胞系统异常,当宿主本身可以产生足够量的,HBsAb,时，抗原和抗体结合成免疫复合物后和红细胞表面的,C,3b,受体结合而被单核,-,吞噬细胞系统清除，由于清除系统异常，导致大量含有,HBsAg,免疫复合物在肾小球被滤过，由于其颗粒大不能穿过基底膜而在内皮下沉积,发病机制,T,细胞和,B,细胞免疫力缺陷,宿主无法在,HBV,释放大量,HBeAg,到血液中时，相对应的产生足够的高亲和力,HBeAb,去中和,HBeAg,，过剩的,HBeAg,由于分子量较小可以穿过肾小球内皮细胞孔隙，因其不能穿过足细胞裂缝而沉积在上皮下，后续产生的高亲和力,HBeAb,与沉积的,HBeAg,形成原位免疫复合物,发病机制,二、直接感染肾脏细胞,免疫组织化学发现，除肾小球毛细血管袢及系膜细胞外，肾小管上皮细胞内亦存在,HBcAg,应用,PCR,技术检出,HBV-GN,患者肾脏中存在表达,HBV,抗原的基因片段；采用原位杂交、原位,PCR,等方法直接观察患者肾组织内,HBV DNA,的定位，证实,HBVDNA,主要分布于小管上皮细胞胞质，在胞核、肾小球上皮细胞、系膜细胞及基质等处亦可见阳性信号，且,HBV DNA,的存在与,HBV,抗原的存在相吻合,发病机制,以,RT,PCR,联合原位杂交、反义寡核苷酸,C,区探针原位杂交等方法均于患肾中检出,HBV RNA,，并证实其分布与,HBV,抗原和,HBVDNA,相似,最近,HBV,复制中间体,闭合环状双链,DNA(cccDNA),作为病毒复制前提和物质基础已在肾脏固有细胞中检出,发病机制,以上结果说明，,HBV,可直接以肾脏固有细胞为宿主细胞,(,尤其是小管上皮细胞,),，进行转录、复制，并原位表达其蛋白产物，诱发肾组织病理损伤,发病机制,三、,HBV,直接损伤肾脏固有细胞,诱导小管上皮细胞损伤、凋亡：先后用,HBV DNA,阳性血清体外培养人肾小管上皮细胞，可导致小管上皮细胞系发生上皮向间叶的表型转化，并可导致细胞凋亡,促进系膜细胞增殖：,HBV X,蛋白,mRNA,分布在细胞质和细胞核，具有反式激活作用。将,HBx,基因转染至,MC,，噻唑蓝,(MTT),检测,MC,增殖情况，结果证实，,HBx,可促使,MC,增殖，上调,IL-1,和,IL-6,的表达，细胞内,TNF-,mRNA,及上清液,TNF-,表达均增高，这一作用可能通过,HBx,激活,ERK1,2,及,NF-kB,信号通路实现，而与,p38,丝裂原活化蛋白激酶,(p38MAPK),信号通路无关,发病机制,损伤肾小球足细胞：有研究采用激光共聚焦技术观察足细胞,Nephrin,变化，发现,HBVGN,患者肾小球内,Nephrin,荧光强度较特发性膜性肾病,(IMN),组明显减弱，且部分节段有缺失。推测这与,HBV,感染者较,IMN,者呈现的自身免疫反应更强有关，表现为,Nephrin,合成减少，与其他足细胞裂孔膜蛋白,(Podocin,及,CD2AP),分离增加，因而从尿液中丢失也增多,发病机制,肾组织的促炎反应：,HBx,激活炎性因子表达，促进肾脏炎性反应的发生。将,HBx,基因转染至系膜细胞，发现,HBx,促进系膜细胞分泌,IL-1,、,IL-6,及,TNF-,，促进肾脏炎性反应的发生,发病机制,四、基因多态性,研究证明基因,HLA DQB1 0603,以及,HLA DQB1 0303,的阳性与,HBV-GN,发病相关。携带,HLA DQB1 0603,基因者的免疫系统对,HBeAg,清除不良,临床表现,急性,HBV,感染,急性乙肝患者占,HBV,感染的,90%,，可伴随一系列临床症状，如皮疹、关节痛、周围神经病变等,肾脏受累表现为镜下血尿、非肾病性蛋白尿，极少出现肾功能不全，多可自发缓解,临床表现,慢性,HBV,感染,10%HBV,感染的患者,HBsAg,持续阳性大于,6,个月，称为慢性乙型肝炎病毒感染,HBV-GN,，可表现为大量蛋白尿、血尿，可出现高血压、肾功能损害，可伴有肝损害表现,临床表现,PAN,，皮肤表现：皮下结节、网状青斑、风团、水疱、紫癜等；系统性症状：不规则发热，体重减轻、乏力、多汗、关节痛和肌肉疼痛等。有些可出现高血压，可出现多脏器受损害的表现，其中以肾小球肾炎或肾病综合征最常见，出现蛋白尿、血尿及肾绞痛,HBV-GN,免疫荧光呈“满堂亮”，并且在肾内显示,HBsAg,、,HBcAg,、,HBeAg,部分或全部阳性,膜性病变，,IgG,呈团块状在系膜区及毛细血管袢沉积,400,膜性肾病，,HBcAg,（,+,）（左），,HBsAg,（,+,）（右）,400,光镜,典型改变为MN、MPGN，还可见到MsPGN、FSGS、,IgAN,、毛细血管内增生性肾小球肾炎、新月体形成等,膜性，基底膜增厚、系膜增生,PASM,400,毛细血管内增生型，左,PASM,100,右,MASSON,400,光镜,膜性，嗜复红蛋白沉积于系膜区和内皮下，白金耳样结构形成,MASSON,400,膜增生性，,PASM+MASSON,400,电镜,A.,上皮侧高密度电子致密物沉积（*）；,B.,基底膜分层，内见细胞及胞质成分插入，毛细血管袢腔内见中性粒细胞侵润（,N,）,HBV-GN,诊断标准,1989,年北京座谈会的标准：,血清,HBV,抗原阳性,患者膜性肾病或膜增生性肾炎，并除外狼疮肾炎等继发性肾小球疾病,肾组织切片上找到,HBV,抗原,其中第点为最基本调剂，缺此不能诊断,南京军区总医院采用以下的诊断标准：,存在,HBV,感染；,肾脏病理提示免疫复合物性肾炎（病理形态学改变在儿童主要为膜性肾病，成人主要为膜增生性肾小球肾炎），,HBV,抗原（,HBsAg,、,HBeAg,、,HBcAg,）抗体复合物在肾小球内染色阳性；,存在免疫系统清除功能障碍（如儿童免疫系统发育不完善，成人肝脏病变、肝硬化或脾切除后导致网状内皮系统功能受损等）；,排除其他病因引起的免疫复合物性肾炎。,治疗,治疗原则为：,降低尿蛋白,防治再发及又出现严重蛋白尿,保护肾功能及延缓肾脏病进展,Meta,分析,HBV-GN:Hepatitis B virus-associated glomerulonephritis;CR:Clinical response;VR:Virologic response;UA:Unavailable;3TC:Lamivudine;rIFN:Recombinant-interferon;HBeAg:Hepatitis B e-antigen;ACEI:Angiotension converting enzyme inhibitors;ARB:Angiotensin receptor blocker;ESRD:End-stage renal disease;t/w:Times per week,.,Meta,分析结论,抗病毒治疗与对照组及激素治疗组相比能有效使血清,HBeAg,转阴,抗病毒治疗与对照组及激素治疗组相比能显著降低成人患者尿蛋白,激素治疗与对照组相比，在降低蛋白尿方面无差异,抗病毒治疗与激素治疗都不能有效降低儿童患者蛋白尿,总结,抗病毒治疗是,HBV-GN,的主要治疗手段，存在病毒复制是抗病毒治疗适应症,免疫抑制剂治疗有争议，因其能延迟中和抗体的产生、促进,HBV-DNA,复制而加重病情，故需慎用，一般仅用于肝脏损害较轻或无明显,HBV-DNA,复制者,儿童患者较成人预后好，随着年龄增长，免疫系统功能逐渐发育完善，部分患者能自发缓解,HBV-MN,的发病机制,HBeAg,为主因，宿主免疫力缺陷为辅因，目前认为应用干扰素及联合使用,T,细胞免疫抑制剂有一定疗效。临床上以,HBeAg,转阴和,24h,尿蛋白定量为观察疗效指标。干扰素使用时间要足够长,HBV-MPGN,的发病机制,HBsAg,为主因，而宿主单核,-,吞噬细胞系统清除能力不足为辅因。干扰素对,HBsAg,转阴效果不佳，而免疫抑制剂主要作用于,T,细胞而非单核,-,吞噬细胞系统，应予核酸抑制剂或干扰素联合核酸抑制剂有一定疗效,儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎诊断治疗指南（,2010,试行）,由于儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎有一定的自发缓解倾向，轻症患儿推荐采用利尿消肿、抗凝等一般对症治疗也有可能获得缓解,B,lIa,抗病毒治疗是儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎的主要治疗方法,A,I,：抗病毒治疗适合血清,HBV-DNA10,5,拷贝,ml(HBeAg,阴性者血清,HBV-DNA104,拷贝,ml),伴血清,ALT,上升超过正常上限的,2,倍患者。存在大量蛋白尿，血清,ALT,水平在正常上限的,2,倍内，但,HBV-DNA10,5,拷贝,ml,也可考虑抗病毒治疗,对儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎推荐采用重组干扰素抗病毒治疗,A,I,。治疗前,HBV-DNA,、,ALT,水平及患者的性别是预测疗效的主要因素,A,I,。,监测和随访：治疗前应检查肝肾功能、血常规、血糖、甲状腺功能、尿常规和尿蛋白定量，血清病毒学指标包括,HBV-DNA,基线水平；开始治疗后的第,1,个月，应每,1-2,周检查,1,次血常规，以后每月检查,1,次；血肝肾功能包括,ALT,、天冬氨酸氨基转移酶,(AST),等每月检查,1,次，正常后,3,个月,1,次；血清病毒学指标包括,HBV,DNA,和甲状腺功能每,3,个月检查,1,次；并定期评估精神状态，直至治疗结束,A,I,疗剂量和疗程：儿童推荐剂量每次,3-6MU,m2(10 MU,m2),，每周皮下或肌注,3,次，疗程至少,3,个月。高剂量、长时间,(12,个月,),干扰素,(IFN),治疗效果好于普通剂量,A,I,对不耐受或不愿意干扰素注射治疗的儿童,HBV-GN,可采用口服拉米夫定抗病毒治疗,B,I,对儿童乙型肝炎病毒相关肾炎应以抗病毒治疗为主，在抗病毒治疗同时应慎用糖皮质激素治疗，不推荐单用糖皮质激素治疗,B,IIb,考虑到免疫抑制剂特别是细胞毒性药物激活,HBV,的潜在风险，对表现为膜性肾病儿童患者不推荐应用,B,IIb,。现为膜增生性肾小球肾炎的,HBV-GN,可以在抗病毒治疗基础上加用免疫抑制剂治疗，不推荐单用免疫抑制剂治疗陋,1B,II b,免疫调节治疗是治疗,HBV-GN,的重要方法之一，在抗病毒治疗同时应用免疫调节剂如胸腺肽可提高,HBeAg,血清学转换率旧,1B,IIa,中医中药不作为主要治疗手段,1B,a,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,),谢,谢,